The modern perspective on the role of microbiota in childhood chemotherapy

Full Text

Обоснование

В области современной онкологии достигнуты успехи в лечении злокачественных новообразований (ЗНО) у детей, однако химиотерапия (ХТ) как основной метод лечения ЗНО, всё ещё остаётся высокотоксичной и имеет различные побочные эффекты, что определяет актуальность поиска новых подходов к повышению её переносимости и эффективности лечения [1]. В Российской Федерации ежегодная заболеваемость ЗНО составляет 120–140 случаев на 1 млн, что соответствует 3000–3500 диагностируемым случаям в год [2]. В структуре детской онкологии, значительно отличающейся от таковой у взрослых, чаще всего встречаются лейкозы, в частности острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), что диктует направленность исследований именно в данной области [2, 3].

В последние годы активно исследуется кишечная микробиота (КМ), представляющая собой сложное сообщество микроорганизмов, выполняющих собственные функции, включающие метаболизм, иммунную регуляцию и поддержание барьерной функции кишечника [4, 5]. Данные исследования T. Hueso и соавт., с применением ОМИК-технологий (омиксные технологии), показывают изменения в составе и разнообразии КМ в период проведения ХТ и антибиотикотерапии с применением антибактериальных препаратов широкого спектра действия. Изменения приводят к  резкому снижению состава КМ, включая уменьшение альфа- и бета-разнообразия и потерю симбионтов, таких как Lachnospiraceae и Ruminococcaceae. В кишечнике начинают преобладать аэротолерантные патобионты, включающие такие семейства как Enterobacteriaceae и Enterococcaceae, что нарушает барьерную функцию кишечника и понижает уровень короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), а также повышает риск бактериемии [6].

В различных исследованиях приводятся доказательства роли микробиоты в трансформации иммунного ответа хозяина и, соответственно, влияния на эффективность противоопухолевой терапии [7, 8]. Это актуально для детей с ОЛЛ, у которых, по данным исследований V. Sági и соавт. и T. Ma и соавт., выявляются различия в составе КМ по сравнению со здоровыми детьми [9, 10]. Помимо этого, есть данные о том, что возникновение лейкозов может быть напрямую связано с дисбиотическими нарушениями, вызванными, например, инфекциями или воздействием антибиотиков в раннем возрасте [10]. В связи с этим перспективным направлением считается преобразование микробиоты путём использования пробиотиков, пребиотиков и трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ), направленных на снижение побочных эффектов ХТ, улучшение ответа на лечение и в целом прогноза заболевания [3, 4].

Цель

Систематизировать и проанализировать современные исследования о роли микробиоты кишечника в повышении эффективности и переносимости химиотерапии в онкологической практике у детей.

Методология поиска источников

Отбор научных публикаций проводился в соответствии с рекомендациями PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Алгоритм отбора представлен на рис. 1.

В результате поиска было извлечено 3750 публикаций из базы данных PubMed/MEDLINE, 1956 публикаций, найденных в Google Scholar, и 1200 из eLIBRARY.

Поисковые запросы включали следующие ключевые слова на русском языке и их англоязычные эквиваленты: pediatric oncology / педиатрическая онкология, chemotherapy / химиотерапия, children / дети, gut microbiota / микробиота кишечника, microbiome / микробиом, dysbiosis / дисбиоз, chemotherapy toxicity / токсичность химиотерапии, mucositis / мукозит, infection / инфекция, treatment efficacy / эффективность лечения, probiotics / пробиотики, fecal microbiota transplantation / трансплантация фекальной микробиоты.

Для поиска релевантных источников использовались комбинированные поисковые запросы с применением булевых операторов (AND, OR). Поиск литературы проводился в течение 4 месяцев, с мая 2025 по август 2025 года, и охватывал публикации за последние 10 лет (с 2015 по 2025 год), чтобы отразить развитие данной области исследований. Все авторы, независимо друг от друга, провели анализ названий и аннотаций статей. В тех случаях, когда исследования соответствовали установленным критериям авторы извлекали полный текст публикации для обзора. После многоэтапной процедуры отбора в окончательный анализ было включено 59 источников.

Критерии включения:

·         публикации, содержащие данные о влиянии состава и функций кишечной микробиоты на эффективность и переносимость химиотерапии у детей с онкологическими заболеваниями;

·         публикации, исследующие роль микробиоты как модулятора токсичности (мукозит, диарея, нейтропеническая лихорадка) и фармакокинетики химиопрепаратов;

·         рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), проспективные и ретроспективные когортные исследования, метаанализы и систематические обзоры;

·         исследования, имеющие в открытом доступе полные тексты на английском и/или русском языках;

·         работы, опубликованные в рецензируемых научных журналах.

