Age-associated features of the tumor microenvironment, immunosenescence, and personalized treatment strategies: an analytical review of the current evidence base

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Злокачественные новообразования являются одной из ведущих причин смертности в мире, причём возраст остаётся наиболее значимым независимым фактором риска их развития. По данным глобальных регистров, более 60% злокачественных новообразований (ЗНО) выявляется у лиц старше 65 лет, а смертность в данной возрастной группе непропорционально высока [1, 2]. Тем не менее пациенты пожилого и старческого возраста остаются систематически недопредставленными в рандомизированных клинических исследованиях, что создаёт значительный пробел в понимании механизмов опухолевого прогрессирования и ответа на терапию в этой популяции [3].

Ключевыми биологическими феноменами, связывающими старение и опухолевый процесс, являются иммуносенесценция и воспалительное старение (inflammaging). Иммуносенесценция представляет собой прогрессивное снижение функциональных резервов иммунного ответа: угнетение тимуса, сужение репертуара T-клеточных рецепторов (TCR), накопление CD8+CD28- T-лимфоцитов с ограниченным пролиферативным потенциалом и альтерация функций естественных киллеров (NK-клеток), моноцитов и дендритных клеток [3, 4]. Параллельно формируется хроническое воспаление низкой интенсивности, поддерживаемое сенесцент-ассоциированным секреторным фенотипом (SASP) - постоянной секрецией интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8), фактора некроза опухоли-α (TNF-α), хемокинов и матриксных металлопротеиназ [5, 6]. Эти изменения могут способствовать опухолевой прогрессии и формированию иммуносупрессивного микроокружения опухоли (МОО) [2, 7].

МОО представляет собой полиморфную экосистему, включающую опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM), опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL), миелоидные супрессорные клетки (MDSC), регуляторные T-клетки (Treg), фибробласты стромы и компоненты внеклеточного матрикса (ВКМ) [7, 8]. При старении баланс в этой экосистеме систематически смещается: нарастает M2-поляризация макрофагов, рекрутируются иммуносупрессивные популяции, а цитотоксическое звено адаптивного ответа ослабляется [6, 9], сенесцентные клетки МОО закрепляют своё присутствие за счёт экспрессии лигандов контрольных точек (PD-L1, CD47, CD276), подавляя активность NK-клеток и CD8+ T-лимфоцитов [5]. Иммунобиологические характеристики пациента при этом не определяются только календарным возрастом: фенотип иммуносенесценции существенно различается внутри одной возрастной группы, что подтверждается различиями МОО при папиллярном раке щитовидной железы, глиобластоме и раке молочной железы [10-12], а комплексная гериатрическая оценка (CGA) рассматривается как необходимый инструмент персонализации терапии [2, 3].

Особую актуальность проблеме придаёт расширение применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) у пожилых. Доступные данные указывают на парадоксальный характер возраст-ассоциированных изменений: опухоли у пожилых пациентов чаще демонстрируют более высокую мутационную нагрузку и повышенную экспрессию иммунных контрольных точек, однако снижение разнообразия TCR с возрастом может ограничивать эффективность терапии [13, 14], а профиль иммуносвязанных нежелательных событий демонстрирует возрастную специфичность [3, 15]. В качестве перспективных направлений рассматриваются сенолитическая терапия и нутритивная поддержка как инструменты модуляции иммунного МОО [5, 16]. Несмотря на наличие уже существующих обзоров, требуется более точечная оценка исследований, интегрирующих молекулярные, клеточные и клинические аспекты возраст-ассоциированной трансформации МОО в контексте персонализированного лечения [2, 3].

Цель

Проанализировать современные научные данные и систематизировать представления о молекулярно-клеточных механизмах иммуносенесценции и хронического вялотекущего воспаления, а также о возрастной реконструкции МОО с целью определения клинической значимости данных изменений для разработки персонализированных стратегий противоопухолевого лечения пациентов пожилого и старческого возраста.

 

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

В этой работе представлен обзор литературы с элементами целевого поиска. Для его подготовки авторы искали исследования, посвящённые иммуносенесценции, воспалительному старению, микроокружению опухоли (МОО) и особенностям иммунотерапии ЗНО у пациентов пожилого и старческого возраста. Поиск проводился с использованием электронных ресурсов PubMed/MEDLINE, ScienceDirect, eLIBRARY, CyberLeninka, а также, дополнительно, с помощью поисковой системы Google Scholar. Глубину поиска составили публикации, изданные в период с января 2020 по март 2026 г. включительно.

Поисковые запросы формировались с использованием следующих ключевых слов и их комбинаций на русском и английском языках: «иммуносенесценция» / immunosenescence, immune aging, «воспалительное старение» / inflammaging, «микроокружение опухоли» / tumor microenvironment, TME, «сенесцент-ассоциированный секреторный фенотип» / SASP, «клеточное старение» / cellular senescence, «пожилые пациенты», «старение» / elderly, older adults, aging, «злокачественные новообразования» / cancer, malignancy, «ингибиторы контрольных точек иммунного ответа» / immune checkpoint inhibitors, «иммунотерапия» / immunotherapy, «сенолитики» / senolytics, «комплексная гериатрическая оценка» / comprehensive geriatric assessment, CGA. Поисковые запросы формировались с использованием логических операторов AND и OR.

