Поиск возможных сайтов конъюгации электрофилов с биомолекулами с помощью методов молекулярного моделирования

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Способность к быстрой реакции образования аддуктов с нуклеофильными группами белков, нуклеиновых кислот и липидов во многом определяет токсические эффекты электрофилов. С учетом того, что количество токсичных электрофилов практически не ограничено, а образовывать аддукты они могут со многими молекулярными мишенями, сугубо эмпирический подход к характеристике аддуктома заведомо непродуктивен. Цель настоящего исследования – разработать методику первичной in silico оценки вероятности конъюгации электрофилов с тем или иным сайтом модификации. Для модельной группы электрофилов с помощью метода теории функционала плотности были рассчитаны квантово-химические индексы, методом молекулярного докинга проведен поиск приоритетных сайтов ковалентного связывания исследуемых веществ. На основании полученных результатов была разработана шкала для оценки жесткости электрофилов и составлен алгоритм для компьютерного отбора возможных сайтов конъюгации электрофилов с биологическими макромолекулами.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. А. Белинская

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: d_belinskaya@mail.ru
Россия, 194223 Санкт-Петербург, просп. Тореза, 44

Е. И. Савельева

НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России

Email: d_belinskaya@mail.ru
Россия, 188663 Ленинградская обл., г.п. Кузьмоловский, ст. Капитолово, корп. 93

