Tocilizumab as part of combination therapy for triple-negative metastatic breast cancer with diffuse bone marrow involvement: a case report

Full Text

Обоснование

Рак молочной железы (РМЖ) остаётся одной из наиболее распространённых онкологических патологий у женщин, занимая первое место по заболеваемости и второе — по смертности среди всех видов рака у женщин в мире. Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике и лечении, около 30% пациенток с локализованным РМЖ в дальнейшем развивают метастатический рецидив, что существенно ухудшает прогноз и качество жизни [1]. Наличие у пациентки тройного негативного РМЖ ограничивает возможности применения таргетной и антигормональной терапии, определяет агрессивное течение болезни, обусловливает высокий риск ранних метастазов, особенно в висцеральные органы и кости, высокую вероятность рецидива в первые 3–5 лет после лечения [2, 3].

В последние годы значительное внимание уделяется роли микроокружения опухоли и системному воспалению в прогрессировании РМЖ. Среди ключевых медиаторов воспаления особое место занимает интерлейкин-6 (IL-6), который участвует в регуляции иммунного ответа, воспаления, ангиогенеза и клеточной пролиферации [4, 5]. Повышенные уровни IL-6 в сыворотке крови ассоциированы с более агрессивным течением РМЖ, ранним появлением метастазов, резистентностью к химиотерапии и определяют статистически значимое снижение общей выживаемости [6]. Продемонстрировано, что IL-6 способствует формированию и поддержанию популяции раковых стволовых клеток у пациенток с HER2-позитивным и тройным негативным РМЖ, а также играет роль в развитии и прогрессировании костных метастазов [7, 8]. Это делает IL-6 перспективной мишенью для терапевтического вмешательства при метастатическом РМЖ, особенно при поражении костей и костного мозга.

Описание клинического случая

О пациенте

Пациентка С., 54 года, поступила с жалобами на выраженную слабость, боли в костях, отёки нижних конечностей, лихорадку, устойчивую к приёму пероральных антибиотиков в течение последних 3 недель.

Из анамнеза заболевания: диагноз инфильтративный протоковый люминальный В, HER2-негативный рак левой молочной железы III степени, pT3pN1aM0G2, поставлен 5 лет (60 мес.) назад. Первично получила комбинированное лечение в объёме мастэктомии и химиогормонотерапии четырьмя курсами доцетаксел-циклофосфамидом с горелизином в специализированном муниципальном учреждении здравоохранения. По поводу первого комбинированного (постоперационный рубец, множественные метастазы в костях) рецидива через 21 месяц с момента первичного диагноза выполнено хирургическое иссечение опухоли в рубце с последующей дистанционной лучевой терапией. Проведена двусторонняя овариэктомия. Получала вторую линию гормонотерапии в комбинации с ингибитором CDK4/6 и деносумабом. На этом фоне отмечалась стабилизация заболевания в течение 29 мес., когда по данным позитронно-эмиссионной томографии, совмещённой с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), с 18F-ФДГ диагностировано прогрессирование костных метастазов. В это же время у пациентки отмечено нарастание анемии до II степени и тромбоцитопении до I степени. После консультации в федеральном профильном учреждении в связи с нарастанием цитопенического синдрома до III–IV степени по месту первичного лечения проведена трепанобиопсия. В трепанобиоптате межтрабекулярные пространства полностью заполнены фиброзной тканью с ростом опухоли эпителиального генеза, элементы костномозгового кроветворения не обнаружены (рис. 1). Иммуногистохимическая картина соответствует метастазу рака молочной железы; в клетках опухоли не выявлена экспрессия с антителами к рецепторам эстрогена (AllredScore 0 баллов), прогестерона (AllredScore 0 баллов), экспрессия онкопротеина cerbB-2 (Her2/neu) 2+, FISH — амплификации не обнаружено — Her2-low. Подробно морфологический и иммуногистохимический статус опухоли, проведённая терапия представлены в табл. 1. В связи с отрицательным статусом рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2, ухудшением соматического состояния, нарастанием цитопенического синдрома, появлением зависимости от гемотрансфузий специфическая терапия не проводилась.