В этот обзор включались оригинальные исследования (рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), проспективные и ретроспективные когортные исследования, поперечные исследования с чётко описанной методологией), систематические обзоры и метаанализы, а также клинические рекомендации, опубликованные в период 2020–2026 гг. Из обзора исключались тезисы конференций, письма в редакцию, редакционные статьи, препринты, публикации, представленные только в виде аннотации или не имеющие доступа к полному тексту, дублирующиеся материалы, а также работы, посвящённые исключительно вопросам хирургической техники либо общей выживаемости онкологических больных без анализа иммунологических и терапевтических аспектов у возрастных групп.

Анализировались публикации на русском и английском языках. Предпочтение отдавалось источникам, индексируемым в базах PubMed/MEDLINE и ScienceDirect, а также публикациям с более высоким методологическим уровнем, имеющим в открытом доступе полный текст. Все работы подвергались критическому анализу двумя авторами, независимо друг от друга, с акцентом на методологию, дизайн исследования и клиническую значимость для раскрытия темы обзора.

ОБСУЖДЕНИЕ

Молекулярно-клеточные механизмы иммуносенесценции

Инволюция тимуса и перестройка Т-клеточного репертуара

Инволюция вилочковой железы (тимуса) одно из основных событий, определяющих возрастные изменения иммунной системы. Данный процесс приводит к уменьшению числа Т-клеточного звена, тогда как в периферической крови накапливаются субпопуляции дисрегулированных CD4+ Т-клеток со сниженной способностью к восстановлению тканей (рис. 1) [5]. Формирование молекулярных изменений начинается задолго до появления клинически значимых нарушений иммуннитета. Прямым следствием инволюции тимуса выступает сужение разнообразия TCR. В процессе старения наблюдается нарастание доли высокодифференцированных CD4+ и CD8+ Т-клеток, а число наивных Т-лимфоцитов сокращается из-за ухудшения функции тимуса [3]. Это снижает возможность распознавания антигенов опухоли, что ограничивает создание новых (de novo) опухолеспецифических цитотоксических молекул даже в условиях высокой иммуногенности новообразования.

Сенесцентные Т-клетки утрачивают костимуляторные молекулы CD27 и CD28, одновременно накапливая маркёры CD57 и KLRG-1. Фенотип CD27−CD28−CD57+KLRG-1+ рассматривается как один из характерных признаков иммуносенесцентных Т-клеток [17]. Основными молекулярными посредниками данного перехода выступают активация сигнального пути p38-митоген-активируемой протеинкиназы (p38 MAPK), укорочение теломер и накопление активных форм кислорода. Сенесцентные Т-клетки выделяют провоспалительные цитокины такие, как интерферон-γ (IFN-γ), TNF-α и IL-6, что формирует в МОО особую субпопуляцию иммунных клеток с SASP. В отличие от Т-клеточного истощения, сенесцентный фенотип обычно рассматривается как труднообратимый. Блокада PD-1 и CTLA-4, вероятно, ограниченно влияет на реактивацию таких клеток [18].

Например, у пациентов с множественной миеломой иммуносенесценция связана со снижением эффективности противоопухолевого иммунного ответа. Данное заболевание диагностируется преимущественно у лиц старше 65 лет; средний возраст выявления составляет около 69 лет, при этом примерно 37% пациентов относятся к возрастной группе 75 лет и старше. В периферической крови и МОО отмечается накопление CD8+CD27−CD28−CD57+ Т-клеток, угнетение функции NK-клеток и дисрегуляция CD4+ Т-хелперов. Возрастные изменения и МОО приводят к системным сдвигам, характерным для стареющего организма [6]. Соотношение CD4+/CD8+ и уровня цитотоксичности NK-клеток частично обратимы при проведении терапии даратумумабом, элотузумабом и изатуксимабом. При этом, на поздних стадиях заболевания и при выраженном иммуносенесцентном фенотипе возможности иммунологического восстановления ограничены.

Метаболическое перепрограммирование Т-клеток при старении

Метаболические изменения при старении, формируют дополнительный иммунологический дефицит. Нарушение метаболизма а клетках приводит к сбоям в процессе формирования, поддержания и функционирования Т-лимфоцитов [19]. Стареющие CD8+ Т-клетки показывают снижение гликолитической активности и нарушение окислительного фосфорилирования, причём скорость потребления кислорода в них снижается на 30% и более по сравнению с молодыми клетками. Митохондриальная дисфункция, сопровождающаяся нарушением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), затрудняет рост и размножение эффекторных Т-клеток в ответ на влияние антигенов опухоли.

Ослабление противоопухолевой активности CD8+ Т-лимфоцитов при старении связывают с тремя взаимосвязанными механизмами: повышением порога активации TCR, митохондриальной дисфункцией и нарушением протеостаза [20]. Указанные механизмы формируют порочный круг: повышенный порог активации снижает шансы запуска реакции на новые Т-клетки, а митохондриальная дисфункция мешает их размножению, а нарушение протеостаза снижает поддержание долгоживущих клеток памяти. Нарушение данных процессов может стать потенциальной мишенью для иммунотерапевтических вмешательств у пациентов пожилого возраста.