Список литературы

  1. Pivotal Role of Mass Spectrometry for the Assessment of Exposure to Reactive Chemical Contaminants: From the Exposome to the Adductome / Debrauwer L., Mervant L., Laprevote,O., Jamin E.L. Eds. / Wiley Periodicals LLC, 2024.
  2. Knapen M.F., Zusterzeel P.L., Peters W.H., Steegers E.A. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. V. 82. P. 171–184. https://doi.org/10.1016/s0301-2115(98)00242-5
  3. Blum M.M., Schmeißer W., Dentzel M., Thiermann H., John H. // Anal. Bioanal. Chem. 2024. V. 416. P. 5791–5804. https://doi.org/10.1007/s00216-024-05501-8
  4. Reuter, H., Steinritz, D., Worek, F., John H. // Anal. Bioanal. Chem. 2025. V. 417. P. 1833–1845. https://doi.org/10.1007/s00216-025-05762-x
  5. Xie Z., Chen J.Y., Gao H., Keith R.J., Bhatnagar A., Lorkiewicz P., Srivastava S. // Environ. Sci. Technol. 2023. V. 57. P. 10563-10573. https://doi.org/10.1021/acs.est.2c09554
  6. La Barbera G., Shuler M.S., Beck S.H., Ibsen P.H., Lindberg L.J., Karstensen J.G., Dragsted L.O. // Talanta. 2025. V. 282. P. 126985. https://doi.org/10.1016/j.talanta.2024.126985
  7. Blair I.A. // Biomed. Chromatogr. 2010. V. 1. P. 29–38. https://doi.org/10.1002/bmc.1374
  8. Koivisto P., Peltonen K. // Anal. Bioanal. Chem. 2010. V. 398. P. 2563–2572. https://doi.org/10.1007/s00216-010-4217-3
  9. Pearson R.G. // J. Am. Chem. Soc. 1963. V. 85. P. 3533–3539. https://doi.org/10.1021/ja00905a001
  10. LoPachin R.M., Geohagen B.C., Nordstroem L.U. // Toxicology. 2019. V. 418. P. 62–69. https://doi.org/10.1016/j.tox.2019.02.005
  11. Tong G.C., Cornwell W.K., Means G.E. // Toxicol. Lett. 2004. V. 147. P. 127-131. https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2003.10.021
  12. Hashimoto K., Aldridge W.N. // Biochem. Pharmacol. 1970. V. 19. P. 2591–2604. https://doi.org/10.1016/0006-2952(70)90009-2
  13. Springer D.L., Bull R.J., Goheen S.C., Sylvester D.M., Edmonds C.G. // J. Toxicol. Environ. Health. 1993. V. 40. P. 161–176. https://doi.org/10.1080/15287399309531785
  14. Basile A., Ferranti P., Moccaldi R., Spagnoli G., Sannolo N. // J Chromatogr A. 2008. V. 1215. P. 74-81. https://doi.org/10.1016/j.chroma.2008.10.093
  15. Luo Y.S., Long T.Y., Shen L.C., Huang S.L., Chiang S.Y., Wu K.Y. // Chem. Biol. Interact. 2015. V. 237. P. 38–46. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2015.05.002
  16. Doerge D.R., Gamboa da Costa G., McDaniel L.P., Churchwell M.I., Twaddle N.C., Beland F.A. // Mutat. Res. 2005. V. 580. P. 131–141. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2004.10.013
  17. Gan J.C., Oandasan A., Ansari G.A.S. // Chemosphere. 1991. V. 23. P. 939–947. https://doi.org/10.1016/0045-6535(91)90098-X
  18. Lassé M., Stampfli A.R., Orban T., Bothara R.K., Gerrard J.A., Fairbanks A.J., Pattinson N.R., Dobson R.C.J. // Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2021. V. 1865. е130013. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2021.130013
  19. Moghe A., Ghare S., Lamoreau B., Mohammad M., Barve S., McClain C., Joshi-Barve S. // Toxicol. Sci. 2015. V. 143. P. 242–255. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfu233
  20. Wang H.T., Zhang S., Hu Y., Tang M.S. // Chem. Res. Toxicol. 2009. V. 22. P. 511–517. https://doi.org/10.1021/tx800369y
  21. LeBlanc A., Shiao T.C., Roy R., Sleno L. // Chem. Res. Toxicol. 2014. V. 27. P. 1632–1639. https://doi.org/10.1021/tx500284g
  22. Hoos J.S., Damsten M.C., de Vlieger J.S., Commandeur J.N., Vermeulen N.P., Niessen W.M., Lingeman H., Irth H. // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2007. V. 859. P. 147–156. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2007.09.015
  23. Switzar L., Kwast L.M., Lingeman H., Giera M., Pieters R.H., Niessen W.M. // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2013. V. 917–918. P. 53–61. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2012.12.033
  24. Axworthy D.B., Hoffmann K.J., Streeter A.J., Calleman C.J., Pascoe G.A., Baillie T.A. // Chem. Biol. Interact. 1988. V. 68. P. 99–116. https://doi.org/10.1016/0009-2797(88)90009-9
  25. Bischoff K. // Veterinary Toxicology (Third Edition) Basic and Clinical Principles / Ed. Gupta R.C. Academic Press, 2018. P. 357–384. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-811410-0.00021-0
