Serum soluble E-cadherin level as a prognostic marker in patients with aggressive B-cell lymphomas

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) — это большая группа раковых опухолей, которые быстро распространяются по всему организму. Такая картина определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую смертность больных при естественном течении опухолевого процесса. Хотя большинство пациентов с высокоагрессивными В-клеточными НХЛ отвечают на химиоиммунотерапию первой линии R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон) или похожие, примерно у 40% пациентов не наблюдается ответа на лечение или развивается рецидив заболевания [1]. Пятилетняя выживаемость составляет в среднем 38%, а без лечения пациенты живут не более года [2].

Современная онкология ищет надёжные биомаркёры, позволяющие следить за опухолью во время лечения, предсказывать риск рецидива и своевременно корректировать стратегию лечения [3–5]. Один из таких маркёров — растворимый E-кадгерин (sEcad), который представляет собой протеолитически отщепленный внеклеточный домен полноразмерного E-кадгерина. Его концентрация в сыворотке крови при прогрессировании опухоли и связана с её стадией и наличием метастазов [6, 7]. Кроме того, уровень sEcad может показывать, как реагирует опухоль на лечение и прогнозировать лечение [8, 9].

Роль и значение Е-кадгерина в развитии и лечении лимфом ещё недостаточно изучена [10]. В исследовании мы показали, что высокий уровень sEcad в сыворотке крови связан с плохим ответом на химиотерапию у пациентов с высокоагрессивными В-клеточными НХЛ, а также с повышением риска возвращения болезни.

ЦЕЛЬ

Проанализировать связь между опухолевым процессом и уровнем маркера Е-кадгерина.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое проспективное наблюдательное исследование с оценкой исходов.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• впервые установленный, морфологически и иммуногистохимически подтверждённый диагноз злокачественной В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности:

• С83.3 — Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВКЛ),
• 2 — Медиастинальная (тимусная) большая В-клеточная лимфома (ПМВКЛ),
• С83.7 — Лимфома Беркитта (ЛБ),
• С91.8 — Зрелый В-клеточный лейкоз типа Беркитта);

• возраст от 18 до 75 лет;
• пациенты обоих полов;
• наличие подписанного Информированного согласия пациента или иных лиц, имеющих право на согласие согласно Законодательству РФ, на лечение и исследование маркёров межклеточного взаимодействия по данному протоколу;
• отсутствие декомпенсированной органной дисфункции с ожидаемой продолжительностью жизни без терапии >1 мес.;
• оценка по шкале ECOG 0-2.

• Критерии невключения:

• тяжёлая сопутствующая патология в стади обострения или субкомпенсации;
• участие пациента в других протоколах лечения;
• проведение непрограммной терапии без консультации с куратором протокола;
• отказ от продолжения лечения пациентом или иными законными представителями.

Условия и продолжительность исследования

Пациенты были обследованы с 1 марта 2021 по 30 октябрь 2024 года в Тверском областном онкологическом диспансере. Окончание наблюдения (dead-line) произведено 1 июня 2025 года. Средний период наблюдения за пациентами составил 18,6±2,0 мес. (95% ДИ 14,6–22,5). Наблюдение осуществлялось от момента постановки диагноза до наступления ремиссии, прогрессирования или выхода из наблюдения.

Описание медицинского вмешательства

В качестве химиотерапии (ХТ) 41 (77%) пациент получали схемы R-CHOP или R-mini-CHOP. По 3 пациента (6%) получили циклы R-Da-EPOCH или R-бортезомиб, 2 (4%) — циклы R-GemOx. Схемы R-DHAP, GemOx, Da-EPOCH и CEM получили по одному пациенту (2%). Ритуксимаб входил в схему лечения у 94% пациентов. Среднее количество курсов ХТ — 5,9±0,06. Дозировка препаратов, схемы введения и интервалы между курсами соответствовали клиническим рекомендациям ID 129_3 «Агрессивные нефолликулярные лимфомы — диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройкой генов c-MYC и BCL2/BCL6, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, медиастинальная лимфома серой зоны, лимфома Беркитта, плазмобластная лимфома», размещёнными на сайте Минздрава России.

