Resection margin width as a risk factor for liver cancer recurrence

Full Text

Обоснование

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — самый распространённый рак печени, составляющий 80–90% от всех случаев первичного рака печени [1, 2]. По данным статистических отчётов, в Российской Федерации ГЦК выявляется нечасто, однако с 2013 по 2023 годы частота ГЦК выросла с 4,7 до 7,0 случая на 100 тысяч населения (+ 32,8%) [3].

К факторам риска развития ГЦК относятся хроническое воспаление, цирроз, вирусные гепатиты В и С, а также неалкогольная жировая болезнь печени. Основной фактор, определяющий варианты и результаты лечения ГЦК, — стадия заболевания на момент установления диагноза. Согласно Барселонской системе стадирования (Barcelona Clinic Liver Cancer — BCLC), выделяется пять стадий ГЦК (0, A, B, C, D) в зависимости от количества и размера очагов, общего состояния, функции печени, сосудистой инвазии и внепечёночного распространения, а также опухолевой нагрузки [4, 5].  Полностью излечить пациента можно только при ранних стадиях, когда можно провести радикальную операцию и при минимальных поражениях печени. Если операция невозможна или нецелесообразна, используются методы системного лечения, а также локальные методы, такие как радиочастотная абляция или эмболизация [6].

Это подчёркивает, что успех хирургического вмешательства и возможность достижения адекватного края резекции напрямую зависят от своевременной оценки стадии по системе BCLC, определяющей баланс между радикальностью операции и сохранением функции печени.

Основные факторы, влияющие на решение вопроса о хирургическом лечении, — размер и количество опухолей в печени, их локализация, врастание в магистральные сосуды, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. При опухолях менее 5 см или 3 опухолях менее 3 см без сосудистой инвазии и внепечёночной распространённости опухолевого процесса (Миланские критерии) достигаются наилучшие результаты лечения [7, 8].

Резекция печени — предпочтительный метод у пациентов без цирроза печени, которые составляют 12–20% от всех наблюдений в западных странах и до 40–50% в азиатских центрах [9]. На сегодняшний день 5-летняя выживаемость после резекции печени (по поводу ГЦР) может превышать 50% [10]. К сожалению, более 70 % пациентов сталкиваются с рецидивами в течение 5 лет после радикальной резекции печени, что остаётся серьёзной проблемой и является причиной низкой выживаемости большинства пациентов с ГЦК [10, 11].

Цель — оценить влияние роли ширины края резекции при гепатоцеллюлярной карциноме на непосредственные и отдалённые результаты хирургического лечения.

Методы

Дизайн исследования

Выполнено ретроспективное наблюдательное исследование с проспективной оценкой исходов. В исследование были включены пациенты с клиническим диагнозом «гепатоцеллюлярный рак» после операций, проведённых в условиях МНИОИ им. П.А. Герцена с 2010 по 2024 годы.

Условия проведения и продолжительность исследования

В исследование включены пациенты с ГЦК, перенёсшие радикальное хирургическое лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена в период 2010–2024 годов. Это ретроспективное исследование с последующим наблюдением за исходами и с предсказательной оценкой результатов. Небольшой размер выборки (n=55 за 14 лет) обусловлен редкостью ГЦК без сопутствующего цирроза в европейских центрах (12–20% от общей популяции ГЦК), строгими критериями включения (только R0-резекции с морфологической верификацией диагноза) и проведением операций в одном лечебном учреждении. Данный объём соответствует реальному потоку пациентов в специализированном российском онкологическом центре.

Критерии соответствия (отбора)

Критерии включения:

• возраст больных от 18 до 75 лет;
• инструментально подтверждённый гепатоцелллярный рак (ГЦР): данные УЗИ, КТ и/или МРТ брюшной полости с в/в контрастированием, ОФЭКТ-КТ;
• гистологически подтверждённый гепатоцеллюлярный рак: опухолевые клетки при плановом и срочном дооперационном и интраоперационном цитологическом или гистологическом исследовании;
• способность пациента выполнять процедуры исследования и предоставить письменное информированное согласие больного, соответствующее принципам GCP и законодательству РФ;
• оба пола.