  26. Ozawa M., Kubo T., Lee S.H., Oe T. // J. Toxicol. Sci. 2019. V. 44. P. 559–563. https://doi.org/10.2131/jts.44.559
  27. Yin H., Guo Y., Zeng T., Zhao X., Xie K. // PLoS One. 2013. V. 8. e76011. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076011
  28. DeCaprio A.P., O’Neill E.A. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1985. V. 78. P. 235–247. https://doi.org/10.1016/0041-008x(85)90287-x
  29. Yan B., DeCaprio A.P., Zhu M., Bank S. // Chem. Biol. Interact. 1996. V. 102. P. 101–116. https://doi.org/10.1016/s0009-2797(96)03738-6
  30. DeCaprio A.P., Strominger N.L., Weber P. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1983. V. 68. P. 297–307. https://doi.org/10.1016/0041-008x(83)90014-5
  31. Ichihara G., Amarnath V., Valentine H.L., Takeshita T., Morimoto K., Sobue T., Kawai T., Valentine W.M. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2019. V. 92. P. 873– 881. https://doi.org/10.1007/s00420-019-01430-7
  32. Wang Y., Yu H., Shi X., Luo Z., Lin D., Huang M. // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. P. 15980-15987. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.467027
  33. Ding A., Ojingwa J.C., McDonagh A.F., Burlingame A.L., Benet L.Z. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. P. 3797–3801. https://doi.org/10.1073/pnas.90.9.3797
  34. Wu Y., Chen L., Chen J., Xue H., He Q., Zhong D., Diao X. // Drug Metab. Dispos. 2023. V. 51. P. 8–16. https://doi.org/10.1124/dmd.122.001019
  35. Scaloni A., Ferranti P., De Simone G., Mamone G., Sannolo N., Malorni A. // FEBS Lett. 1999. V. 452. P. 190–194. https://doi.org/10.1016/S0014-5793(99)00601-8
  36. Ferraro G., Massai L., Messori L., Merlino A. // Chem. Commun. (Camb). 2015. V. 51. P. 9436–9439. https://doi.org/10.1039/C5CC01751C
  37. Minet E., Cheung F., Errington G., Sterz K., Scherer G. // Biomarkers. 2011. V. 16. P. 89–96. https://doi.org/10.3109/1354750x.2010.533287
  38. Lin C.Y., Lee H.L., Sung F.C., Su T.C. // Environ. Pollut. 2018. V. 239. P. 493–498. https://doi.org/10.1016/j.envpol.2018.04.010
  39. Benz F.W., Nerland D.E., Li J., Corbett D. // Fundam. Appl. Toxicol. 1997. V. 36. P. 149–156. https://doi.org/10.1006/faat.1997.2295
  40. Walker V.E., Fennell T.R., Walker D.M., Bauer M.J., Upton P.B., Douglas G.R., Swenberg J.A. // Chem. Res. Toxicol. V. 2020. V. 33. P. 1609–1622. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.0c00153
  41. Kaur S., Hollander D., Haas R., Burlingame A.L. // J. Biol. Chеm. 1989. V. 264. P. 16981–16984.
  42. Basile A., Ferranti P., Mamone G., Manco I., Pocsfalvi G., Malorni A., Acampora A., Sannolo N. // Rapid Commun Mass Spectrom. 2002. V. 16. P. 871– 878. https://doi.org/10.1002/rcm.655
  43. Greim H. // Toxicol Lett. 2003. V. 138. P. 1–8. https://doi.org/10.1016/s0378-4274(02)00408-3
  44. Rappaport S.M., Yeowell-O'Connell K., Bodell W., Yager J.W., Symanski E. // Cancer Res. 1996. V. 56. P. 5410–5416.
  45. Dai J., Zhang F., Zheng J. // Anal. Biochem. 2010. V. 405. P. 73–81. https://doi.org/10.1016/j.ab.2010.05.001
  46. Jаgr M., Mrаz J., Linhart I., Strаnskу V., Pospísil M. // Chem. Res. Toxicol. 2007. V. 20. P. 1442–1452. https://doi.org/10.1021/tx700057t
  47. Koskinen M., Plnа K. // Chem. Biol. Interact. 2000. V. 129. P. 209–229. https://doi.org/10.1016/s0009-2797(00)00206-4
  48. Yeowell-O'Connell K., Rothman N., Smith M.T., Hayes R.B., Li G., Waidyanatha S., Dosemeci M., Zhang L., Yin S., Titenko-Holland N., Rappaport S.M. // Carcinogenesis. 1998. V. 19. P. 1565–1571. https://doi.org/10.1093/carcin/19.9.1565
  49. Rappaport S.M., Yeowell-O'Connell K., Smith M.T., Dosemeci M., Hayes R.B., Zhang L., Li G., Yin S., Rothman N. // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2002. V. 778. P. 367–374. https://doi.org/10.1016/s0378-4347(01)00457-1
  50. Grigoryan H., Edmands W.M.B., Lan Q., Carlsson H., Vermeulen R., Zhang L., Yin S.N., Li G.L., Smith M.T., Rothman N., Rappaport S.M. // Carcinogenesis. 2018. V. 39. P. 661–668. https://doi.org/10.1093/carcin/bgy042
  51. Yeowell-O’Connell K., McDonald T.A., Rappaport S.M. // Anal. Biochem. 1996. V. 237. P. 49–55. https://doi.org/10.1006/abio.1996.0199