С целью анализа уровня sEcad в исследуемой группе пациентов с лимфомами осуществлялся забор цельной венозной крови до начала терапии после получения морфологически подтверждённого диагноза. В дальнейшем определение sEcad проводилось после третьего и шестого курсов ХТ в исследуемой группе. При доказанном прогрессировании заболевания, производился дополнительный внеплановый забор сыворотки плазмы крови и определение sEcad. У пациентов с рецидивом проводился забор сыворотки и определение уровня sEcad в момент констатации прогрессии лимфомы.

Анализ групп

Анализ динамики уровня sEcad осуществлялся как в общей группе пациентов (n=53), так и раздельно в подгруппах пациентов без рецидива (n=31) и с рецидивом лимфом (n=22). Подгруппы были сравнимы по возрасту 60,4±2,8 (95% ДИ 54,8–66,0) против 62,3±3,1 года (95% ДИ 55,6–68,8) и стадиям заболевания (1 стадия — 1 (3%) против 0, 2А/В стадия — 6 (19%) против 3 (14%), 3А/В стадия — 6 (19%) против 3 (14%), 4 А/4В стадия — 18 (59%) против 16 (72%), р=0,6 и р=0,3) соответственно.

Контрольная группа состояла из 25 здоровых человек (18 мужчин, 7 женщин) без онкологической патологии и других хронических заболеваний. Средний возраст в исследуемой и контрольной группах составил 61,2±2,1 (95% ДИ 57,1–65,3) против 60,0±2,6 лет (95% ДИ 49,7–60,3), р=0,08. В группе контроля средняя концентрация sEcad в сыворотке составила 0,9±0,1 нг/мл (95% ДИ 0,8–1,0). В качестве нормального значения (у пациентов без опухолевого заболевания) был принят уровень sEcad ≤1,0 нг/мл, что соответствовало верхнему значению 95% доверительного интервала.

Методы регистрации исходов

Клиническая информация и результаты лечения собирались в ходе динамического наблюдения, анализа историй болезни, а также на основе лабораторных и инструментальных обследований. Уровен sEcad определялся в указанные выше сроки методом иммуноферментного анализа в лаборатории клиники Тверского ГМУ. Для этого применяли анализатор иммуноферментных реакций АИФР — 01 УНИПЛАН (ЗАО «Пикон», Москва, Россия) с помощью системы Human E-Cadherin ELISA Kit (Unigent Biotechnologies LLC, Китай). Концентрация sEcad в плазме выражалась в нг/мл.

Основной исход исследования

Оценка уровней sEcad на различных этапах лечения, связь динамики данного маркера с общей и безрецидивной выживаемостью и оценка возможного рецидива на основе определения sEcad.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено протоколом Этического комитета Тверского государственного медицинского университета (№ 10 от 12.12.2020).

Статистическая обработка

Уровни sEcad анализировались с использованием обратной дисперсии как среднее значение ± SD, 95% доверительных интервалов (ДИ) и значений P. Для сравнения исходных уровней sEcad с последующими наблюдениями применялся знаковый ранг Уилкоксона. Значимость была установлена на уровне p ≤0,05 и 95% ДИ. Данные уровня sEcad на рисунках представлены в виде медиан и степеней дисперсии. Т-критерий Стьюдента использовался для сравнения непрерывных переменных. Пациенты, о которых отсутствовали данные сроком ≥6 мес., при статистическом анализе учитывались как умершие. Статистический анализ основывался на данных базы, сформированной 28 февраля 2025 года, и выполнялся с применением SPSS для Windows, версия 22.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Первичной конечной точкой исследования стало изменение уровней sEcad между исходным уровнем и последующим наблюдением после 3 и 6 курсов ХТ, а также в момент рецидива. Вторичная конечная точка включала анализ общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от динамики уровней sEcad.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники (объекты) исследования

В исследование включены 53 пациента (30 мужчин, 23 женщины) с высокоагрессивными В-клеточными лимфомами. Характеристика группы представлена в табл. 1. Рецидив лимфомы наблюдался у 22 (42%) из 53 пациентов. Все пациенты с рецидивом, кроме одного, умерли от прогрессирования заболевания в среднем через 4,9±1,0 месяца. (95% ДИ 2,9–6,8). Умерло от других причин, не связанных с опухолью, 7 (13%) пациентов, один (2%) — потерян из наблюдения. На момент окончания наблюдения живы 23 (43%) пациента. Подробно сведения о причинах смерти представлены в табл. 2.