Критерии невключения:

• тяжёлая сопутствующая патология в стадии обострения или субкомпенсации;
• (нарушение функции печени и почек, нарушение функции костного мозга, тяжёлые заболевания сердца, недавно перенесённый острый инфаркт миокарда и ОНМК, тяжёлые нарушения сердечного ритма);
• наличие синхронных отдалённых метастазов ГЦР;
• любые иные клинические состояния, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать безопасному выполнению протокола;
• участие в других исследованиях;
• отказ больного от проведения лечения.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от ширины края резекции.

Дополнительные показатели исследования включают частоту и характер послеоперационных осложнений по классификации Clavien-Dindo; степень гистологической дифференцировки опухоли (G1–G4); наличие макро- и микрососудистой инвазии; опухолевой капсулы; максимальный размер опухолевого очага; наличие вируса ГЦК или его отсутствие; стадия по BCLC; уровень альфа-фетопротеин (АФП) в сыворотке крови; функциональный класс по Child-Pugh; общий статус по шкале ECOG.

Методы измерения целевых показателей

Основной показатель — общая выживаемость (ОВ) определялся как время от операции до смерти от любой причины. При отсутствии летального исхода пациента учитывали по дате последнего контакта. Безрецидивная выживаемость (БРВ) рассчитывалась от даты операции до первого события: локорегионарного рецидива, появления отдалённых метастазов или смерти при отсутствии прогрессирования. Рецидив подтверждали морфологическое или однозначное лучевое подтверждение возврата заболевания (биопсия под УЗ/КТ-контролем, ревизионная лапаротомия или патологоанатомическое вскрытие); динамика АФП без подтверждения в рецидив не включалась. Ширина края резекции определялась по данным планового патоморфологического исследования операционного материала на фиксированном препарате. Степень дифференцировки, наличие сосудистой инвазии и капсулы оценивали по стандартному гистологическому протоколу. Уровень АФП, показатели Child-Pugh и ECOG регистрировались на момент госпитализации. Динамическое наблюдение проводилось каждые 3 месяца.

Анализ чувствительности

В качестве предварительного анализа чувствительности выполнена дихотомизация пациентов по пороговому значению ширины края резекции 1 см - границе, сто наиболее часто используется в литературе как критерий «широкого» края. Сравнение показателей ОВ и БРВ между подгруппами проводилось критерием Манна-Уитни. Дополнительно оценивалась устойчивость корреляционных коэффициентов Спирмена после исключении пациентов с крайними значениями ширины края (менее 0,2 см и более 5,0 см).

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен Независимым советом по этике при МНИОИ им. П.А. Герцена — филиала НМИЦ радиологии (выписка № 1019 из протокола № 115 от 21.06.2024).

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки

Исследование носит ретроспективный характер. Предварительно не проводился условныйй расчёт размера выборки предварительно не. Включены все последовательные пациенты, соответствующие критериям отбора, прооперированные в МНИОИ им. П.А. Герцена с 2010 по 2024 годы (n=55). При наблюдаемых коэффициентах корреляции ρ≈0,25–0,26 и α=0,05 критическое значение ρ для достижения статистической значимости при n=55 составляет около 0,27. Таким образом, выборка находится на грани возможности обнаружения такого эффекта, что важно учитывать при интерпретации результатов.

Статистические методы. Первичные данные были созданы в Microsoft Excel 2010. Статистическая обработка результатов производилась с помощью программы IBM SPSS Statistics 25 (IBM). Все статистические расчёты выполнялись с оценкой 95% доверительного интервала. Различия считались статистически значимыми при уровне p <0,05. Описательная статистика представлена в виде чисел, процентов и медианы с диапазонами. Общая выживаемость (ОВ) определялась от даты операции до дня смерти или окончания срока наблюдения. Время от операции до первого рентгенологически подтверждённого прогрессирования заболевания использовалось для определения безрецидивной выживаемости (БРВ). Медианы ОВ и БРВ рассчитывались по методу Каплана–Мейера. Дополнительно проводился многофакторный анализ с применением регрессионной модели Кокса по влиянию на БРВ и ОВ.

Результаты

Формирование выборки

Схематически формирование выборки проиллюстрировано на рисунке 1.