 

Рис. 1. Карциноматоз костного мозга (окраска гематоксилин-эозином, ×100).

Fig. 1. Bone marrow carcinomatosis (hematoxylin and eosin staining, ×100).

 

Таблица 1. Характеристика опухоли и проведённая терапия

Table 1. Tumor characteristics and treatment performed

Дата	Событие	HER2	ER	PR	Ki-67	Проведённая терапия
03.05.2019	Первичная опухоль pT3pN1aM0	1+	8б	8б	22%	Мастэктомия, таксотер / ЦФС № 4, ТФ, ГРЗ
21.06.2021	Рецидив в рубце, метастазы в кости	2+ (FISH негативный)	7б	3б	12%	Иссечение метастаза в рубце, билатеральная овариэктомия, ДЛТ СОД 50 Гр. ДНС, РБЦ, АН, ГРЗ
16.09.2024	Прогрессирование (кости), поражение КМ	2+ (FISH негативный)	0	0	40%	Рекомендованы ФВТ, ПЦБ, ДНС. Терапия отложена в связи с цитопенией и тотальным карциноматозом КМ

Примечание. ER — рецепторы эстрогена, HR — рецепторы прогестерона, FISH — флуоресцентная гибридизация in situ, ЦФС — циклофосфамид, ТФ — тамоксифен, ГРЗ — горелизин, РБЦ — рибоциклиб, АН — анастрозол, СОД — суммарная очаговая доза, ДНС — деносумаб, ФВТ — фулвестрант, ПЦБ — палбоциклиб, КМ — костный мозг.

 

Из анамнеза жизни выявлено, что пациентка никогда не курила, не злоупотребляла алкоголем, не работала на вредных производствах. За 14 лет до настоящего заболевания удалена фиброаденома правой молочной железы. Менструальный цикл с 13 лет, регулярный, одна нормально протекавшая беременность, закончившаяся срочными родами. За 4 года до начала онкологического заболевания диагностирована болезнь Паркинсона. Принимала леводопу 100 мг 3 раза в сутки и прамипексол 1,5 мг 1 раз в сутки. Аллергические реакции: отёк гортани на гексэтидин, крапивница на парентеральный препарат двухвалентного железа в виде органической соли железа глюконата гидрата. Семейный анамнез отягощён: со слов пациентки, у её матери и тёти по отцовской линии диагностирован рак молочной железы в возрасте 55 и 58 лет соответственно.

Получено письменное информированное согласие пациентки на публикацию описания клинического случая, результатов её обследования и лечения в медицинском журнале, включая его электронную версию. Информированное согласие датировано 22.09.2025 г.

Результаты обследования

При поступлении статус ECOG 3, слабость, отёки нижних конечностей, одышка, лихорадка >38,5 °C, анемия III ст., тромбоцитопения IV ст. В клиническом анализе крови гемоглобин 64 г/л, тромбоциты 11×10⁹/л, лейкоциты 15,5×10⁹/л с резким сдвигом влево (миелоциты 6%, метамиелоциты 12%, эритробласты 17%, бласты 2,2%). В биохимическом анализе крови аланинаминотрансфераза — 77,2 Ед/л (норма до 36 Ед/л), аспартатаминотрансфераза — 108,3 Ед/л (норма до 40 Ед/л), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — 1474 Ед/л (норма до 240 Ед/л), гипоальбуминемия — 30 г/л (норма ≥35 г/л). Отмечается шестикратное повышение уровня паратиреоидного гормона до 563,9 пг/мл (норма ≤91,5 пг/мл), что позитивно коррелирует с резким повышением щелочной фосфатазы до 498 МЕ/л (норма <121 МЕ/л) и множественными очагами костных метастазов. Повышен уровень воспалительных маркёров: реактивного белка (СРБ) — до 31,4 мг/л (норма ≤5 мг/л), ферритина — до >2025 мкг/л (норма <151 мкг/л) и интерлейкина-6 — до 64,15 пг/мл (норма ≤7 пг/мл). Уровень прокальцитонина — 0,20 мкг/л (норма <0,5 мкг/л), при повторных бактериологических исследованиях крови роста флоры не выявлено. Изменения в коагулограмме характерны для хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания с уровнем D-димера 5878 нг/мл (норма <243 нг/мл). Опухолевые маркёры перед началом терапии составили: СА 15-3 — 79,1 МЕ/мл (норма ≤31 МЕ/мл), СА 125 — 64 МЕ/мл (норма ≤35 МЕ/мл) и раково-эмбриональный антиген (РЭА) — 40 МЕ/мл (норма ≤5 МЕ/мл). В периферической крови определяется 13 циркулирующих опухолевых клеток (СD45-Cam5.2+CD326low). HBsAg, антитела анти-HCV (IgG), РНК вируса гепатита С, антитела к ВИЧ 1 и 2 (IgM, IgG) не обнаружены.