Сенесцент-ассоциированный секреторный фенотип как иммуносупрессивный медиатор микроокружения опухоли

SASP играет основную роль в патобиологии возраст-ассоциированных изменений МОО. Сенесцентные клетки экспрессируют лиганды ингибиторных контрольных точек, включающих PD-L1, CD47 и CD276, создавая сигнальный барьер, подавляющий цитотоксическую активность NK-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов [7]. Взаимодействие между сенесцентными клетками и иммуносупрессивной сетью носит положительную обратную связь, при которой макрофаги M2-типа, MDSC и Treg усиливают сенесценцию тканевых клеток, а SASP поддерживает иммуносупрессивный фенотип первых.

Накопление сенесцентных иммунных клеток, служит одним из факторов резистентности к иммунотерапии. Сенесцентные клетки, выступая источником SASP, одновременно привлекают эффекторные иммунные субпопуляции и подавляют их функциональную активность [21]. Возраст-ассоциированные изменения МОО способствуют развитию иммуносупрессии у пожилых. Это, ограничивает противоопухолевый иммунитет не только из-за характеристик самой опухоли, но из-за системных изменений иммунного МОО [22]. Воспалительное старение характеризуется параллельным развитием истощения иммунного контроля и хронического воспаления, что вместе способствует развитию рака. Исправление этих нарушений рассматривается как самостоятельная профилактическая и терапевтическая задача в онкологии у пожилых пациентов [23].

Сигналы SASP передаются не только паракринным путём. Внеклеточные везикулы, выделяемые сенесцентными клетками, обладают иным молекулярным составом по сравнению с везикулами несенесцентных клеток и способны модулировать функции врождённого иммунитета, хемотаксис, противомикробные ответы и иммунорегуляцию [24]. В онко-иммунологии это означает, что скопление сенесцентных клеток в ткани способно оказывать иммуносупрессивное влияние на системный иммунный ответ против опухоли.

Механизм положительной обратной связи связывает клеточную сенесценцию и иммуносупрессию. Хроническое воспаление запускает компенсаторную иммуносупрессию, нарушающую функцию эффекторных макрофагов, Т-клеток и NK-клеток. Дефицит иммунного клиренса сенесцентных клеток усугубляет накопление элементов, секретирующих SASP [25]. Данный путь имеет особую значимость в онкологии, поскольку накопление SASP создаёт нишу, сохраняющую свою активность даже после устранения первичного онкогенного стимула.

Факторы SASP активируют ключевые сигнальные каскады — NF-κB, cGAS-STING и mTOR, — регулирующие выработку иммуномодулирующих молекул, включая PD-L1 [26]. Путь cGAS-STING показывает особую сложность: его хроническая активация в стареющих клетках, изначально направленная против опухолевых клеток, при персистирующей стимуляции переключается на поддержание иммуносупрессивного SASP-фенотипа. Сенесцентные фибробласты приобретают устойчивый провоспалительный и иммуносупрессивный фенотип, причём макрофаги M2-типа и MDSC способны усиливать их конверсию в миофибробласты, формируя дополнительное иммуносупрессивное воздействие в МОО [8].

Некоторые работы предполагают, что изменение иммунного надзора на фоне ИКТ может быть связано с накоплением сенесцентных клеток, однако этот механизм требует дальнейшего подтверждения [27]. В условиях повышенного сенесцентного бремени иммуноредактирование опухоли приводит к переходу от транзиторной сенесценции к хронической опухолевой прогрессии, опосредованной SASP [28].

Концепция «иммуносенесцентных часов» объединяет данные о количественных характеристиках иммунных клеточных субпопуляций с омиксными показателями для получения комплексного биомаркера возраст-ассоциированных иммунологических трансформаций [29]. К молекулярным отличительным признакам иммуносенесценции относятся геномная нестабильность, укорочение теломер, эпигенетическая дисрегуляция, митохондриальная дисфункция, нарушение клеточной коммуникации, потеря протеостаза и клеточная сенесценция [30].

Укорочение теломер запускает клеточную сенесценцию и усиливает все установленные признаки старения. Длина теломер сокращается в диапазоне от 50 до 100 пар нуклеотидов за один цикл деления клетки, и при достижении критической длины (около 5 тыс. пар оснований в лимфоцитах) запускается сигнал повреждения ДНК. Активация теломеразы наблюдается более чем в 85% ЗНО и служит одним из ранних онкогенных событий. В экспериментальных моделях реактивация теломеразы приводила к обратному развитию признаков преждевременного старения, что указывает на терапевтический потенциал теломер как мишени при возрастных заболеваниях, включая онкологические [31].

Возрастная реконструкция клеточного состава микроокружения опухоли

Макрофагальная поляризация при старении и её онкологические последствия

TAM представляют собой один из наиболее многочисленных и функционально значимых клеточных компонентов МОО, при этом их поляризационное состояние определяет иммунологический статус опухоли. В исследовании на модели рака лёгкого X. Yang, et al. установлено, что при старении макрофаги претерпевают три взаимосвязанных изменения: снижение миграционной и фагоцитарной активности, повышение продукции активных форм кислорода и смещение поляризации в сторону M2-фенотипа, ассоциированного с иммуносупрессией, ангиогенезом и ремоделированием ВКМ, ключевыми медиаторами данной трансформации выступают SASP и эпигенетические сдвиги [11].