Характеристики выборки

В исследование включено 55 пациентов (35 мужчин, 20 женщин со средним возрастом 45 лет (диапазон 38–54 года) Клинико-демографические показатели пациентов представлены в табл. 1. Распределение по стадиям TNM: pT1aN0M0 — 1 (1,8%), pT1bN0M0 — 10 (18,2%), pT2N0M0 — 17 (30,9%), pT3N0M0 — 22 (40,0%), pT4N0M0 — 3 (5,5%), pT2N1M0 — 2 (3,6%) (табл. 2). Структура хирургических вмешательств представлена в табл. 3. Средняя продолжительность наблюдений составила 66 месяцев. Рецидив развился у 46 из 55 пациентов (83,6%) и у всех он был подтверждён на основании гистологического исследования (морфологическая верификация). На исходном уровне были собраны данные о тяжести и степени цирроза по шкале Чайлд-Пью, общем состоянии по шкале Восточной Кооперативной Группы Исследования Рака (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) и определения уровня АФП в крови. Пациентов наблюдали до момента смерти или до прекращения сбора данных. Сравнительные показатели 1-, 3- и 5-летней выживаемости в группах с разной шириной края резекции представлены в табл. 4.

Основные результаты исследования

На сегодняшний момент по данным исследования влияние ширины края резекции на рецидив заболевания и долгосрочную выживаемость неоднозначны, что требует проведения дальнейших исследований на больших группах пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Ширина края резекции варьировалась от 0,1 см до 7,5 см и была зафиксирована у всех наблюдений. Анализ показал, что увеличение ширины края резекции связано с более длительной выживаемостью без рецидива, но это не было статистически значимо. Медиана общей выживаемости в группе с краем <1 см составила 19 мес., в группе ≥1 см — 29 мес. (p=0,31, рис. 2) При анализе безрецидивной выживаемости различий также не получено (p=0,29, рис. 3) Таким образом, у пациентов с более широкими краями наблюдалась тенденция к увеличению продолжительности жизни и времени до рецидива, однако статистически значимые различия не выявлены.

 

Интерпретация результатов исследования

В окончательный анализ вошла группа из 55 пациентов с гистологически подтверждённой гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), подвергшихся радикальному хирургическому лечению. В выборке преобладали мужчины (n=35; 63,6%), что соответствует глобальным эпидемиологическим тенденциям заболеваемости ГЦК. Средний возраст на момент оперативного вмешательства составил 45 лет (межквартильный размах [МКР]: 38–54 года), что характеризует группу как относительно молодую и потенциально сохранную в функциональном отношении.

Исходная оценка общего состояния показала хорошую компенсацию: все пациенты (100%) имели статус ECOG 0-1, при этом у подавляющего большинства (n=38; 69,1%) клинические симптомы заболевания полностью отсутствовали (ECOG 0). Важной клинической особенностью данной группы стало то, сто цирроз печени, диагностирован лишь у 10,9% (n=6) больных. Вследствие этого у большинства пациентов (n=52; 94,5%), синтетическая функция печени соответствовала классу А по классификации Чайлд-Пью, что свидетельствует о достаточных резервах паренхимы для выполнения обширных анатомических резекций.

Анализ опухолевых маркёров показал, что медианный уровень АФП в сыворотке крови составил 20,4 нг/мл (МКР: 6,1–87,3 нг/мл). При этом у 63,6% (n=35) пациентов уровень АФП превышал стандартный порог (>10 нг/мл), что указывает на высокую активность опухоли и может рассматриваться как дополнительный фактор риска микрометастазирования.

Причины развития ГЦК в этой группе в основном связаны с невирусными факторами риска, выявленными у 63,6% (n=35) пациентов. Среди вирусных причин преобладания выступала хроническая HCV-инфекция (n=19; 34,5%), тогда как HBV-инфекция была зарегистрирована лишь у одного пациента (1,8%) (табл. 3). Такое распределение всязано с тем, что в этой группе пациентов редко встречается выраженный цирроз, где на первый план выходят метаболические нарушения (включая неалкогольную жировую болезнь печени) и токсические поражения.