При проведении КТ брюшной полости определяются гиповаскулярные зоны в правой доле печени, гепатоспленомегалия, расширенные вены портальной системы, остеобластические и остеолитические очаги в костях таза, бёдер и пояснично-крестцового отдела позвоночника. При тщательном лабораторном и инструментальном обследовании инфекционных очагов в лёгких, органах брюшной полости и мочевыводящей системы тромбозов не выявлено. Пациентке начаты введение парентерального питания, инфузионная терапия с коррекцией гипоальбуминемии. С целью коррекции анемии и тромбоцитопении проводились трансфузии эритроцитной массы и тромбоконцентрата.

Дифференциальный диагноз

С учётом панцитопенического синдрома, наличия бластов в периферической крови, химиотерапии в анамнезе дифференциальный диагноз проводился с вторичным лейкозом. При пункции костного мозга из 4 точек костный мозг не получен. Иммунофенотипирование проведено на клетках периферической крови в лаборатории иммунологии одного из московских федеральных онкологических центров. Иммунологически выявлено 1,4% бластных клеток с фенотипом миелоидных предшественников (CD34+CD117+CD13+CD33+CD45low). С учётом результатов обследования мы трактовали наличие бластом в периферической крови и очагов в печени на КТ как результат экстрамедуллярного кроветворения на фоне тотальной опухолевой инвазии костного мозга, что подтверждено в динамике.

Лечение

Несмотря на цитопению и статус ECOG 3, пациентке по витальным показаниям после подписания ею информированного согласия решено начать химиотерапию эрибулином в комбинации с тоцилизумабом и леналидомидом. Помимо противоопухолевого воздействия данное лечение преследовало следующие цели:

• достижение синергичного воздействия на клетки опухоли;
• купирование воспалительного синдрома и улучшение переносимости химиотерапии;
• нормализацию гемопоэза.

Эрибулин вводился в суточной дозе 1,4 мг/м² (со снижением дозы на 50% в первых двух курсах) на дни 1 и 8, с интервалом 21 день. В первый день цикла внутривенно применялся тоцилизумаб 80 мг/день. Приём леналидомида в субтерапевтической дозе 0,5 мг/день осуществлялся со 2-го по 7-й и с 9-го по 14-й дни цикла. Пациентка также получала ципрофлоксацин 500 мг/день с 1-го по 14-й день каждого цикла и эритропоэтин альфа 10 000 Ед через день в течение первого месяца. Для предотвращения осложнений со стороны опорно-двигательного аппарата пациентка получала деносумаб 120 мг каждые 4 недели. Терапия была назначена по решению врачебной комиссии нашего медицинского учреждения № 64 от 23.10.2024 г. Решение о включении эрибулина в схему химиотерапии принято на основании результатов рандомизированного исследования 3-й фазы и метаанализа, которые продемонстрировали высокую эффективность препарата, в том числе в монорежиме, у пациенток с метастатическим раком молочной железы как в первой, так и в последующих линиях [9, 10].

В проведении биопсии гиповаскулярного очага в S6/S7 правой доли печени в федеральном учреждении было отказано в связи с высоким риском кровотечения, статусом пациентки и её прогнозом по основному заболеванию.