Критерии исключения:

·         дубликаты публикаций;

·         исследования, посвящённые исключительно взрослым пациентам без наличия данных по детям;

·         работы без доступа к полному тексту;

·         описания клинических случаев, обзоры литературы без систематической методологии, редакционные статьи и мнения экспертов, не содержащие оригинальных данных;

·         исследования, проведённые исключительно на моделях животных (in vivo, in vitro) без клинического подтверждения на педиатрической когорте.

 

Обсуждение результатов

Особенностей формирования и состава кишечной микробиоты у детей и ее значение для онкологии

Факторы постнатального формирования микробного сообщества

Формирование кишечной микробиоты (КМ) — сложный динамический процесс, начинающийся в пренатальном периоде и продолжающийся в течение первых лет жизни. Её первичное становление определяет состав всего микробиома, что говорит о важности этапа становления микрофлоры. Современные исследования показывают, что внутриутробная среда нестерильна: микробные метаболиты и даже бактериальная ДНК могут передаваться через плаценту, что может влиять на развитие плода и формирование его имунной системы. КМ матери, участвуя в синтезе КЦЖК, витаминов и аминокислот, опосредованно влияет на метаболизм и иммунитет развивающегося плода, закладывая основы для реакции организма на внешние факторы среды, а также на цитостатическую терапию в дальнейшем [11]. После рождения на процесс колонизации кишечника важную роль играют способ родов, характер вскармливания и фармакологическая нагрузка [12, 13]. Естественные роды обеспечивают первичную инокуляцию младенца вагинальной микробиотой матери, представленной Lactobacillus, Prevotella и Bifidobacterium [12]. При кесаревом сечении происходит колонизация микроорганизмами окружающей среды и кожи, что характеризуется сниженным содержанием Actinobacteria и повышенным – условно-патогенных протеобактерий [12, 13]. Исследование Т.В. Припутневич с соавт. демонстрирует, что у детей, рождённых путём кесарева сечения, уже в первые сутки жизни меняется состав микробиоты и в том числе колонизация комменсалами (лактобациллами, бифидобактериями, бактероидами). Отставание по уровню содержания бактероидов может сохраняться к концу первого месяца жизни более чем в 5-кратном размере [13]. Возникаемый дисбиоз связан с повышенным риском развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в младенческом возрасте (отношение шансов (ОШ) 1.52), что говорит о рисках развития онкологических заболеваний у детей при кесаревом сечении [14].

Не менее значимый фактор, влияющий на процессы становления КМ, — тип вскармливания. Материнское молоко, содержащее неперевариваемые олигосахариды, служит селективным субстратом для бифидобактерий (B. breve, B. bifidum, B. longum), которые доминируют в КМ у новорождённого. Введение прикорма изменяет состав микрофлоры, связанный с увеличением доли Bacteroides, Blautia и Ruminococcus, а окончательное прекращение грудного вскармливания приводит к резкому снижению уровня бифидобактерий и лактобацилл. К трёхлетнему возрасту микробиота по составу приближается к взрослому типу, где более 80% составляют представители типов Firmicutes и Bacteroidetes [12].

Особое влияние на состав КМ оказывает использование антибиотиков в пери- и постнатальный периоды [15–17]. Приём антибиотиков матерью приводит к снижению содержания Lactobacillus spp. как в составе микрофлоры влагалища, так и в меконии новорождённого [11]. Влияние антибиотиков в первые месяцы жизни коррелирует с нарушением индекса массы тела (ИМТ), что служит предвестником метаболических нарушений в будущем [16]. Прямая связь воздействия антибактериальных препаратов в пренатальном периоде с общим риском онкологических заболеваний не установлена, но назначение ингибиторов протонной помпы в раннем детском возрасте связано с увеличением риска онкозаболеваний в 3,68 раза [15].

 

Взаимосвязь микробного сообщества и иммунной системы как основа для ответа на терапию

КМ, в свою очередь, выполняет роль регулятора иммунной системы слизистых оболочек, которая созревает в непосредственном контакте с комменсалами. Активация толл-подобных рецепторов (TLRs) микробно-ассоциированными молекулярными паттернами (MAMPs) приводит к запуску каскада механизмов, сопровождающихся высвобождением ядерного фактора NF-kB, регулирующего экспрессию цитокинов и хемокинов. В норме это способствует стимуляции иммунологической толерантности и подавлению воспалительных реакций. Микробиота напрямую влияет на дифференцировку наивных T-лимфоцитов в различные популяции хелперных клеток (Th1, Th2, Th17) и регуляторные T-клетки, а также способствует выработке секреторного IgA, обеспечивающего иммунные реакции в просвете кишечника [18].