 

Табл. 1. Клинико-демографическая характеристика исследуемой группы пациентов

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients

Показатель	Значение
Возраст, (M±SD), лет	61,2±2,1
Пол, (n, %):
Мужской	30 (57%)
Женский	23 (43%)
Нозология, МКБ-10, (n, %):
С83.3 — Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВКЛ)	51 (96%)
C85.2 — Медиастинальная (тимусная) большая В-клеточная лимфома (ПМВКЛ)	1 (2%)
С83.7 — Лимфома Беркитта (ЛБ)	1 (2%)
Стадия лимфомы, Ann-Arbor, (n, %):
1 стадия	1 (2%)
2А/2В стадия	9 (17%)
3А/3В стадия	9 (17%)
4А/4В стадия	34 (64%)

 

Табл. 2. Патологические события в исследуемой группе пациентов с В-клеточными лимфомами высокой степени злокачественности

Table 2. Pathological events in the study group of patients with high-grade B-cell lymphomas

Группы	Умерло (n, %) / Живы (n, %)	Рецидив	Смерть от других причин	Потеря из наблюдения
Общая	30 (57%)/23 (43%)	22	7	1
Без рецидива	8 (26%)/23 (43%)	0	7**	1
С рецидивом	22 (100%)/–	22*	–	–

Примечания. * — 1 больной умер от ОНМК на фоне рецидива; ** — Covid-19 — 4; инфаркт — 1; ОНМК — 1; аспирационная пневмония — 1.

 

Основные результаты исследования

Уровень sEcad в общей группе пациентов и в исследуемой группе пациентов в динамике, в том числе, в зависимости от наличия рецидива представлен в табл. 2. Разница в уровнях маркёра достигла достоверности между средними показателями в точках до начала терапии и после 6 курсов ХТ, р=0,03 (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика уровней растворимого Е-кадгерина (sEcad) в сыворотке в общей группе (n=53) до химиотерапии на момент диагностики лимфомы, после 3 курсов химиотерапии и после 6 курсов химиотерапии): ХТ — химиотерапия.

Fig. 1. Dynamics of serum soluble E-cadherin (sEcad) levels in the general group (n = 53) before chemotherapy at the time of lymphoma diagnosis, after 3 courses of chemotherapy and after 6 courses of chemotherapy): ХТ — chemotherapy.

 

При анализе отдельных групп выявлено, что у пациентов без рецидива лимфомы уровень sEcad значительно снижался после курса терапии, тогда как у пациентов с рецидивом динамика уровня маркёра статистически не отличалась на протяжении всего лечения (табл. 2). На момент рецидива уровень маркёра у пациентов, у которых развивался рецидив составил 3,1±0,5 (95% ДИ 2,2–4,1) и достоверно не различался по сравнению с уровнями до ХТ, после 3 и 6 курсов ХТ (р >0,05). Таким образом, уровень sEcad был достоверно ниже после шести курсов ХТ у пациентов без рецидива. Средний срок наблюдения за пациентами без рецидива от момента окончания терапии составил 22,5±3,2 мес. (96% ДИ 15,9–29).

При анализе динамики sEcad внутри подгруппы без рецидива отмечено достоверное снижение параметра после 6 курсов ХТ по сравнению с моментом постановки диагноза (р=0,0001, рис. 2, табл. 3). Тогда как в подгруппе с рецидивом разница не достигла статистической достоверности (р >0,05).