Системный анализ сенесценции макрофагов, представленный L. Wang,, демонстрирует, что SASP-фенотип сенесцентных макрофагов характеризуется специфической секрецией провоспалительных цитокинов, что сопряжено с дуальным риском: развитием иммунной дисфункции и поддержанием хронического воспаления [32]. Дополнительные данные о роли этих клеток в микросреде опухоли приведены Y. Wang, et al., согласно которым сенесцентные макрофаги не являются функционально инертными клетками, а представляют собой активный онкогенный компонент с разнообразными молекулярными и функциональными изменениями, существенно отличающими их от несенесцентных макрофагов [33]. Данное наблюдение имеет клиническое значение: стандартные маркёры M1/M2-поляризации могут быть недостаточными для полноценной характеристики макрофагального компонента МОО у пациентов пожилого возраста.

При анализе профиля иммуноопосредованных нежелательных явлений (irAE) у российских пациентов Е.В. Шубникова и соавт. установлено, что у пациентов старше 65 лет на фоне иммуносенесценции регистрируется высокая частота эндокринных проявлений иммунообусловленных нежелательных явлений: тиреоидитов и надпочечниковой недостаточности (18,3% против 10,1% у пациентов младшего возраста, p=0,041). Данная закономерность может отражать снижение центральной иммунологической толерантности — процесса, неразрывно связанного с инволюцией тимуса и нарушением регуляции Treg при старении [34]. Результаты обосновывают необходимость возрастного мониторинга irAE и целесообразность применения CGA перед назначением ИКТ пожилым онкологическим пациентам.

Парадоксальная роль нейтрофилов в опухолевой микросреде, согласно данным R. N. Rys и A. Calcinotto, заключается в том, что вопреки традиционным представлениям о коротком периоде полужизни, опухоль-ассоциированные нейтрофилы (TAN) приобретают пролонгированную активность и вносят существенный вклад в прогрессию опухоли [35].

В онкологии клеточная сенесценция проявляет двойственную природу: при транзиторной сенесценции она подавляет опухоль, а при хроническом накоплении сенесцентных клеток и секреции SASP происходит стимуляция роста опухоли [36]. Это создаёт терапевтическое окно, которое зависит от стадии заболевания и уровня сенесцентных клеток у пациента. В исследовании S. Kumar с соавт. показано, что сенесцентные клетки секретируют ферменты деградации ВКМ — матриксные металлопротеиназы (MMPs) и катепсины, создавая «прометастатическую нишу» [37].

Нозологически-специфические возраст-ассоциированные изменения микроокружения опухоли

Вопрос о нозологической специфичности возрастной реконструкции МОО приобретает возрастающее прикладное значение, поскольку обобщённые данные способны маскировать существенные межнозологические различия. В систематическом обзоре, опубликованном в Lancet Healthy Longevity, Y. Van Herck, et al. провели сравнение биологических особенностей рака молочной железы (РМЖ), колоректального рака, рака предстательной железы, рака лёгкого и меланомы у пожилых и молодых пациентов и пришли к заключению о принципиальной необходимости нозологически стратифицированных исследований [38].

Наиболее широкую доказательную базу формируют работы, выполненные на материале крупных геномных когорт. На данных Атласа ракового генома (TCGA) K. Chatsirisupachai, et al. систематизировали геномные, транскриптомные, эпигенетические и иммунологические особенности опухолей у пациентов различных возрастных групп. Установлено, что мутации BRAF чаще встречались у молодых пациентов с меланомой и колоректальным раком, тогда как частота мутаций KRAS и TP53 нарастала с возрастом, мутационная нагрузка опухоли систематически увеличивалась, что частично объясняется накоплением мутаций с сигнатурой дефицита репарации неспаренных оснований (SBS1 и SBS5) [1]. Таким образом, возраст возникновения опухоли  частично влияет не только иммунный ландшафт, но и на её мутационную архитектуру.

При папиллярном раке щитовидной железы (ПРЩ) на материале 470 образцов TCGA D.D. Liddy, et al. показали, что мутации промотора TERT у пациентов в возрасте ≥65 лет встречались достоверно чаще (26% против 4%, p<0,0001), а мутационная нагрузка нарастала с возрастом (коэффициент ранговой корреляции Спирмена r=0,463, p<0,0001). Возраст независимо ассоциировался со снижением доли CD8+ Т-клеток (по методу CIBERSORT r=–0,15, p=0,01, по TIMER r=–0,19, p<0,05), В-клеток (r=–0,13) и нейтрофилов (r=–0,14, p < 0,05), при этом выраженность иммунологических изменений коррелировала со стадией заболевания [12].

При РМЖ L. Huang, et al. разработали восьмигенную сигнатуру машинного обучения (MLAG), обученную на когорте TCGA-BRCA и верифицированную в 12 независимых наборах данных. Высокий балл MLAG устойчиво ассоциировался с меньшей общей выживаемостью (p<0,001 во всех валидационных группах) и большим количеством соматических мутаций, тогда как низкий балл MLAG соответствовал усиленной иммунной инфильтрации (CD8+ Т-клетки, NK-клетки) и более высокой экспрессии генов иммунных контрольных точек. При одноклеточной транскриптомике установлено, что программы MLAG-ассоциированного старения в основном проявлялись в злокачественных эпителиальных клетках и были связаны с путями анеуплоидии и стрессового ответа [14].