Аберрантное развитие КМ в критические периоды онтогенеза, вызванное указанными выше факторами, приводит к дефектам иммунотолернатности [18]. Эти факторы создают патогенетическую основу для развития широкого спектра иммуноопосредованных патологий. Метаанализ R. Gallant и соавт. подтверждает, что для детей с ОЛЛ, сахарным диабетом 1-го типа и аллергическими заболеваниями характерно общее снижение альфа-разнообразия микробиома (стандартизованная средняя разница для ОЛЛ составляет -0,78), что указывает на общий фактор риска, связанный с нарушением иммунорегуляции в раннем детском возрасте [19]. Следовательно, особенности состава и функционального состояния состава КМ, сформированные в раннем детском возрасте, могут предвещать не только риск развития онкологических и других заболеваний, но и характер ответа на терапию.

 

Микробиота-опосредованные механизмы модуляции противоопухолевого ответа

Комменсальные микроорганизмы и их метаболиты способны напрямую влиять на эффективность противоопухолевой терапии несколькими механизмами. Наиболее изучена выработка микробами короткоцепочных жирных кислот (КЦЖК), в частности бутирата и пропионата, которые ингибируют гистондеацетилазы опухолевых клеток, оказывая цитостатическое и проапоптотическое действие, что показано в исследовании S. Vivarelli и соавт. Бактериальные антигены, такие как липополисахарид (ЛПС), активируя толл-подобный рецептор 4 (TLR4), усиливает опосредованный T-клетками иммунный ответ против раковых клеток. Перспективным направлением является использование пробиотиков, включающих в состав Escherichia coli (Nissle 1917), которые в доклинических моделях демонстрируют способность индуцировать апоптоз опухолевых клеток и усиливать противовоспалительный эффект терапии [20].

При этом проведение ХТ само по себе оказывает влияние на состав КМ. В исследовании A.S. Maddern и соавт. показано, что у пациентов с ОЛЛ наблюдается снижение альфа-разнообразия КМ по сравнению со здоровой группой детей, с характерным увеличением количества условно-патогенных групп, таких как Proteobacteria и Fusobacteria, на фоне снижения комменсальных Faecalibacterium и Bifidobacterium [21]. Сочетание ХТ с антибиотиками широкого спектра действия приводит к глубоким нарушениям в составе микрофлоры, а именно к резкому падению общей бактериальной нагрузки, утрате кислородочувствительных симбионтов (например, Clostridiales, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae) и относительному обогащению аэротолерантными таксонами (Enterobacteriaceae, Enterococcaceae), что сочетается с повреждением кишечного барьера и повышением риска бактериемии [18, 21].

Онтогенез КМ, находящийся под влиянием комплекса пери- и постнатальных факторов, создаёт основу функционирования иммунной системы ребёнка. Нарушение этого процесса сопряжено не только с высоким риском развития онкологических заболеваний, таких как ОЛЛ, но также определяет неустойчивость ответа на ХТ. Понимание этой взаимосвязи даёт возможности для разработки новых терапевтических подходов в детской онкологии. Перспективны те, которые направленны на коррекцию микробиоты: от простых профилактических мер (популяризация грудного вскармливания и рационального использования антибиотиков) до адъювантных вмешательств с использованием пробиотиков, пребиотиков и даже трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) с целью повышения эффективности и безопасности ХТ у детей.

Двунаправленное взаимодействие микробиоты кишечника и химиотерапии

Дисбиоз на фоне химиотерапии

Согласно данным современных исследований имеются доказательства существования сложного двунаправленного механизма связи между ХТ и КМ, в котором цитостатическая терапия не только вызывает глубокий дисбиоз, но и изменение состава микрофлоры. Это существенно варьирует переносимость и эффективность противоопухолевого лечения (табл. 1) [22, 23]. ХТ оказывает прямое цитотоксическое воздействие на быстро делящиеся клетки кишечного эпителия и, как следствие, количество комменсальных микроорганизмов, что запускает каскад патологических реакций [22, 24]. Метагеномное исследование L. Wei и соавт. с использованием метода секвенирования гена 16S рРНК, выявило снижение альфа-разнообразия в составе КМ у пациентов, получавших ХТ. Эти изменения носили стойкий характер, как продемонстрировано в группе детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), в котором изменения состава КМ сохранялись через год после завершения лечения [22]. Характерные таксономические сдвиги включают выраженное обеднение типами Firmicutes и Actinobacteria при одновременном увеличении доли Proteobacteria, что связано с потерей таких ключевых родов, как Ruminococcus, Oscillospira, Blautia, Lachnospira, Roseburia и Bifidobacterium, и увеличением численности условно-патогенных таксонов (Enterobacteriaceae и Staphylococcus) [22, 25]. Похожие изменения в микробиоте — снижение содержания Lactobacillus и увеличение численности Clostridium difficile и Enterococci — наблюдаются при использовании комбинированных схем на основе 5-фторурацила, цисплатина и доцетаксела [22]. Эти преобразования происходят не только из-за прямого антипролиферативного действия химиопрепаратов, но также из-за повреждения барьерной функции кишечника.