Динамика и исходы

На фоне проведения четырёх циклов терапии (2 месяца от начала лечения) достигнута выраженная положительная динамика состояния пациентки. Нормализовалась температура тела, существенно уменьшились периферические отёки, статус ECOG 1. Пациентка вернулась к активному образу жизни, возобновила ограниченно трудовую деятельность. Достигнута независимость от гемотрансфузий. Наблюдается стабильное повышение уровня тромбоцитов и гемоглобина с колебаниями от 70 до 127×10⁹/л и 86–107 г/л соответственно. Одновременно отмечены снижение эритробластов в периферической крови (рис. 2) и исчезновение бластов. Токсичность проводимой терапии не превышала I степени по шкале NCI CTCAE v5.0. Клиническое улучшение и положительная динамика в лабораторных анализах коррелировали со снижением уровней интерлейкина-6 до 42 пг/мл (норма ≤7 пг/мл) и СРБ до 27 мг/мл (норма ≤5 мг/л) (рис. 3). СА 15-3 — 79,1 МЕ/мл (норма ≤31 МЕ/мл), СА 125 — 64 МЕ/мл (норма ≤35 МЕ/мл) и РЭА — 23,6 МЕ/мл (норма ≤5 МЕ/мл) (рис. 4). При этом уровни ферритина и D-димера снизились максимально до 340 мкг/л (норма <151 мкг/л) и 2008 нг/мл (норма <243 нг/мл).

 

Рис. 2. Динамика показателей крови в процессе терапии.

Fig. 2. Dynamics of blood parameters during therapy.

 

Рис. 3. Динамика уровня интерлейкина-6 и С-реактивного белка. ИЛ-6 — интерлейкин-6, СРБ — С-реактивный белок.

Fig. 3. Dynamics of interleukin 6 and C-reactive protein levels. IL-6, interleukin 6, CRP, C-reactive protein.

 

Рис. 4. Динамика опухолевых маркёров.

Fig. 4. Dynamics of tumor markers.

 

При контрольном обследовании после восьми циклов терапии (четыре месяца от начала лечения) отмечалась положительная динамика опухолевого процесса со снижением уровня опухолевых маркёров: СА 15-3 — 49 МЕ/мл, СА 125 — 38 МЕ/мл и РЭА — 19 МЕ/мл (см. рис. 4). Уровни интерлейкина-6 и СРБ демонстрировали дальнейшее снижение до 15,5 пг/мл и 2,3 мг/л соответственно (см. рис. 3). При проведении 18F-ФДГ ПЭТ-КТ выявлена регрессия метаболической активности радиофармацевтического препарата на фоне диффузных структурных изменений костей скелета остеобластического характера (рис. 5). В крови отмечается нормализация уровней щелочной фосфатазы до 97 Ед/л, паратиреоидного гормона до 66,5 пг/мл и ЛДГ до 233 Ед/л. При повторном анализе периферической крови на циркулирующие опухолевые клетки выявлено 5 клеток (СD45-Cam5.2+CD326low). При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени с гепатотропным препаратом (примавист) данных о вторичном поражении печени не выявлено. Определялись признаки мелкоузлового цирроза с формированием зоны сливного фиброза на месте ранее определяемого очага, подозрительного на экстрамедуллярный очаг кроветворения, в сегментах S6/S7. Пунктат костного мозга получен, беден клеточными элементами, обнаруживаются единичные мегакариоциты. Гранулоцитарный росток сужен, преобладают зрелые формы. Эритроидный росток сохранён, гемоглобинизация нормобластов ускорена.

 

Рис. 5. Результаты 18F-ФДГ позитронно-эмиссионной томографии, совмещённой с компьютерной томографией: a — до начала терапии, b — через 3 месяца от начала терапии. Стрелкой указаны Th9 позвонок и уровень накопления радиофармпрепарата.

Fig. 5. Results of 18F-FDG PET-CT: a, before the start of therapy, b, 3 months after the start of therapy. The arrow indicates the Th9 vertebra and the level of radiopharmaceutical accumulation.