На уровне отдельных нозологий показательны результаты групповых исследований. В работе B. Segura-Collar, et al. с использованием секвенирования РНК и секвенирования РНК отдельных клеток выявлено, что дисфункция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при глиомах демонстрирует пороговую возрастную зависимость: значимые изменения регистрируются с 57 лет (r=0,47, p<0,001). У пациентов с высокой дисфункцией ГЭБ медиана выживаемости составила 1525 дней против 4084 дней у пациентов с низкой дисфункцией (p<0,0001 по log-rank). Иммунное старение мозга при этом проявлялось нарастанием инфильтрации моноцит-производными макрофагами с иммуносупрессивным фенотипом TREM2+/TIM3+ на 85% и повышением уровня провоспалительных цитокинов, реверсия сосудистых нарушений в экспериментальной глиобластомной модели снижала агрессивность опухоли, указывая на потенциальное терапевтическое окно через нормализацию сосудистого компонента МОО [13].

1. Shimizu, et al. проанализировали пять возрастных иммунных параметров периферической крови — нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (НЛС), тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение (ТЛС), соотношение CD4+/CD8+, долю Treg и уровень NK-клеток — у 77 пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) до начала лечения и у 36 пациентов, получавших ИКТ. Совокупный индекс на основе этих параметров оказался независимым показателем общей выживаемости (отношение рисков 2,84, 95% доверительный интервал 1,31–6,15, p=0,008) и превосходил одиночные биомаркеры — PD-L1 и опухолевую мутационную нагрузку (TMB) — по прогностической точности (C-индекс 0,73 против 0,61 и 0,58 соответственно) [39].

В отечественных групповых исследованиях Е.Н. Кологривова и соавт. показали, что у пациентов с раком гортани и гортаноглотки гиперсегментация ядер нейтрофилов и повышенное НЛС достоверно коррелировали с распространённостью процесса и неблагоприятным ответом на лечение (p=0,032), что указывает на роль системного воспалительного компонента как независимого прогностического фактора [40]. При классической лимфоме Ходжкина А.А. Гусак и соавт. установили, что сдвиг поляризации макрофагов в сторону M2-фенотипа (CD163+) и высокая доля FoxP3+ Treg ассоциировались с рефрактерным течением [41], что согласуется с данными о возраст-ассоциированном смещении МОО в иммуносупрессивном направлении.

В работах S. Tripathi, et al. рассмотрены механистические аспекты перехода от хронического воспаления к туморогенезу, показано, что поддержание провоспалительного МОО стимулирует канцерогенез через выживание трансформированных клеток, индукцию неоангиогенеза и облегчение метастазирования [10]. В обзоре, посвящённом солидным опухолям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), T. Zhang и соавт. установили, что накопление сенесцентных иммунных клеток ассоциировано со сниженным ответом на ИКТ при колоректальном раке, раке желудка и гепатоцеллюлярной карциноме, и обосновали включение показателя «сенесцентного бремени» в прогностические алгоритмы для указанных нозологий [42]. L.E. Reynolds, et al. описали двойственную роль сенесценции в контексте терапевтического ответа: сенесцентные опухолевые клетки, возникающие под воздействием химио- и лучевой терапии, могут либо подвергнуться иммунному клиренсу, либо приобрести черты стволовых клеток с последующим ускользанием от апоптоза, исход определяется функциональным состоянием иммунного надзора в МОО [43]. T. Yasuda, et al. уточнили данную картину применительно к опухолям ЖКТ: транзиторная сенесценция ограничивает опухолевую прогрессию, тогда как хроническое накопление SASP в клетках желудка, толстой кишки и поджелудочной железы формирует особенно агрессивную иммуносупрессивную нишу вследствие специфических особенностей кишечного микроокружения [44].

Иммунотерапия ИКТ у пожилых онкологических пациентов

Иммунологический парадокс старения и ИКТ

Применение ИКТ у пожилых пациентов сопряжено связано с так называемым «иммунологическим парадоксом старения»: с одной стороны, опухоли характеризуются более высокой мутационной нагрузкой и усиленной экспрессией генов контрольных точек — факторами, формально ассоциированными с благоприятным ответом на ИКТ, с другой — утрата разнообразия TCR и иммуносупрессивная реконструкция МОО способны нивелировать этот потенциал [15, 16]. В работе C. Hou, et al. показано, что возрастные изменения иммунной системы могут снижать эффективность ИКТ у части пожилых пациентов, однако конкретные механизмы данной зависимости остаются дискуссионными, что частично обусловлено ограниченностью проспективных данных в этой популяции [15]. В исследовании T. Yaguchi, et al. предложена механистическая интерпретация возрастных ограничений противоопухолевого иммунитета: три возраст-ассоциированных нарушения CD8+ Т-клеток - повышение порога активации TCR, митохондриальная дисфункция и коллапс протеостаза - суммарно снижают как первичный иммунный ответ на опухоль, так и ответ на ИКТ [20]. Несмотря на интенсивное изучение данной проблематики, прямых данных о причинно-следственной связи между иммуносенесценцией и ответом на ИКТ у пожилых пациентов по-прежнему недостаточно.