Развитие мукозита, который представляет собой воспалительный процесс в стенке кишечника, начинается при генерации активных форм кислорода (АФК) и активации транскрипционного фактора NF-κB. Это приводит к повышенной экспрессии провоспалительных факторов, таких как ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β. Причём активация толл-подобных рецепторов компонентами кишечных бактерий формирует порочный круг патогенеза, усиливая воспалительный ответ и нарушая целостность кишечного барьера [24]. Важную роль в этом процессе играет и вызванная ХТ нутритивная недостаточность и изменения в метаболизме желчных кислот, что создаёт среду, благоприятствующую росту потенциально патогенных микроорганизмов [25, 26]. Применение антибиотиков и противогрибковых препаратов у онкологических пациентов, особенно детей, дополнительно усугубляет дисбиоз, приводя к снижению численности критически важных продуцентов КЦЖК, в частности бутирата, таких как Faecalibacterium, Anaerostipes, Dorea и Blautia. Это снижает противовоспалительную защиту и целостность слизистой оболочки кишечника [26].

Развивающийся дисбиоз располагает и к инфекционным осложнениям. Повышение численности семейства Enterobacteriaceae связано с развитием бактериальных инфекций у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получающих иммунохимиотерапию. Динамический мониторинг показывает увеличение численности Enterobacteriaceae в период инфекционного заболевания с последующим снижением после выздоровления [27]. В тяжёлых случаях, например, у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), доминирование в КМ отдельных штаммов, как в случае с Lactobacillus rhamnosus, может приводить к транслокации бактерий и развитию бактериемии, что подтверждается геномным сравнением изолятов из крови и кишечника [28].

Обратное влияние КМ на ХТ показано в экспериментальной модели в исследовании L. Wei и соавт., где ТФМ от мышей, подвергшихся воздействию оксалиплатина, усиливала токсичность терапии у реципиентов через макрофаг-зависимый механизм. При этом истощение представительства симбионтных родов Lactobacillus и Bifidobacterium было связано с повышением токсичности ХТ, которую можно было нивелировать введением пробиотиков или экзогенного ИЛ-10, что говорит о роли иммуномодулирующих механизмов в этом процессе [22]. Перспективным методом исправления нарушений кишечной микрофлоры, вызванных ХТ, считается использование пребиотических смесей пищевых волокон, которые в моделях in vitro на фоне применения 5-фторурацила продемонстрировали способность стимулировать рост Bifidobacterium, Lactobacillus и Anaerostipes при одновременном подавлении условно-патогенных Klebsiella и Enterobacter как показано в исследовании J. Ziemons и соавт. [29].

 

Повышение эффективности химиотерапии путём преобразования микробиоты

КМ напрямую влияет на химиопрепараты путём их биотрансформации, выступая в роли фактора, определяющего основной терапевтический ответ [30, 32]. Кишечные бактерии способны активировать пролекарства, такие как иринотекан, преобразуя его в активный метаболит SN-38, или, напротив, инактивировать действующие вещества подобно гемцитабину, тем самым напрямую влияя на биодоступность и, как следствие, конечную цитотоксичность терапии [30, 31].

Исследование in vitro и in vivo, проведённое P. Dalal и соавт., подтверждает, что различные штаммы бактерий по-разному влияют на эффективность целого ряда препаратов: цитотоксичность гемцитабина и CB1954 усиливается в присутствии E. coli, в то время как Listeria welshimeri усиливает действие флударабина фосфата, что говорит о том, что эффект зависит от конкретного вида бактерий [30]. Помимо прямой модификации лекарств, КМ содействует мощной иммуномодуляции, важной для противоопухолевого ответа [30–34]. Комменсалы, такие как Ruminococcus spp., усиливают выработку фактора некроза опухолей (ФНО-α) опухоль-ассоциированными миелоидными клетками. Это важно для эффективности терапии оксалиплатином и иммуностимуляторов CpG-олигонуклеотидов. Бифидобактерии (Bifidobacterium), в свою очередь, усиливает функциональный потенциал цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, усиливая ответ на терапию анти-PD-L1, что сопровождается созреванием дендритных клеток и повышенной продукцией эффекторных цитокинов [30]. Этот процесс связан с представлением антигена в лимфоидной ткани кишечника (GALT), в которой дендритные клетки, захватывая бактериальные антигены, запускают превращение наивных Т-клеток в эффекторные популяции, которые впоследствии мигрируют в системный кровоток и инфильтрируют опухоль [33].