Детальный анализ тканей показал, что большинство опухолей были локализованы и имели агрессивный тип. Средний размер опухоли составил 57 мм (МКР: 38–82 мм). По системе TNM (8-е издание) большинство пациентов находилось на стадиях  IIIА (n=22; 40,0%) и II (n=17; 30,9%). Стратификация по Барселонской системе (BCLC) показала, что почти половина группы (n=27; 49,1%) относилась к промежуточной стадии (BCLC B), а 18,2% (n=10) — к распространённой стадии (BCLC C). Ранние стадии (BCLC 0/A) диагностированы лишь у трети больных (n=18; 32,7%) (табл. 2).

Особое внимание привлекает частота факторов неблагоприятного прогноза при гистологическом исследовании операционного материала. Микрососудистая инвазия (МВИ) как ключевой предиктором раннего рецидива, была обнаружена более чем у половины пациентов (n=31; 56,4%). Макрососудистая инвазия встречалась в 14,5% (n=8) случаев. В большинстве опухолей степень дифференцировки была умеренной (G2; 47,3%) и низкой (G3; 36,4%). Наличие псевдокапсулы, которое обычно связано с более благоприятным течением, отмечено лишь у 40,0% (n=22) больных.

Совокупность данных характеристик (крупный размер узлов, высокая частота МВИ и низкая степень дифференцировки) подчёркивает высокий онкологический риск в этой группе и логически обосновывает необходимость тщательного анализа хирургических факторов, в частности ширины края резекции, способных повлиять на вероятность рецидива после операции. Результаты оценки независимых факторов риска по модели пропорциональных рисков Кокса представлены в табл. 5.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Влияние ширины края резекции на рецидив заболевания и долгосрочную выживаемость неоднозначны, что требует изучения вопроса в больших группах пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Обсуждение основного результат исследования

В исследовании средняя продолжительность ОВ составила 24 мес., медиана БРВ — 12 мес., 5-летняя ОВ — 18,0%. Полученные показатели соответствуют литературным данным для групп с преобладанием распространённых стадий: по руководству EASL, 5-летняя выживаемость после резекции печени при ГЦК может превышать 50% в группах с ранними стадиями и сохранной функцией печени [12]. В нашей выборке 49,1% пациентов находились в стадии BCLC B и 56,4% имели микрососудистую инвазию, что ухудшает прогноз. Частота рецидивов за период наблюдения составила 84,6% (медиана наблюдения 66 мес.), что согласуется с опубликованными данными о частоте рецидивов более 70% в течение 5 лет после радикальной резекции [10, 11].

Ключевой результат исследования — отсутствие статистически значимой связи между шириной края резекции и ОВ (ρ=0,25; p=0,31) и БРВ (ρ=0,26; p=0,29). Пациенты с краем резекции ≥1 см имели тенденцию к более длительному ОВ (29 vs 19 мес.) и БРВ (14 vs 10 мес.). Однако при ОР=0,74 (95% ДИ: 0,41–1,34) по ОВ и ОР=0,72 (95% ДИ: 0,40–1,30) по БРВ различия не достигли уровня статистической значимости (p=0,31 и p=0,29 соответственно по логранговому критерию). Эти данные согласуются с результатами T. Michelakos и соавт., которые в исследовании 226 пациентов с солитарной ГЦК не выявили влияния ширины края на ОВ [10]. Аналогичные выводы сделали N. Kobayashi и соавт.: при простом узловом ГЦК ширина края резекции несущественно влияет на БРВ и ОВ, а минимальный (краевой) отступ возможен у пациентов с ограниченным функциональным резервом [12].

Однако наши данные не следует считать доказательствами полной нейтральности ширины края. В нашей группе частота рецидивов у пациентов с краем <1 см составила 92,6% против 75,0% в группе с краем ≥1 см (p=0,09). Это указывает на тенденцию к тому, что более широкий край может быть связан с лучшим прогнозом, но из-за малого размера выборки статистически значимых различий не получено. Это соответствует позиции P. Yang и соавт., показавших в группе 2508 пациентов с HBV-ассоциированной ГЦК и микрососудистой инвазией, что широкий край (≥1 см) улучшает долгосрочный прогноз [9]. H. Zhang и соавт. подтвердили, что хирургический край менее 1 см является независимым фактором риска рецидива наряду с размером опухоли более 5 см и мультифокальностью [13]. При этом H. Wang и соавт. установили, что край поля ≤1 см служат фактором риска рецидива [14].