 

Рис. 2. Динамика уровней растворимого Е-кадгерина (sEcad) в сыворотке в подгруппе пациентов без рецидива (n=31) до химиотерапии на момент диагностики лимфомы, после 3 курсов химиотерапии и после 6 курсов химиотерапии): ХТ — химиотерапия.

Fig. 2. Dynamics of soluble E-cadherin (sEcad) levels in serum in the subgroup of patients without relapse (n = 31) before chemotherapy at the time of lymphoma diagnosis, after 3 courses of chemotherapy, and after 6 courses of chemotherapy): ХТ — chemotherapy.

 

Табл. 3. Уровень сывороточного растворимого Е-кадгерина (sEcad ) в динамике, (M±SD, 95% доверительный интервал, нг/мл)

Table 3. Dynamics of serum soluble E-cadherin (sEcad) level (M±SD, 95% confidence interval, ng/mL)

Группа	До начала терапии	После 3 курсов ХТ	После 6 курсов ХТ	р
Контрольная (n=25)	0,9±0,1 (95% ДИ 0,8–1,0)	—	—	<0,0001*
Исследуемая (n=53)	3,7±0,4 (95% ДИ 2,9–4,5)	2,8±0,3 (95% ДИ 2,7–3,4)	2,4±0,4 (95% ДИ 1,7–3,1)	0,03**
Без рецидива (n=31)	3,5±0,4 (95% ДИ 2,6–4,3)	2,4±0,3 (95% ДИ 1,8–3,1)	1,5±0,2 (95% ДИ 1,1–1,9)	0,003***
Рецидив (n=22)	4,1±0,9 (95% ДИ 2,3–5,9)	3,4±0,5 (95% ДИ 2,3–4,4)	3,5±0,7 (95% ДИ 2,1–4,9)

 

При сопоставлении с лактатдегидрогеназой (ЛДГ) — классическим фактором прогноза лимфом, динамика sEcad совпадает с тенденциями снижения ЛДГ в этих подгруппах. В подгруппах без рецидива и с рецидивом В-клеточных лимфом среднее значение ЛДГ до ХТ составило 467±60 ЕД/л (95% ДИ 345–589) против 832±196 ЕД/л (95% ДИ 425–1239); после трёх курсов — 333±23 ЕД/л (95% ДИ 287–379) против 552±88 ЕД/л (95% ДИ 369–434); после шести курсов — 339±38 ЕД/л (95% ДИ 311–466) против 793±147 ЕД/л (487–1098) соответственно р=0,2 р=0,04 и р=0,04. Достоверное снижение ЛДГ в динамике совпадает с динамикой уровня sEcad в этих подгруппах.

Безрецидивная (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) в общей группе пациентов составили 50,3±8% и 18,0±5,0%, средний период наблюдения 43,9±5,2 (95% ДИ 33,7–54,1) и 38,2±4,2 (95% ДИ 30,0–46,5) мес. Выраженное снижение ОВ объясняется тем, что 23% пациентов умерло от неопухолевых причин в период пандемии коронавируса (см. табл. 1). Среднее время рецидива от момента верификации диагноза составило 9,8±1,0 мес. (95% ДИ 7,8–11,9 мес.).

БРВ в зависимости от уровня sEcad на момент окончания терапии (после шести курсов ХТ) составила 58,3±16% при среднем сроке наблюдения 46,4±10,3 мес. (95% ДИ 26,1–66,6) в группе с уровнем sEcad ≤1,0 нг/мл против 43,3±11% при среднем сроке наблюдения 28,2±4,1 мес (95% ДИ 20,3–36,2) в группе с уровнем sEcad >1,0 нг/мл (р=0,045) (рис. 3).

 

Рис. 3. Зависимость безрецидивной выживаемости от уровня растворимого Е-кадгерина (sEcad) после шести курсов химиотерапии.

Fig. 3. Relation of relapse-free survival to the level of soluble E-cadherin (sEcad) after six courses of chemotherapy.