Важнейшим механизмом иммуномодуляции является продукция КЦЖК, в частности бутирата [34–36]. Бутират, вырабатываемый бактериями вида Faecalibacterium prausnitzii, дает эффективное противоопухолевое действие. С одной стороны, он усиливает функцию цитотоксических Т-лимфоцитов и CAR-T (генетически модифицированных Т-лимфоцитов) клеток при помощи метаболического и эпигенетического перепрограммирования — ингибирования гистондеацетилаз и активации mTOR-сигналинга. Это приводит к повышенной выработке интерферона-гамма (IFN-γ) и ФНО-α [34]. С другой — бутират активизирует апоптоз и тормозит клеточный цикл в опухолевых клетках путем регуляции протоонкогена c-Myc/p21, индукцию ферроптоза и подавление аэробного гликолиза (эффект Варбурга) [35, 36]. При этом бутират защищает здоровые ткани, укрепляя кишечный барьер за счёт стимуляции синтеза муцина и белков плотных контактов, а также оказывает противовоспалительное действие путём подавления провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) и возбуждение противовоспалительных IL-10 [36–38]. Можно сделать вывод о том, что КМ выступает в роли регулятора эффективности ХТ, осуществляя как прямую биотрансформацию препаратов, так и системную иммуномодуляцию, запуская механизмы, опосредованные микробными метаболитами. Это открывает новые возможности для создания вспомогательных методов лечения, специально направленных на изменение микробного сообщества для повышения эффективности противоопухолевого лечения.

 

Микробиота как детерминанта токсичности

Одно из наиболее клинически значимых проявлений взаимосвязи влияний ХТ и КМ друг на друга — химиотерапевтический мукозит, патогенез которого связан с нарушением гомеостаза кишечника. Развитие мукозита вызывается прямым цитотоксическим действием химиопрепаратов на быстро делящиеся эпителиальные клетки кишечника. Данный процесс запускает ряд патологических событий, включая активацию толл-подобных рецепторов (TLR), распознающих бактериальные паттерны, массовый апоптоз энтероцитов и нарушение механизмов клеточной репарации [39, 40]. Экспериментальные модели демонстрируют, что ключевую роль в данном процессе играет сигнальный путь TLR4-MyD88-NF-κB, активация которого приводит к усиленной выработке провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α. Эти молекулы усугубляют повреждение слизистой оболочки кишечника [40, 41]. Тяжесть мукозита может быть количественно оценена с помощью плазменного цитруллина, отражающего функциональную массу энтероцитов, и хемокина CCL20, уровень которого повышается у пациентов с более выраженным поражением кишечника. Исследование S. de Pietri и соавт. показывает, что снижение уровня цитруллина и повышение CCL20 после ХТ у детей с ОЛЛ — предвестники развития сепсиса, что говорит о прямой связи между тяжестью мукозита и инфекционными осложнениями [39].

Нейтропеническая лихорадка и септические осложнения представляют собой ещё одну группу осложнений с точкой приложения микробных факторов, в которых основным патогенетическим механизмом выступает транслокация бактерий через повреждённую кишечную стенку [39, 42, 43]). ХТ вызывает нарушение целостности кишечного эпителия, что в сочетании с нейтропенией создаёт условия для проникновения условно-патогенных микроорганизмов в системный кровоток [42, 44]. Специфические дисбиотические формы, включающие увеличение относительной численности родов Enterococcus, Streptococcus и видов Bacteroides fragilis на фоне снижения представителей кластера Clostridia (Blautia, Roseburia), связаны с повышенным риском инфекционных осложнений у детей с ОЛ [44]. У пациентов с фебрильной нейтропенией после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) снижается альфа-разнообразие микробиоты, и КМ обогащается генами антибиотикорезистентности, включая msr(C), erm(B) и VanHAX. Это связано с колонизацией мультирезистентными оппортунистическими патогенами группы ESKAPE, такими как Enterococcus faecium и Klebsiella pneumoniae [43]. Полученные данные указывают на то, что дисбиоз может служить прогностическим показателем риска септических осложнений.

Помимо мукозита и инфекций, КМ играет роль в патогенез других видов токсичности, включая гепато- и нейротоксичность, запуская системные механизмы, опосредованные микробными метаболитами и бактериальной транслокацией [45–47]. В исследовании Z. Chen и соавт. показано, что пероральное воздействие наночастиц диоксида титана, моделирующее внешнее воздействие на микробиоту, приводит к развитию лёгкой гепатотоксичности, предопределённой изменениями в печёночном метаболоме (нарушение энергетического метаболизма и окислительно-антиоксидантного баланса) на фоне дисбиоза кишечника с увеличением содержания Lactobacillus reuteri и снижением Romboutsia. Также повышается уровень липополисахаридов [45]. Эти данные иллюстрируют работу оси «кишечник–печень», через которую микробные метаболиты вырабатывают гепатотоксичность. Что касается нейротоксичности, при ограничении прямых доказательств, предполагается, что системное воспаление, вызванное дисбиозом и нарушением кишечного барьера, может содействовать таким явлениям, как «химиобрейн» и периферическая нейропатия, посредством цитокин-индуцированного повреждения нервной ткани [47].