 

Через 6 месяцев от начала терапии сохраняется статус ECOG 1, пациентка независима от трансфузий продуктов крови, данных о прогрессировании опухолевого процесса нет. Отмечается тенденция к повышению трансаминаз до 4–6 нормальных значений без существенной динамики со стороны других показателей. Периодически увеличиваются отёки нижних конечностей без видимых провоцирующих факторов (рис. 6). Леналидомид отменён после стабилизации показателей крови и получения миелограммы. На фоне двух последних циклов терапии отмечается гематологическая токсичность (лейкопения III степени, тромбоцитопения II степени). Планируется увеличение интервалов между циклами до 28 дней с сохранением комбинации эрибулина и тоцилизумаба. Оценка клинического состояния и параметров анализов пациентки осуществляется в настоящее время перед каждым циклом химиотерапии. Оценка опухолевого статуса с использованием 18F-ФДГ ПЭТ-КТ, МРТ печени планируется через 3 месяца.

 

Рис. 6. Пациентка С., 54 года. Хронология ключевых событий на фоне терапии по поводу тройного негативного рака молочной железы с канцероматозом костного мозга и прогноз. РЭА — раково-эмбриональный антиген, ХТ — химиотерапия, ЩФ — щелочная фосфатаза, ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

Fig. 6. Patient S., 54 years old. The key events during therapy for bone marrow carcinomatosis in triple-negative breast cancer and prognosis. CEA — cancer-embryonic antigen, CT — chemotherapy, ALP — alkaline phosphatase, LDH — lactate dehydrogenase.

 

Прогноз

Долгосрочный прогноз пациентки на данный момент остаётся неопределённым, несмотря на оптимистические результаты первых месяцев терапии. Эта неопределённость связана не только с опухолевым заболеванием, но и с проявлениями гематологической и печёночной токсичности, которые вызывают увеличение интервала между циклами терапии. В связи с этим рассматривается вопрос включения в схему, например, иммунотерапии с целью обеспечения контроля над опухолью.

Обсуждение

Клинически значимый карциноматоз костного мозга при РМЖ встречается всего в 0,17–0,2% случаев и сопровождается анемией (77%), тромбоцитопенией (41%), лихорадкой неясного генеза (76%), нарушением соматического статуса [11, 12]. Заподозрить массивную инвазию опухолью костного мозга можно на основании быстрого ухудшения соматического статуса пациента, наличия резистентной к антибиотикотерапии лихорадки и прогрессирующей анемии. Опухолевые клетки в костном мозге, как правило, характеризуются высоким индексом Ki-67 и HER-негативным статусом [5].

Наличие эритробластов в мазке периферической крови является диагностическим признаком массивного поражения костного мозга клетками солидной опухоли, если исключены такие причины, как гемолиз, миелодиспластический или миелопролиферативный синдром. Данный феномен связан с экстрамедуллярным кроветворением и стимуляцией стволовых клеток воспалительными цитокинами [11]. Однако трепанобиопсия или миелограмма необходима для морфологического подтверждения опухолевого процесса, тем более в случаях, когда речь идёт о длительно леченных пациентах с высоким риском развития вторичных миелоидных неоплазий. В описываемом нами случае у пациентки имелись резистентные тромбоцитопения IV степени, анемия III степени и лихорадка. При этом в крови определялись эритробласты. После исключения вторичного миелопролиферативного процесса и начатого лечения в течение первого месяца достигнута независимость от гемотрансфузий, что позитивно коррелировало со снижением уровня эритробластов. Обнаруженные на МРТ гиповаскулярные очаги в печени рассматривались нами как очаги экстрамедуллярного кроветворения. Интересно, что по мере восстановления костномозгового кроветворения, доказанного повторными миелограммами, и снижения уровня IL-6 очаги в печени заместились фиброзом.

Активация каскада JAK/STAT3 под действием IL-6 способствует усилению экспрессии генов, связанных с пролиферацией (c-Myc, Cyclin D1) и антиапоптозом (Bcl-2, Bcl-xL). Кроме того, IL-6 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход, что повышает инвазивные свойства опухолевых клеток [13]. Ряд доклинических исследований подтверждает ключевую роль IL-6 в патогенезе РМЖ. Н. Xu и соавт. показали, что мезенхимальные стромальные клетки, происходящие из опухоли молочной железы, секретируют IL-6, который повышает резистентность к цисплатину путём активации STAT3 [14]. Блокада IL-6 в доклинических исследованиях восстанавливала чувствительность к химиотерапии, что указывает на терапевтический потенциал этой стратегии [15]. IL-6 также играет важную роль в метастазировании в кости. Продемонстрировано, что IL-6, продуцируемый опухолевыми клетками и стромальными клетками костного мозга, стимулирует остеокластогенез через лиганд-рецепторную систему RANKL/RANK/OPG. Кроме того, IL-6 усиливает экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и основного фактора роста фибробластов (bFGF), что способствует ангиогенезу в метастатических очагах [8, 16]. В моделях на животных ингибирование IL-6-сигнализации приводило к снижению числа костных метастазов и уменьшению остеолиза [17].