Важно учитывать, что влияние ширины края резекции может зависеть от биологических характеристик опухоли. Y. Endo и соавт. показали, что при высоком уровне АФП и высокой опухолевой нагрузке более широкая резекция снижает частоту ранних рецидивов [15]. В нашей группе у большинства пациентов уровень АФП составил 20,4 нг/мл, и у 63,6% пациентов уровень АФП превышал норму, что, по данным [15], может усиливать прогностическое значение ширины края. S.W. Cha и соавт. дополнительно установили, что для инфильтративных и многоузловых сливных типах ГЦК рекомендуется делать резекцию с краем более 2 см с учётом особенностей микроокружения опухоли (экспрессия β-катенина, MMP-9 и E-кадхерина) [16]. Для экспансивных форм можно делать более узкий край. В нашей выборке преобладали пациенты со стадией T3 (40,0%), которая связана с инфильтративным ростом, и в таких случаях ширина края, согласно [16], достаточно важна.

Инвазивность сосудов может влиять на важность ширины края резекции. В нашей группе МВИ зафиксирована у 56,4% пациентов, и в группе с краем <1 см она встречалась чаще (66,7% vs 46,4%; p=0,12). По данным Z.H. Zhang и соавт., МВИ ассоциирована как с рецидивом по краю резекции, так и с мультифокальным рецидивом в печени [17]. Z.H. Chen и соавт. в исследовании 1517 пациентов с МВИ-положительной ГЦК показали, что широкие границы резекции (>1 см) связаны с лучшими показателями долгосрочной выживаемости [18]. X.P. Zhang и соавт. в исследовании 1965 пациентов с МВИ установили, что хорошие результаты достигаются при сочетании анатомической резекции и широкого края (≥1 см), что дает наилучшие показатели ОВ и БРВ, а при невозможности выполнить оба условия приоритет следует отдавать расширению края, а не типу резекции [19, 20]. K. Wang и соавт. дополнительно подтвердили, что даже после R0-резекции наличие МВИ связано с худшим долгосрочным прогнозом, что указывает на необходимость учёта МВИ при планировании объёма отступа [21]. В нашем исследовании отсутствие статистической значимости может объясняться не только малым числом пациентов, но и тем, что в когорте были пациенты с разными стадиями (BCLC 0/A-C), типам резекции и этиологии. Исследование X.F. Xu и соавт. из региона с высокой распространенностью HBV, степень тяжести МВИ (M1 против M2) является независимым фактором прогнозирования при ранних стадиях ГЦК [22]. Это говорил о необходимости стратифицировать пациентов по степени МВИ при оценке влияния края резекции – подход, который в настоящем исследовании применён не был.

Изученные механизмы, объясняющие, как расширение хирургических границ резекции предотвращает рецидив — например, удаление метастазов внутри печени [10] — реализуются при МВИ-положительном фенотипе. Это подчёркивает индивидуальность подхода к планированию объёма резекции. В целом, данные литературы и результаты нашего исследования показывают, что влияние ширины края резекции на исходы ГЦК довольно сложное и зависит от биологических свойств опухоли (МВИ, степень дифференцировки, уровень АФП, макроскопический тип), функциональным состоянием паренхимы и стадией заболевания. В нашей группе тенденция к улучшению ОВ и БРВ при крае ≥1 см (ОР=0,74 и 0,72 соответственно) клинически значима, хотя и статистически не подтверждена при данном объёме выборки.

Полученные данные подтверждают целесообразность стремления к широкому краю резекции (≥1 см) у пациентов с МВИ и высоким уровнем АФП — категорий, для которых, согласно литературе [9, 13, 15], такая стратегия наиболее оправдана. Для определения оптимальной ширины края и выявления подгрупп пациентов, в которых достижение этого стандарта влияет на прогноз, необходимы проспективные исследования с необходимым количеством участников и стандартной стратификацией по биологическим факторам риска рецидива.