Микробиомные биомаркёры для использования в персонализированной медицине

В современной онкологии наблюдается растущий интерес к интеграции микробиомных биомаркёров в клиническую практику. Это открывает путь к созданию персонализированных подходов к ХТ у детей (табл. 2) [48, 49]. Состав КМ и её роль в модуляции ХТ очевидна. Также явно определяется роль КМ в оценке риска инфекционных осложнений. У детей с ОЛЛ исходное обилие Bifidobacterium longum позволяет построить прогностическую модель с площадью под кривой (AUC) 0.720 для прогнозирования инфекций в течение первого месяца ХТ [50]. Специфические дисбиотические паттерны — снижение представителей семейств Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, уменьшение рода Veillonella и избыточный рост Enterococcus связаны с пролонгированной нейтропенией и замедленным восстановлением абсолютного числа нейтрофилов (ANC), что указывает на роль КМ в модуляции гемопоэза [51]. При ТГСК состав КМ, а также ротовой полости и носа, оценённые до начала процедуры, обладают способностью прогнозировать развитие острой реакции «трансплантат против хозяина» (ОРРТПХ), говоря о ценности мультилокусного микробного профилирования [52].

Микробиомное профилирование в процессе лечения даёт возможность для мониторинга состояния пациента и раннего выявления развивающихся осложнений. Применение гибридного секвенирования нового поколения позволяет одновременно отслеживать элиминацию лейкемических клонов и динамику микробных видов, создавая картину патогенетических механизмов заболевания [53]. Интеграция микробиомных данных с другими омиксными платформами, в частности с метаболомикой, значительно повышает прогностический потенциал. Мультиомиксные исследования, сочетающие данные о микробиоте и метаболоме, выявляют специфические пути, такие как карнитиновый челнок, метаболизм жирных кислот и триптофана, согласованные с развитием различных осложнений у детей на фоне ХТ [54].

Клинический опыт ТФМ демонстрирует её терапевтический потенциал для коррекции тяжёлых осложнений у детей после аллогенной ТГСК со стероид-резистентной и стероид-зависимой ОРРТПХ, а также с резистентными кишечными инфекциями. Применение ТФМ приводит к купированию кишечного синдрома с последующей отменой глюкокортикостероидов у 11 из 14 пациентов с ОРРТПХ и купированию кишечного синдрома у 10 из 11 пациентов с кишечными инфекциями. Эффективность терапии была подтверждена обнаружением изменений в структуре микробиома: доля нормальных представителей КМ увеличилась с медианы 6 до 92%, а таксономическое разнообразие возросло с 3 до 10 таксонов [55]. Данный опыт подтверждает, что целенаправленное преобразование микробиоты может эффективной управлять осложнениями, связанными с дисбиозом.

Для интеграции сложных микробных профилей в клинически применимые инструменты предлагаются такие методики, как Microbial Risk Score (MRS), которая обобщает информацию о ключевых таксонах в единую систему оценку риска, демонстрирующую высокую прогностическую точность для различных заболеваний, например, достигающую AUC 0.88 для болезни Крона [56]. Алгоритмы машинного обучения, применяемые к мультиомиксным данным, позволяют не только выявлять микробные метаболиты, но и создавать интегрированные классификаторы, превосходящие по эффективности модели, основанные на отдельных типах данных, что было показано при прогнозировании рецидивов язвенного колита у детей в исследовании M. Kulecka и соавт. [57]. Изучение микробиома — это новый важный этап в развитии детской онкологии. Существующие методы, например, шкала Rackoff, показывают высокую чувствительность при определении детей с риском осложнений при фебрильной нейтропении. Однако её потенциал может быть значительно усилен за счёт включения микробиомных биомаркеров, дающих более точное выявление пациентов из группы высокого риска [58].

Современные методы лечения, включая терапию химерными антигенными рецепторными Т-клетками (CAR-T), показали, что преобладание определённых родов в исходном составе КМ связано с повышенным риском развития синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) 2 степени и выше. Это открывает возможности для превентивной микробной модуляции [59]. Микробиомные биомаркеры, особенно в сочетании с другими омиксными данными и передовыми вычислительными методами, формируют основу для нового этапа персонализированной онкологии, позволяя не только прогнозировать риски и ответ на терапию, но и адаптировать лечение, в том числе с применением методов коррекции микробиоты, таких как ТФМ.