Количественное подтверждение указанного парадокса представлено в работе R. Erbe, et al., выполненной на основе системного анализа крупномасштабных геномных и клинических баз данных (9523 пациента, 31 тип рака, база TCGA, 37 961 пациент, 8 типов рака, база GENIE, 15 557 пациентов с раком молочной железы, колоректальным раком и раком головы и шеи, база Caris Life Sciences). Установлено, что с возрастом ассоциированы: повышение TMB, которая возрастает независимо от нозологической принадлежности опухоли (p<1×10⁻¹⁶ по данным TCGA, с подтверждением во всех 8 нозологиях, одобренных для иммунотерапии ИКТ, по данным GENIE), усиление экспрессии и снижение промоторного метилирования генов иммунных контрольных точек, а также усиление сигнализации интерферона-γ. Все указанные изменения наблюдаются в большинстве изученных типов рака. При этом разнообразие TCR-репертуара (TCR-клональность, измеренная методом нормализованной энтропии Шеннона) значимо снижалось с возрастом при различных типах опухолей (-0,0051 на год, p=1,48×10⁻⁸), что соответствует прогнозируемому снижению TCR-клональности на 0,26% в год относительно среднего значения 1,95. Наиболее выраженное снижение зафиксировано при РМЖ (–0,01/год, q=2,63×10⁻³), меланоме (–0,015/год, q=3,99×10⁻³) и раке матки (–0,012/год, q=0,011). Статистический анализ выполнен методами мультивариантной линейной регрессии с множественной коррекцией по методу Бенджамини–Хохберга [16]. Вместе с тем клиническая реализация этого потенциала варьирует в зависимости от нозологии.

Клинические данные об эффективности иммунно-онкологической терапии у пожилых пациентов

Количественный синтез данных об эффективности ИКТ в зависимости от возраста включает несколько методологически значимых мета-анализов (рис. 2). В мета-анализе S.M. Kim, et al., объединившем 30 РКИ фаз II/III с совокупной выборкой 17 476 пациентов (58% моложе 65 лет, n=10 119, 42% в возрасте ≥65 лет, n=7357), отношение рисков (ОР) по общей выживаемости (ОВ) составило 0,77 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,70–0,85) в обеих возрастных группах, что свидетельствует об идентичной эффективности ИКТ. По данным мета-регрессионного анализа, различий по ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) между возрастными подгруппами не выявлено (p = 0,954 и p = 0,555 соответственно). Единственным значимым исключением оказалась меланома, при которой у молодых пациентов ВБП на фоне ИКТ была достоверно выше, чем у пожилых (ОР 0,44 против 0,65, p = 0,04). Для подгруппы анти-PD-1/PD-L1 терапии ОР по ОВ составил 0,77 (95% ДИ 0,68–0,87) у молодых и 0,71 (95% ДИ 0,64–0,79) у пожилых, для анти-CTLA-4 терапии соответствующие значения составили 0,82 (95% ДИ 0,71–0,94) и 0,93 (95% ДИ 0,80–1,07), что указывает на тенденцию к снижению эффективности анти-CTLA-4 у пожилых пациентов. Средний балл по шкале Джадад составил 3,8 (диапазон 3–5), ни одно из включённых РКИ не имело низкого рейтинга качества [45].

Сопоставимые результаты получены X.C. Huang, et al. в анализе 34 исследований (20 511 пациентов): ИКТ улучшали ОВ и ВБП в обеих возрастных группах, причем у пациентов ≥65 лет ОВ оказалась статистически незначимо выше (ОР 0,64 [95% ДИ 0,59–0,69] против ОР 0,73 [95% ДИ 0,69–0,78] у более молодых, p=0,025 по тесту на гетерогенность), а данные по ВБП демонстрировали сопоставимую тенденцию (ОР 0,66 [95% ДИ 0,58–0,74] у пожилых против ОР 0,63 [95% ДИ 0,52–0,73] у молодых) [46]. Ограничениями обоих мета-анализов выступают гетерогенность исходных исследований (I² до 66,3% для ВБП у молодых пациентов в анализе Huang) и неполнота субгрупповых данных по пожилым пациентам.

Результаты детального мета-анализа с использованием подхода deft, выполненного Z.J. Zhang, et al., свидетельствуют о том, что пожилые пациенты с меланомой, получавшие анти-PD-1 терапию, демонстрировали значимое преимущество по ОВ (суммарный ОР 0,559, 95% ДИ 0,358–0,871, p=0,010), тогда как при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ) однородного преимущества ни у одной из групп не выявлено (9 из 16 РКИ показали преимущество у молодых, 7 — у пожилых) [47]. Нозологическая специфика меланомы связывается авторами с её высокой иммуногенностью, повышенной мутационной нагрузкой и коррелирующим с возрастом усилением экспрессии генов иммунных контрольных точек.

Оценка эффективности и безопасности ИКТ при НМРЛ у пожилых пациентов представлена в работе T. Baladi, et al., согласно которой ИКТ обеспечивают более приемлемый профиль переносимости по сравнению с химиотерапией, вместе с тем данные об эффективности и безопасности именно у пожилых пациентов систематически недостаточны вследствие ограниченного их включения в клинические испытания [48]. В обзоре J.-P. Guegan, et al., охватывающем три вида иммунотерапии — ИКТ, CAR-T-клетки и биспецифические антитела, — сделан аналогичный вывод: иммуносенесценция — не абсолютное противопоказание к иммунотерапии, однако ограничивает терапевтические ответы у части пожилых пациентов, а её потенциально обратимый характер открывает возможности для разработки специфических интервенций [49].