Клинические данные подтверждают ассоциацию между повышенным уровнем IL-6 в сыворотке и неблагоприятным прогнозом у пациенток с РМЖ. С. Dethlefsen и соавт. показали, что высокие уровни IL-6 коррелируют с увеличением риска рецидива и смерти, особенно у пациенток с метастатическим заболеванием [6].

Учитывая центральную роль IL-6 в прогрессировании РМЖ, включая тройной негативный РМЖ, и влияние данного цитокина на прогноз, изучение возможностей его фармакологической блокады представляет собой актуальное направление в онкологии [18]. Одним из основных препаратов, блокирующим биологическое действие IL-6, является моноклональное антитело против рецептора IL-6 (IL-6R) (тоцилизумаб) [19]. В доклинических моделях тоцилизумаб потенцировал цитотоксичность цисплатина, подавлял рост опухоли у мышей с тройным негативным РМЖ и предупреждал метастазирование [20, 21]. Кроме того, добавление к химиотерапии тоцилизумаба сокращает глубину и длительность анемии, ассоциированной с карциноматозом костного мозга при солидных опухолях [22].

Эрибулин был одобрен FDA в 2010 году для лечения пациентов с подтверждённым метастатическим РМЖ, которые ранее получали по крайней мере два режима химиотерапии (включая антрациклины и таксаны). В качестве не относящегося к таксанам ингибитора кинетики микротрубочек эрибулин в моделях in vivo был эффективен в более низких дозах (в 20–100 раз) и имел более широкий терапевтический диапазон по сравнению с паклитакселом. В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях было установлено, что эрибулин продлевает общую выживаемость, повышает частоту объективных ответов и улучшает качество жизни пациентов по сравнению с паклитакселом [10, 23]. Монотерапия эрибулином доказала свою эффективность при метастатическом кастрационно-резистентном раке молочной железы при приемлемом профиле токсичности [10]. Общая выживаемость (12,4 месяца против 8,1 месяца соответственно; р <0,01) и выживаемость без прогрессирования (2,8 месяца против 2,5 месяца; р <0,05) были значительно выше в группе, получавшей эрибулин, по сравнению с контрольной группой в объединённом анализе исследований 301 и 305 с участием 352 пациенток с тройным негативным раком молочной железы, проведённом X. Pivot и соавт. [24].

Данные о безопасности, полученные в ходе исследования EMBRACE, показали, что серьёзные нежелательные явления возникали в группе, получавшей эрибулин, с той же частотой, что и в контрольной группе, получавшей лечение по выбору врача (96% получали капецитабин, винорелбин или гемцитабин), — 25% против 26% соответственно [9]. Недостатком эрибулина является более выраженная миелосупрессия по сравнению с другими препаратами, такими как гемцитабин и винорелбин, особенно у пациентов, прошедших интенсивное предварительное лечение. Это приводит к необходимости либо введения гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, либо снижения дозы с 1,4 мг/м² до 1,2 мг/м² и более. Эффективность второго подхода продемонстрирована в нашем случае, где снижение дозы препарата в первых циклах терапии позволило провести лечение с соблюдением интервалов даже на фоне выраженной цитопении и тотального канцероматоза костного мозга. В этом наше наблюдение совпадает с результатами ранее опубликованных клинических случаев эффективного лечения массивного поражения костного мозга у пациенток с тройным негативным раком молочной железы [10, 25].