Заключение

Данные, полученные в результате обзора, показывают, что КМ играет важную роль в модуляции эффективности и токсичности ХТ у детей с онкологическими заболеваниями. ХТ, проводимая у онкобольных детей, провоцирует дисбиоз, характеризующийся снижением альфа-разнообразия, обеднением комменсальных родов и доминированием условно-патогенных бактерий. Это состояние указывает на риск развития тяжёлых осложнений таких, как мукозит, фебрильную нейтропению и системные инфекции, связанные с нарушением барьерной функции кишечника, снижением продукции КЦЖК и процессами бактериальной транслокации. КМ активно влияет на фармакокинетику цитостатических препаратов, принимая участие в их биотрансформации (активации или инактивации), и регулирует системный противоопухолевый иммунитет. Метаболиты микробиоты, такие как бутират, усиливают цитотоксичность Т-лимфоцитов и оказывают прямое проапоптотическое действие на опухолевые клетки. Перспективным направлением, исходя из данных исследований, выступает целенаправленная коррекция дисбиоза с помощью пробиотиков, пребиотиков и ТФМ, показавшей эффективность в лечении стероидорезистентной РРТПХ Использование микробиомных биомаркёров вместе с искусственным интеллектом и современными технологиями позволяет точнее оценивать риски и применять персонализированный подход к управлению ХТ.

 

Дополнительная информация

Вклад авторов. А.Х. Исламгулов — определение концепции, разработка методологии, анализ данных, работа с данными, написание черновика рукописи; А.А. Муртазин — анализ данных, работа с данными, написание черновика рукописи; В.А. Малиевский — администрирование проекта, разработка методологии; Л.Р. Кальметьева — работа с данными. Д.Д. Пролыгина — анализ данных, Г.А. Давлетбаева — пересмотр и редактирование рукописи; Г.Р. Газизуллина — пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Не применима.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

 

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions. A.Kh. Islamgulov — concept definition, methodology development, data analysis, data processing, manuscript draft writing; A.A. Murtazin — data analysis, data processing, manuscript draft writing; V.A. Malievsky — project administration, methodology development. L.R. Kalmetyeva — data processing. D.D. Prolygina — data analysis, G.A. Davletbaeva — manuscript revision and editing. G.R. Gazizullina — manuscript revision and editing. All authors approved the manuscript (the version to be published) and agreed to be accountable for all aspects of this work and guarantee that questions related to the accuracy and integrity of any part of it will be appropriately reviewed and resolved.

Ethics approval: Not applicable.

Funding sources. This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.

Disclosure of interests. The authors declare that they have no known competing financial interests or personal relationships that could have appeared to influence the work reported in this paper, within the last three years.

Originality. In conducting the research and creating this work, the authors did not use any previously published materials (text, illustrations, data).

Data availability. The data sharing policy is not applicable to this article.

Generative artificial intelligence. No generative AI technologies were used in the creation of this manuscript.

Review process. The manuscript was submitted to the editorial office on the authors' own initiative.

* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author

таблицы

 

Таблица 1. Двунаправленное взаимодействие химиотерапии и кишечной микробиоты

Table 1. Bidirectional interaction of chemotherapy and intestinal microbiota

Аспект взаимодействия	Влияние / Характерные изменения	Лежащие в основе механизмы	Клинические последствия
Влияние ХТ на КМ	Дисбиоз: • Снижение альфа-разнообразия. • Обеднение представительства комменсалов: Faecalibacterium, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Bifidobacterium. • Обогащение условно-патогенными таксонами: Enterobacteriaceae, Enterococcus, Staphylococcus.	• Прямое цитотоксическое действие на быстро делящиеся эпителиальные клетки и микробы. • Нарушение барьерной функции кишечника. • Снижение продукции бутирата и других КЦЖК. • Сопутствующее применение антибиотиков	• Мукозит. • Фебрильная нейтропения. • Бактериальная транслокация и сепсис. • Повышение риска инфекций
Влияние КМ на эффективность ХТ	Модуляция ответа на терапию: • Повышение или снижение эффективности цитостатиков.	• Прямая биотрансформация препаратов: активация (иринотекан → SN-38) или инактивация (гемцитабин). • Системная иммуномодуляция: усиление противоопухолевого иммунитета через активацию дендритных клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов (в том числе CAR-T) и продукцию эффекторных цитокинов (IFN-γ, ФНО-α).	• Увеличение или снижение цитотоксичности ХТ. • Влияние на долгосрочную выживаемость
Влияние КМ на токсичность ХТ	Усиление или ослабление побочных эффектов	• Продукция КЦЖК (бутират): укрепление кишечного барьера, противовоспалительное действие (индукция IL-10), цитопротекция. • Дисбиоз: активация провоспалительных путей (TLR/NF-κB), выработка IL-1β, IL-6, TNF-α, повреждение барьера	• Снижение или увеличение тяжести мукозита. • Влияние на риск нейтропенической лихорадки и сепсиса. • Потенциальная модуляция гепато- и нейротоксичности

Примечание. ХТ — химиотерапия; КМ — кишечная микробиота; КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты; CAR-T — Т-лимфоциты с химерным антигенным рецептором; TLR — толл-подобные рецепторы; NF-κB — ядерный фактор каппа-В; IL — интерлейкин; IFN-γ — интерферон-гамма; ФНО-α — фактор некроза опухоли-альфа. SN38 — 7-этил-10-гидроксикамптотецин; CAR-T — терапия Т-клеток с химерным антигенным рецептором; IL-10 — интерлейкин 10; IL-1β — интерлейкин-1-бета; IL-6 — интерлейкин-6; TNF-α — фактор некроза опухоли-альфа.