Двунаправленные взаимосвязи между сенесценцией, биологическим старением и ответом на иммунотерапию проанализированы D. Maggiorani и C. Beauséjour. Показано, что, с одной стороны, накопление сенесцентных Т-клеток с обеднённым функциональным репертуаром снижает эффекторный ответ на ИКТ, с другой — противоопухолевая терапия вызывает сенесценцию как в опухолевых, так и в нормальных клетках, создавая долгосрочные иммунологические последствия, которые в значительной мере определяют прогноз пожилого пациента [50].

Профиль нежелательных явлений

Специализированный анализ участия пожилых пациентов в регистрационных РКИ, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) по онкологическим показаниям в 2018–2022 гг., выполнен C. Mac Eochagain, et al. В совокупности проанализировано 53 регистрационных РКИ с участием 37 094 пациентов, из которых 42,3% составляли лица ≥65 лет и лишь 11,1% — лица ≥75 лет. Ни одно исследование не устанавливало верхней возрастной границы для включения, а 64,2% испытаний носили комбинированный характер (ИКТ в сочетании с другими противоопухолевыми агентами). В 98,1% исследований исключались пациенты с ECOG PS > 1, первичные конечные точки эффективности были полностью отражены в субгрупповых данных для пожилых в 87,2% публикаций, вторичные — лишь в 17,9%, показатели качества жизни полностью представлены только в 3 из 53 исследований (6,1%), данные по токсичности - в 4 (7,5%), ни в одном исследовании не проводилась базовая гериатрическая оценка [51].

Протеомно- и метаболомно-ориентированный анализ плазмы пожилых пациентов с НМРЛ для выявления irAE выполнен J. Gao, et al. У пожилых пациентов с irAE базовые уровни CD28, CD4+ Т-клеток и В-клеток были снижены, тогда как уровни интерлейкина-10 (IL-10) и хемокина CCL2 — повышены. Идентифицированы изменения в ряде белков (снижение концентрации хемокина CXCL-13, фактора роста фибробластов-21 и повышение уровня белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста) как потенциальные биомаркёры предрасположенности к irAE, что указывает на формирование предсуществующего иммуновоспалительного профиля, определяющего предрасположенность к аутоиммунным осложнениям ИКТ ещё до начала терапии [52].

В работе A.R. Al-Danakh, et al. установлено, что возрастные изменения опухолево-инфильтрирующих иммунных клеток (TIIC) — в частности, прогрессирующее снижение плотности опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (ОИЛ), особенно CD8+ Т-клеток, у пациентов старше 75 лет и нарастание доли MDSC и Treg — непосредственно ограничивают диагностическую ценность PD-L1 и TMB как предикторов ответа на ИКТ. При одном и том же уровне экспрессии PD-L1 (≥50%) ответ на пембролизумаб у пациентов ≥75 лет оказывается в среднем на 15–20% ниже, чем у пациентов 50–64 лет [53]. Следовательно, стандартные биомаркерные критерии отбора для иммунотерапии могут нуждаться в возраст-специфической калибровке.

Комплексная оценка нефротоксичности ИКТ на основе анализа данных крупных мультицентровых исследований представлена в обзоре R. Franzin, et al. При монотерапии ниволумабом частота острых повреждений почек (ОПП) составила 1,9%, пембролизумабом — 1,4%, ипилимумабом — 2,0%, при комбинации анти-CTLA-4 и анти-PD-1 (ипилимумаб/ниволумаб) она возрастала до 4,9%, что в 2,5 раза превышало показатели монотерапии (рис. 3). Медиана времени от начала ИКТ до развития ОПП составила около 108 дней. Среди идентифицированных факторов риска ОПП наиболее значимыми оказались: пожилой возраст (отношение шансов (ОШ) 1,01, 95% ДИ 1,00–1,03 на каждый год жизни), предшествующая хроническая болезнь почек (ОШ 2,90, 95% ДИ 1,65–5,11), применение ипилимумаба (ОШ 2,66, 95% ДИ 1,42–4,98), комбинация ИКТ (ОШ 2,45, 95% ДИ 1,40–4,31), совместный приём ингибиторов протонной помпы (ОШ 2,23, 95% ДИ 1,88–2,64) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (ОШ 2,61, 95% ДИ 1,90–3,57) (рис. 4). Иммуносенесценция и воспалительное старение (инфламэйджинг) рассматриваются авторами как системные предрасполагающие факторы к нефротоксическим irAE [54].

В работе K. Choucair, et al. отмечается, что нагрузка от нежелательных явлений ИКТ может быть непропорционально высокой у более хрупких пожилых пациентов, что требует самостоятельного изучения [55]. M. Tagliamento, et al., проанализировав особенности применения иммунотерапии при распространённом НМРЛ у пожилых, демонстрируют, что отсутствие проспективных данных, специфических для этой популяции, приводит к необходимости принятия клинических решений на основе субгрупповых анализов, интерпретация результатов которых существенно ограничена [56].