Важно при хирургическом лечении ГЦК выбрать между анатомической и неанатомической резекцией. Анатомическая резекция, предполагающая удаление опухоли вместе с соответствующим сегментом или долей печени, исторически рассматривалась как предпочтительная из-за потенциального снижения риска рецидивов за счет удаления микрометастазов вдоль портальных ветвей [23, 24]. Ряд исследований, включая метаанализ D. Moris и соавт. подтверждают преимущество анатомической резекции, показывая улучшение общей и безрецидивной выживаемости [28]. Исследования H. Zhao и соавт. в группе пациентов без макроскопической сосудистой инвазии, не выявили различий в выживаемости между анатомической и неанатомической резекцией, особенно при небольших солитарных опухолях [25]. Это указывает на необходимость индивидуализированного подхода, учитывающего размер и локализацию опухоли, а также функциональное состояние печени.

Особое внимание уделяется улучшению лечения ГЦК у пожилых пациентов, где сопутствующие заболевания и сниженная функция печени могут влиять на выбор тактики. Исследование M. Kaibori и соавт. в японской группе показало, что пожилым пациентам с ГЦК требуется тщательная оценка для выбора оптимального лечения [29]. Современные подходы включают разработку прогностических моделей для пациентов с HBV-ассоциированной ГЦК и МВИ после радикальной резекции [31], а также изучение эффективности адъювантной терапии, например, с ленватинибом [31] или центральными Т-клетками памяти [32] для предотвращения рецидивов. Эти направления подчёркивают важность персонализированного подхода, где выбор метода лечения основывается на характеристиках опухоли и индивидуальных особенностей пациента [33, 34].

Ограничения исследования

Основные ограничения исследования включают ретроспективный дизайн, который может привести к рискам систематической ошибки отбора и информационного смещения; проведение в одном центре, ограничивающие возможность применения других результатов на других учреждениях; относительно небольшой объём выборки (n=55), недостаточный для выявления слабых корреляционных эффектов (ρ <0,27) при α=0,05; различия в объёмах хирургических вмешательств; погрешность измерения ширины края на фиксированном препарате вследствие усадки ткани при формалиновой фиксации (10–20% линейных размеров) и зависимостью от плоскости гистологического среза.

Заключение

На сегодняшний момент по данным нашего исследования влияние ширины края резекции на рецидив заболевания и на долгосрочную выживаемость неоднозначны, что требует изучения вопроса в больших группах пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

 

Дополнительная информация

Вклад авторов. М.А. Камалова — определение концепции, работа с данными, редактирование рукописи, проведение исследования, набор клинического материала; В.С. Трифанов — определение концепции, работа с данными, редактирование рукописи, проведение исследования; М.А. Черниченко — проведение исследования; Р.И. Мошуров— проведение исследования, набор клинического материала. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Протокол исследования одобрен Независимым советом по этике при МНИОИ им. П.А. Герцена — филиала НМИЦ радиологии (выписка № 1019 из протокола № 115 от 21.06.2024).

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов (личных, профессиональных или финансовых), связанных с третьими лицами (коммерческими, некоммерческими, частными), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи, а также иных отношений, деятельности и интересов за последние три года, о которых необходимо сообщить.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящей работе, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

 

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: M.A. Kamalova — definition of the concept, working with data, editing the manuscript, conducting research, a set of clinical material; V.S. Trifanov — definition of the concept, working with data, editing the manuscript, conducting research; M.A. Chernichenko — conducting research; R.I. Moshurov— conducting research, a set of clinical material. All authors have approved the manuscript (the version for publication), and also agreed to be responsible for all aspects of this work, ensuring proper consideration and resolution of issues related to the accuracy and integrity of any part of it.

Ethics approval: The study protocol was approved by the Independent Ethics Council at the P.A. Herzen Moscow Institute of Medical Sciences, a branch of the National Research Medical Center of Radiology (extract No. 1019 from Protocol No. 115 dated 06/21/2024).

Funding sources: None.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published materials (text, images, or data) were used in this work.