 

Таблица 2. Стратегии модуляции кишечной микробиоты и применения исследования биомаркеров

Table 2. Strategies for modulation of the intestinal microbiota and application of biomarker research

Категория	Методы / Биомаркёры	Описание и примеры	Потенциальная клиническая эффективность
Стратегии коррекции дисбиоза	Пробиотики. Пребиотики. Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)	• Escherichia coli Nissle 1917: индукция апоптоза опухолевых клеток. • Пищевые волокна: стимуляция роста Bifidobacterium, Lactobacillus. • ТФМ: высокая эффективность при стероидорезистентной РТПХ (купирование синдрома у 11 из 14 пациентов)	• Снижение токсичности ХТ (мукозит, диарея). • Улучшение ответа на терапию. • Лечение тяжелых осложнений (РТПХ, рецидивирующие инфекции)
Микробиомные биомаркёры для прогнозирования	Таксономические паттерны. Функциональный потенциал	• Обилие Bifidobacterium longum: прогноз инфекций (AUC=0.720). • Снижение Ruminococcaceae/Lachnospiraceae + рост Enterococcus: прогноз пролонгированной нейтропении. • Наличие генов антибиотикорезистентности (vanA, ermB): риск септических осложнений	• Раннее выявление пациентов высокого риска. • Своевременная превентивная терапия. • Индивидуализация режимов сопроводительной терапии
Интегративные технологии (Мульти-Омика)	Микробиомный анализ. Метаболомика. Машинное обучение / Microbial Risk Score (MRS)	• Секвенирование 16S рРНК и shotgun-метагеномика. • Выявление изменений в метаболоме (карнитиновый челнок, метаболизм жирных кислот). • Создание интегрированных прогностических моделей (AUC для болезни Крона=0,88).	• Создание комплексных прогностических панелей. • Глубокая стратификация риска. • Динамический мониторинг ответа на лечение и развития осложнений

Примечание. ТФМ — трансплантация фекальной микробиоты; РТПХ — реакция "трансплантат против хозяина"; AUC — площадь под ROC-кривой; MRS — интегральный показатель микробного риска; 16S рРНК — ген рибосомальной РНК.

 

 

 

рисунки

 

 

Количество выявленных исследований (n=6906): -       PubMed/MEDLINE (n=3750); -       Google Scholar (n=1956); -       Elibrary (n=1200)

Исключены до скрининга: -        Дубликаты (n=3154)

 

 

 

Исследования, проверенные по аннотации и названию (n=3752)

Исследования, исключенные по аннотации и названию (n=1876)

 

 

 

Полнотекстовые статьи (n=1876)

Не соответствуют критериям включения (n=1817)

 

 

 

Статьи, включенные в обзор (n=59)

 

 

 

Рис. 1. Алгоритм поиска исследований

Fig. 1. Study search algorithm

About the authors

Almaz Kh. Islamgulov

Bashkir State Medical University, Ufa

Author for correspondence.
Email: aslmaz2000@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0567-7515
SPIN-code: 8701-3486
Russian Federation, Ufa, Russia

Azat A. Murtazin

Bashkir State Medical University, Ufa

Email: beep.boy.official@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-4491-9495
SPIN-code: 2792-6429
Russian Federation, Ufa, Russia

Viktor A. Malievsky

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Email: malievsky@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-0522-7442
SPIN-code: 4429-2910
Russian Federation, Ufa, Russia

Linara R. Kalmeteva

Bashkir State Medical University, Ufa

Email: l_kalmetieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1866-0640
SPIN-code: 3359-1255
Russian Federation, Ufa, Russia

Dilyara D. Prolygina

Bashkir State Medical University, Ufa

Email: dil.proligina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5797-4370

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Ufa, Russia

Gulshat A. Davletbaeva

Bashkir State Medical University, Ufa

Email: davgulufa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6468-9172
Russian Federation, Ufa, Russia

Gulnara R. Gazizullina

Bashkir State Medical University, Ufa

Email: akhmetova.29@bk.ru
ORCID iD: 0009-0005-2508-7901
SPIN-code: 2512-9030
Russian Federation, Ufa, Russia

References

Supplementary files