 

Данные показывают, что снижение концентрации sEcad ниже порогового значения ≤1,0 нг/мл после 6 курсов связано с меньшим риском рецидива. Прогрессивное снижение sEcad свидетельствует о хорошем ответе и низком риске рецидива. Напротив, отсутствие динамики sEcad в сыворотке указывает на возможную резистентность В-лимфомы. Снижение уровня sEcad после трёх курсов ХТ и его последующее нарастание к шестому курсу может свидетельствовать о развитии резистентности В-лимфомы после первых курсов ХТ. Оба предположения подкрепляются совпадением динамики sEcad с динамикой уровня ЛДГ — маркёра, включённого с Международный прогностический риск лимфом.

ОБСУЖДЕНИЕ

E-кадгерин — кальций-зависимая трансмембранная гликопротеиновая молекула, ключевой компонент адгезионных контактов эпителиальных клеток, участвующая в поддержании эпителиальной архитектуры и подавлении инвазивного роста опухоли [11]. Потеря экспрессии E-кадгерина в тканях связана с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), повышенной инвазивностью, метастазированием и ухудшением прогноза при различных злокачественных новообразованиях, включая колоректальный рак (КРР), раки желудка и молочной железы (РМЖ) [12]. Растворимый E-кадгерин (sEcad, ~80 кДа) образуется в результате протеолитического отщепления внеклеточного домена E-кадгерина под действием матриксных металлопротеиназ (MMPs), калпаинов и других протеаз [8, 12]. В отличие от мембранного E-кадгерина, обладающего опухолесупрессорными свойствами, sEcad напротив обладает онкогенной активностью, способствуя диссоциации клеток, повышению инвазии опухолевых клеток и их устойчивости к апоптозу путём активации сигнальных путей, таких как NF-κB и PI3K/Akt/mTOR [7]. Его уровень в сыворотке крови повышается при многих злокачественных новообразованиях и сочетается с неблагоприятным прогнозом.

sEcad помогает предсказать развитие различных типов рака. При КРР высокий сывороточный уровень sEcad связан с более тяжёлой стадией болезни (III–IV) и наличием метастазов в печени. Высокий предоперационный уровень sEcad говорит о худшем прогнозе и ухудшением выживаемости [6]. Данный маркёр особенно важен при воспалительном РМЖ. В крупном исследовании показано, что высокий уровень сывороточного sEcad у пациенток с метастатическим воспалительным РМЖ был связан с быстрым развитием метастазов, повышенным риска развития метастазов в головной мозг и ухудшением общей выживаемости [7]. В нашем исследовании пациенты с В-клеточными лимфомами, несмотря на отличную от КРР и РМЖ гистогенетическую природу опухоли, уровень sEcad был повышен по сравнению с контрольной группой (3,7±0,4 нг/мл vs 0,9±0,1 нг/мл; р <0,0001). Более того, у пациентов без рецидива на фоне лечения уровень маркёра снижался, в то время как у тех пациентов, у кого болезнь возвращалась уровни оставались высокими. Выживаемость была лучше у тех, у кого уровень sEcad после шести курсов химиотерапии снизился до ≤1,0 нг/мл (58,3% vs 43,3%; р=0,045), что подтверждает его ценность как маркёра-ответа на лечение. Интересно, что динамика нашего маркёра совпадает с уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ), классического фактора прогноза при лимфомах. Это подтверждает, что sEcad — универсальный маркёр, отражающий нагрузку опухоли и её агрессивность.

При раке предстательной железы (РПЖ) использование sEcad и индекса здоровья простаты (PHI) повышает диагностическую точность по сравнению с каждым маркёром по отдельности [5]. Уровень sEcad был выше у пациентов с РПЖ по сравнению с доброкачественной гиперплазией, а также связан с более тяжёлой стадией, наличием костных метастазов и высоким баллом по Глисону [5, 8]. Если уровень sEcad не снижается после лечения, это может означать риск рецидива и наличия множества опухолевых клеток и/или их устойчивости к ХТ.