Data availability statement: All data generated during this study are available in this article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

Таблицы

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients

Показатель	Все пациенты (n=55)	Край <1 см (n=27)	Край ≥1 см (n=28)	p
Возраст, лет, Me [Q1;Q3]	45 [38;54]	46 [39;55]	44 [37;53]	0,61
Пол, n (%): — мужчины — женщины	35 (63,6%) 20 (36,4%)	17 (63,0%) 10 (37,0%)	18 (64,3%) 10 (35,7%)	0,74
ECOG 0, n (%)	38 (69,1%)	18 (66,7%)	20 (71,4%)	0,68
ECOG 1, n (%)	17 (30,9%)	9 (33,3%)	8 (28,6%)	–
Цирроз печени, n (%)	6 (10,9%)	4 (14,8%)	2 (7,1%)	0,42
Child-Pugh A	6 (100%)	4 (14,8%)	2 (7,1%)	–
Child-Pugh B	0	0	0	–
Child-Pugh C	0	0	0	–
АФП, нг/мл, Me [Q1;Q3]	20,4 [6, 1;87, 3]	24,1 [7, 2;102, 4]	17,8 [5, 3;74, 6]	0,38
АФП ≤10 нг/мл, n (%)	20 (36,4%)	9 (33,3%)	11 (39,3%)	0,63
АФП >10 нг/мл, n (%)	35 (63,6%)	18 (66,7%)	17 (60,7%)	–

Примечание. Me — медиана; p — критерий Манна-Уитни для количественных переменных, χ² или точный критерий Фишера для категориальных; АФП — альфа-фетопротеин.

 

Таблица 2. Характеристики опухоли

Table 2. Characteristics of the tumor

Показатель	Все пациенты (n=55)	Край <1 см (n=27)	Край ≥1 см (n=28)	p
Размер опухоли, мм, Me [Q1;Q3]	57 [38;82]	62 [41;88]	52 [35;76]	0,29
Стадия TNM, n (%):				0,51
— IA (T1aN0M0)	1 (1,8%)	0 (0%)	1 (3,6%)
— IB (T1bN0M0)	10 (18,2%)	4 (14,8%)	6 (21,4%)
— II (T2N0M0)	17 (30,9%)	8 (29,6%)	9 (32,1%)
— IIIA (T3N0M0)	22 (40,0%)	13 (48,1%)	9 (32,1%)
— IIIB (T4N0M0)	3 (5,5%)	2 (7,4%)	1 (3,6%)
— IVA (TлюбаяN1M0)	2 (3,6%)	0 (0%)	2 (7,1%)
Стадия BCLC, n (%):				0,44
— 0/A	18 (32,7%)	8 (29,6%)	10 (35,7%)
— B	27 (49,1%)	14 (51,9%)	13 (46,4%)
— C	10 (18,2%)	5 (18,5%)	5 (17,9%)
Степень дифференцировки, n (%):				0,57
— G1	9 (16,4%)	4 (14,8%)	5 (17,9%)
— G2	26 (47,3%)	12 (44,4%)	14 (50,0%)
— G3	20 (36,4%)	11 (40,7%)	9 (32,1%)
Микрососудистая инвазия, n (%)	31 (56,4%)	18 (66,7%)	13 (46,4%)	0,12
Макрососудистая инвазия, n (%)	8 (14,5%)	5 (18,5%)	3 (10,7%)	0,47
Наличие капсулы опухоли, n (%)	22 (40,0%)	9 (33,3%)	13 (46,4%)	0,29

 

Таблица 3. Этиология и хирургическое лечение

Table 3. Etiology and Surgical Treatment

Показатель	Все пациенты (n=55)	Край <1 см (n=27)	Край ≥1 см (n=28)	p
Этиология ГЦК, n (%):				0,66
— HBV	1 (1,8%)	1 (3,7%)	0 (0%)
— HСV	19 (34,5%)	10 (37,0%)	9 (32,1%)
— невирусная этиология	35 (63,6%)	16 (59,3%)	19 (67,9%)
Тип резекции, n (%):				0,39
— анатомическая	21 (38,2%)	9 (33,3%)	12 (42,9%)
— атипичная	7 (12,7%)	4 (14,8%)	3 (10,7%)
— левосторонняя гемигепатэктомия	6 (10,9%)	4 (14,8%)	2 (7,1%)
— правосторонняя гемигепатэктомия	13 (23,6%)	7 (25,9%)	6 (21,4%)
— правосторонняя расширенная	2 (3,6%)	1 (3,7%)	1 (3,6%)
— медианная резекция	3 (5,5%)	1 (3,7%)	2 (7,1%)
— задняя секционэктомия	1 (1,8%)	0 (0%)	1 (3,6%)
Ширина края, мм, Me [Q1;Q3]	10 [4;22]	4 [2;7]	18 [12;30]	<0,001
Кровопотеря, мл, Me [Q1;Q3]	1383 [820;2100]	1450 [900;2200]	1310 [740;2000]	0,44
Осложнения Clavien-Dindo ≥III, n (%)	9 (16,4%)	5 (18,5%)	4 (14,3%)	0,73
30-дневная летальность, n (%)	2 (3,6%)	1 (3,7%)	1 (3,6%)	1,00

Примечание. ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома.