  52. Zarth A.T., Murphy S.E., Hecht S.S. // Chem. Biol. Interact. 2015. V. 242. P. 390–395. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2015.11.005
  53. Zheng L., Li Y., Wu D., Xiao H., Zheng S., Wang G., Sun Q. // MedComm-Oncology. 2023. V. 2. e56. https://doi.org/10.1002/mog2.56
  54. Carlsson H., Törnqvist M. // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2017. V. 121. Suppl. 3. P. 44–54. https://doi.org/10.1111/bcpt.12715
  55. van Vugt-Lussenburg B.M.A., Capinha L., Reinen J., Rooseboom M., Kranendonk M., Onderwater R.C.A., Jennings P. // Chem. Res. Toxicol. 2022. V. 35. P. 1184– 1201. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.2c00067
  56. Chao M.-R., Chang Y.-J., Cooke M.S., Hu C.-W. // Trends Analyt. Chem. 2024. V. 180. е117900. https://doi.org/10.1016/j.trac.2024.117900
  57. Walmsley S.J., Guo J., Tarifa A., DeCaprio A.P., Cooke M.S., Turesky R.J., Villalta P.W. // Chem. Res. Toxicol. 2024. V. 37. P. 302–310. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.3c00302
  58. Chen H.J.C. // Chem. Res. Toxicol. 2023. V. 36. P. 132– 140. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.2c00354
  59. Behl T., Rachamalla M., Najda A., Sehgal A., Singh S., Sharma N., Bhatia S., Al-Harrasi A., Chigurupati S., Vargas-De-La-Cruz C., Hobani Y.H., Mohan S., Goyal A., Katyal T., Solarska E., Bungau S. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. е10141. https://doi.org/10.3390/ijms221810141
  60. Hanwell M.D., Curtis D.E., Lonie D.C., Vandermeersch T., Zurek E., Hutchison G.R. // J. Cheminform. 2012. V. 4. P. 17. https://doi.org/10.1186/1758-2946-4-17
  61. Hein K.L., Kragh-Hansen U., Morth J.P., Jeppesen M.D., Otzen D., Møller J.V., Nissen P. // J. Struct. Biol. V. 2010. V. 171. P. 353–360. https://doi.org/10.1016/j.jsb.2010.03.014
  62. Bucci E., Razynska A., Kwansa H., Gryczynski Z., Collins J.H., Fronticelli C., Unger R., Braxenthaler M., Moult J., Ji X., Gilliland G. // Biochemistry. 1996. V. 35. P. 3418–3425. https://doi.org/10.1021/bi952446b
  63. Sinning I., Kleywegt G.J., Cowan S.W., Reinemer P., Dirr H.W., Huber R., Gilliland G.L., Armstrong R.N., Ji X., Board P.G, Olin B., Mannervik B., Jones T.A. // J. Mol. Biol. 1993. V. 232. P. 192-212. https://doi.org/10.1006/jmbi.1993.1376.
  64. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. // J. Mol. Graph. 1996. V. 14. P. 33–38. https://doi.org/10.1016/0263-7855(96)00018-5
  65. Neese F. // Wiley Interdiscip. Rev. Comput. Mol. Sci. 2022. V. 12. e1606. https://doi.org/10.1002/wcms.1606
  66. Melnikov F., Geohagen B.C., Gavin T., LoPachin R.M., Anastas P.T., Coish P., Herr D.W. // Neurotoxicology. 2020. V. 79. P. 95–103. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2020.04.009
  67. Eberhardt J., Santos-Martins D., Tillack A.F., Forli S. // J. Chem. Inf. Model. 2021. V. 61. P. 3891–3898. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00203
  68. Belinskaia D.A., Savelieva E.I., Karakashev G.V., Orlova O.I., Leninskii M.A., Khlebnikova N.S., Shestakova N.N., Kiskina A.R. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. e9021. https://doi.org/10.3390/ijms22169021

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структуры исследуемых электрофилов и их реактивных метаболитов.

Скачать (756KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Продуктивная конформация акриламида в возможных сайтах присоединения в гемоглобине (Hb, а) и глутатионтрансферазы (GST, б) по данным молекулярного докинга. Атомы углерода акриламида выделены зеленым цветом. α- и β-цепи Hb показаны белой и оранжевой лентой, соответственно. Полипептидная цепь GST показана желтой лентой. GSH – молекула глутатиона в активном центре GST. Атомы водорода не показаны для четкости рисунка.

Скачать (990KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Механизм взаимодействия стиролоксида с тиоловыми группами цистеинов.

Скачать (177KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Продуктивная конформация S-стиролоксида возле α-His45 (а) и R-стиролоксида возле α-Val1 гемоглобина (б). α- и β-цепи Hb показаны белой и оранжевой лентой, соответственно. Атомы водорода не показаны для четкости рисунка.

Скачать (1MB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025