Леналидомид обладает широким спектром биологической активности, включая антиангиогенное, иммуномодулирующее и прямое противоопухолевое действие. Недавние клинические исследования продемонстрировали противоопухолевый эффект леналидомида при различных солидных опухолях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома и колоректальный рак [26]. Механизм действия леналидомида является многофакторным и зависит от типа опухоли. В исследованиях на солидных опухолях показано, что леналидомид в комбинации с цисплатином усиливает апоптоз в клеточной линии тройного негативного РМЖ за счёт ингибирования фосфорилирования киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK), и снижения экспрессии регулятора апоптоза Bcl-2 [27]. Леналидомид обладает способностью подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-6 и IL-8, что способствует нормализации гемопоэза путём улучшения функционирования микроокружения костного мозга [28]. Назначая субтерапевтические дозы леналидомида, мы планировали, во-первых, воздействовать на миелодиспластические процессы в костном мозге у длительно предлеченной пациентки, а во-вторых, обеспечить стабильное снижение уровня IL-6 и не допустить его подъёма между инъекциями тоцилизумаба. При этом мы старались избежать токсичности препарата в общей схеме терапии.

Заключение

Схема терапии с включением антител против рецептора интерлейкина-6, назначенная пациентке, позволила решить целый ряд задач, которые стоят перед онкологом: во-первых, провести химиотерапию на фоне тяжёлой цитопении и статуса ECOG 3 без выраженной токсичности с соблюдением интервалов между циклами, во-вторых, добиться выраженного положительного противоопухолевого эффекта, в-третьих, обеспечить и сохранить хорошее качество жизни пациентке на протяжении 6 месяцев.

Комбинированная терапия, включающая блокаду IL-6 в сочетании с химиотерапией, иммунотерапией или таргетными препаратами, является перспективным направлением лечения пациенток с агрессивными формами РМЖ. Дальнейшее изучение роли IL-6 и его сигнального каскада в патогенезе РМЖ, особенно в контексте метастатического прогрессирования и терапевтической резистентности, является крайне актуальным и может привести к разработке новых стратегий персонализированного лечения.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в «Российском онкологическом журнале» (22.09.2025).

Вклад авторов. Долгополов И.С. — определение концепции, анализ данных, пересмотр и редактирование текста статьи; Шипилова А.Н. — определение концепции, пересмотр и редактирование текста статьи; Кацкель С.С. — определение концепции; Ставров Д.С. — пересмотр и редактирование текста статьи; Коваленко Н.И. — пересмотр и редактирование текста статьи; Рыков М.Ю. — определение концепции, сбор данных, написание черновика рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов (личных, профессиональных или финансовых), связанных с третьими лицами (коммерческими, некоммерческими, частными), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи, а также иных отношений, деятельности и интересов за последние три года, о которых необходимо сообщить.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящей работе, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional information

Consent for publication: Written informed consent was obtained from the patient for the publication of anonymized personal medical data in the Russian Journal of Oncology (September 22, 2025).

Author contributions: I.S. Dolgopolov: conceptualization, formal analysis, writing—review & editing; A.N. Shipilova: conceptualization, writing—review & editing; S.S. Katskel: conceptualization; D.S. Stavrov: writing—review & editing; N.I. Kovalenko: writing—review & editing; M.Yu. Rykov: conceptualization, data curation, writing—original draft. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: None.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published materials (text, images, or data) were used in this work.

Data availability statement: All data generated during this study are available in this article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

About the authors

Igor S. Dolgopolov

Neurovita Clinical Hospital; Russian State Social University

Email: irdolg@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9777-1220

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Anna N. Shipilova

Neurovita Clinical Hospital

Email: an.shipilova1433@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6833-9260

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Sergei S. Katskel

Neurovita Clinical Hospital

Email: djios.x@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-2131-1948
Russian Federation, Moscow

Dmitrij S. Stavrov

Neurovita Clinical Hospital

Email: stavrdimi15@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-8559-6219
Russian Federation, Moscow

Nikolai I. Kovalenko

Neurovita Clinical Hospital

Email: nikolay_kov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7069-0199
Russian Federation, Moscow

Maxim Yu. Rykov

Russian State Social University; Central Research Institute of Informatization and Healthcare Organization

Author for correspondence.
Email: wordex2006@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8398-7001
SPIN-code: 7652-0122

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files