Таблица 4. Показатели выживаемости в зависимости от ширины края резекции

Table 4. Survival rates depending on the width of the resection margin

Показатель	Край <1 см (n=27)	Край ≥1 см (n=28)	p
Медиана ОВ, мес.	19	29	0,31
1-летняя ОВ, %	55,0%	69,0%	–
3-летняя ОВ, %	26,0%	55,0%	–
5-летняя ОВ, %	13,0%	22,0%	–
Медиана БРВ, мес.	10	14	0,29
1-летняя БРВ, %	40,0%	53,0%	–
3-летняя БРВ, %	12,0%	18,0%	–
Рецидив за период наблюдения, n (%)	25 (92,6%)	21 (75,0%)	0,09
ОР (Cox) для ОВ [95% ДИ]	1,00 (ref)	0,74 [0, 41–1, 34]	–
ОР (Cox) для БРВ [95% ДИ]	1,00 (ref)	0,72 [0, 40–1, 30]	–

Примечание. p — логарифмический ранговый критерий (log-rank); ОР — отношение рисков по модели Кокса; ОВ — общая выживаемость; БРВ — безрецидивная выживаемость.

Таблица 5. Многофакторный анализ Кокса: предикторы общей выживаемости и безрецидивной выживаемости

Table 5. Cox multivariate analysis: predictors of overall survival and relapse-free survival

Показатель	ОР (ОВ)	95% ДИ; p (ОВ)	ОР (БРВ)	95% ДИ (БРВ)	p (БРВ)
Стадия BCLC (B/C vs 0/A)	2,14	1,14-4,02; 0,017	1,98	1,07–3,68	0,029
Микрососудистая инвазия (есть vs нет)	1,87	1,02–3,44; 0,044	2,03	1,12–3,69	0,020
Размер опухоли >5 см (есть vs нет)	1,72	0,91–3,25; 0,096	1,81	0,98–3,35	0,058
АФП >400 нг/мл (есть vs нет)	1,61	0,83–3,13; 0,156	1,55	0,81–2,98	0,188
Степень дифф. G3 (есть vs G1/G2)	1,54	0,79-3,00; 0,203	1,62	0,85–3,11	0,143
Ширина края ≥1 см (есть vs нет)	0,74	0,41–1,34; 0,318	0,72	0,40–1,30	0,274

Примечание. ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; ОВ — общая выживаемость; БРВ — безрецидивная выживаемость; АФП — альфа-фетопротеин. Модель включает все указанные переменные (метод Enter). Жирным выделены показатели с p <0,05.

 

Рисунки

 

Рис. 1. Последовательность формирования выборки исследования

Fig. 1. The sequence of formation of the study sample

 

Рис. 2. Связь ширины края резекции и общей выживаемости (a), выживаемости без рецидива (b) с течением времени. Составлен авторами по результатам данного исследования.

Fig. 2. Relationship between resection margin width and overall survival (a), recurrence-free survival (b) over time. Compiled by the authors based on the results of this study.

About the authors

Milyausha A. Kamalova

National Medical Research Radiological Center, Moscow

Email: milyausha.kamalova.97@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0495-8585
SPIN-code: 3108-1094
Russian Federation, Moscow, Russia

Vladimir S. Trifanov

National Medical Research Radiological Center, Moscow

Email: trifan1975@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1879-6978
SPIN-code: 3710-8052

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow, Russia

Maria A. Chernichenko

National Medical Research Radiological Center, Moscow

Email: mashustic04@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2427-9232
SPIN-code: 5619-4469

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

Ruslan I. Moshurov

National Medical Research Radiological Center, Moscow

Author for correspondence.
Email: ruslan4ic93@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5676-4224
SPIN-code: 2134-1092

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow, Russia

References

Supplementary files