Несмотря на многообещающие данные, sEcad имеет существенные ограничения, например, его уровень может повышаться не только при злокачественных, но и при доброкачественных процессах. Например, в исследовании C. Wilmanns и соавт. концентрация sEcad была повышена как у пациентов с КРР, так и у пациентов с доброкачественными опухолями, что снижает его специфичность [13]. В некоторых исследованиях не удалось выявить различий в уровнях sEcad между пациентами с КРР и контрольной группой [14]. Эти противоречия связаны с разными методами измерения, размерами групп и разнообразием опухолей. Для преодоления этих ограничений рекомендуется использовать sEcad не как изолированный маркёр, а вместе с другими биомаркерами (например, с PHI при РПЖ или с раково-эмбриональным антигеном (РЭА) при КРР, опираясь не на разовый анализ, а на оценку его динамики в процессе лечения [5, 11, 15]. Исходя из результатов нашего исследования, у пациентов с лимфомами высокой степени злокачественности динамика sEcad может оцениваться в комплексе с уровнями ЛДГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Растворимый E-кадгерин — важный участник развития злокачественных опухолей. он не только служит маркёром, но и активным медиатором инвазии, метастазирования и устойчивости к терапии. Его уровень в сыворотке крови и изменения в процессе лечения могут помочь предсказать ход болезни при разных видов рака таких, как колоректальный рак, рак простаты, воспалительный рак молочной железы и В-клеточные лимфомы. Несмотря на ограничения по точности, использование sEcad вместе с другими показателями в моделяз прогноза может помочь точно отслеживать состояния пациентов и улучшить резжультаты лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Комаров А.С. — проведение исследования, написание черновика, пересмотр и редактирование рукописи; Шестакова В.Г. — работа с данными, написание черновика, пересмотр и редактирование рукописи; Долгополов И.С. — руководство, определение концепции, разработка методологии, анализ данных, пересмотр и редактирование рукописи; Слюсарь Н.Н. — проведение исследования, работа с данными, написание черновика; Черняева Е.А. — проведение исследования, анализ данных, заполнение базы данных; Рыков М.Ю. — сбор данных, написание черновика, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Исследование утверждено Этическим комитетом Тверского государственного медицинского университета (№ 10 от 12.12.2020).

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов (личных, профессиональных или финансовых), связанных с третьими лицами (коммерческими, некоммерческими, частными), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи, а также иных отношений, деятельности и интересов за последние три года, о которых необходимо сообщить.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящей работе, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATON

Author contributions: A.S. Komarov: investigation, writing—original draft, writing—review & editing; V.G. Shestakova: data curation, writing—original draft, writing—review & editing; I.S. Dolgopolov: supervision, conceptualization, methodology, formal analysis, writing—review & editing; N.N. Slyusar: investigation, data curation, writing—original draft; E.A. Chernyaeva: investigation, formal analysis, data curation; M.Yu. Rykov: investigation, writing—original draft, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Ethics Committee of Tver State Medical University (No. 10 dated December12, 2020).

Funding source: None.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: In creating this work, the authors did not use previously published information (text, illustrations, data).

Data availability statement: The editorial policy regarding data sharing does not apply to this work, and no new data was collected or created.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review: This paper was submitted to the journal on an unsolicited basis and reviewed according to the usual procedure. Two external reviewers, a member of the editorial board, and the scientific editor of the publication participated in the review.

About the authors

Andrey S. Komarov

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary; Tver State Medical University

Email: andrey_komarow@inbox.ru
ORCID iD: 0009-0000-8790-8932
Russian Federation, Tver; Tver

Valeria G. Shestakova

Tver State Medical University

Email: shestvg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1136-7396

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tver

Igor S. Dolgopolov

Neurovita Clinical Hospital; Russian State Social University

Email: irdolg@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9777-1220

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow; 4 Wilhelm Peak st, bld 1, Moscow, 119226

Nikolay N. Slyusar

Tver State Medical University

Email: slusar2011@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7865-0984

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Tver

Elena A. Chernyaeva

Tver State Medical University

Email: martus12345@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-5106-9582
Russian Federation, Tver

Maxim Yu. Rykov

Russian State Social University

Author for correspondence.
Email: wordex2006@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8398-7001
SPIN-code: 7652-0122

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, 4 Wilhelm Peak st, bld 1, Moscow, 119226

References

Supplementary files