В позиционном документе Международного общества гериатрической онкологии (SIOG), подготовленном F. Gomes и соавт., обобщены доступные данные по применению ИКТ при НМРЛ у пожилых пациентов. Показано, что данные реальной клинической практики в целом более оптимистичны, чем результаты субгрупповых анализов РКИ, однако ключевым условием безопасного применения иммунотерапии в этой популяции остаётся предварительная стратификация на основе CGA [57]. D.C. Ziogas, et al. подчёркивают, что клинические данные об ИКТ у пожилых пациентов получены преимущественно из субгрупповых анализов РКИ и ретроспективных исследований, а «иммунологическая неоднородность» данной возрастной группы приводит к тому, что усреднённые данные малоинформативны для индивидуального клинического решения [2].

Онкогериатрическая оценка и клиническая гетерогенность пожилых пациентов

В российской онкологической практике концепция CGA получает систематическое обоснование. В консенсусном обзоре Н.В. Шарашкиной с соавт. показано, что стандартизированное применение многодоменной CGA позволяет выявить синдром старческой астении у 30–40% пациентов, формально классифицированных как имеющие «удовлетворительное общее состояние» по шкале ECOG, что изменяет стратегию лечения: пациентам с выявленными дефицитами показана редукция дозы химиотерапии или переход на менее токсичные режимы [58]. В работе В.С. Остапенко и соавт. обобщён опыт внедрения онкогериатрических программ в российских клиниках, установлено, что интеграция CGA в стандарты помощи пожилым онкологическим пациентам ведёт к снижению частоты нежелательных явлений 3–4-й степени и увеличению доли пациентов, завершивших плановое лечение в полном объёме [59]. Данные результаты обосновывают необходимость рутинного применения CGA у пожилых онкологических пациентов независимо от нозологии.

Инструменты функциональной стратификации

Клиническая гетерогенность пожилых онкологических пациентов является одним из главных препятствий к стандартизации терапевтических алгоритмов. В практике онкогериатрии выделяют три функциональные категории: «крепкие» (fit) — лица без значимых коморбидностей и функционального дефицита; «уязвимые» (vulnerable) — пациенты с серьёзными сопутствующими заболеваниями; «хрупкие» (frail) — пациенты с синдромом старческой астении по критериям L.P. Fried (усталость, снижение мышечной силы, замедленная ходьба, снижение физической активности, непреднамеренная потеря веса) (табл. 1) [60] или с накопленным дефицитом по индексу Рокфорда [2, 38]. При этом иммунный фенотип существенно варьирует внутри каждой из этих категорий, а биологический возраст иммунной системы нередко расходится с хронологическим.

CGA представляет собой многодоменный инструмент комплексной оценки пожилого пациента, охватывающий следующие домены: функциональный статус, когнитивная функция, нутритивное состояние, коморбидность, социальная поддержка и качество жизни. Для оценки каждого домена применяются валидированные шкалы: функциональный статус оценивается по шкалам ADL (activities of daily living) и IADL (instrumental activities of daily living); когнитивная функция — по MMSE (Mini-Mental State Examination); нутритивное состояние — по MNA (Mini Nutritional Assessment); коморбидность — по CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics) (таблица 2) [61, 62].

Концептуальное обоснование роли CGA как инструмента персонализации противоопухолевой терапии представлено D.C. Ziogas, et al.: данный подход позволяет выявить пациентов, которые могут получить полноценное лечение, и тех, кому показаны адаптированные терапевтические режимы [2]. Проблема неравномерного доступа пожилых пациентов к интенсивному лечению акцентирована Y. Van Herck, et al. По данным систематического анализа, охватывающего пять нозологий (РМЖ, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак лёгкого, меланома), вероятность проведения хирургического лечения, химиотерапии или лучевой терапии у пациентов ≥75 лет была на 20–40% ниже, чем у пациентов 50–64 лет, даже после поправки на стадию и коморбидность. Данное обстоятельство само по себе оказывает независимое негативное влияние на исходы вне зависимости от биологических особенностей опухоли [38].

Нутритивный статус и физическая активность как модифицируемые факторы

Нутритивный статус оказывает самостоятельное влияние на иммунный ландшафт у пожилых онкологических пациентов. В исследовании S. Soni, et al. на мышиной модели колоректального рака (MC38) установлено, что возраст и диета оказывают значимое взаимодействующее влияние на интратуморальный транскриптом, состав кишечного микробиома и иммунный инфильтрат МОО. У пожилых животных (22–24 мес.) на высококалорийной диете (60% ккал за счёт жиров) опухоли характеризовались достоверно сниженной долей CD8+ Т-клеток (p<0,01) и повышенной долей CD11b+Gr1+ MDSC (p<0,05), транскриптомный анализ МОО выявил обогащение генных сетей воспаления (TNF-α, IL-6) и подавление цитотоксических путей по сравнению с молодыми животными на аналогичном рационе. Высококалорийная диета у пожилых животных также приводила к достоверным сдвигам микробиомного состава в сторону провоспалительных таксонов [63].

Физическая активность рассматривается как средство коррекции иммуносенесценции. На основе группового анализа, включившего 443 768 взрослых из Великобритании (UK Biobank, n=368 930) и США (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES), Y. Jin, et al. продемонстрировали дозозависимую связь между уровнем системного воспаления и риском развития восьми воспаление-ассоциированных онкологических заболеваний, а также онкологической смертностью. Аэробная физическая активность (117–500 мин/нед) связана со снижением риска указанных заболеваний и общей онкологической смертности. Достаточный уровень физической активности был связан со снижением риска онкологической смертности со скорректированным отношением рисков (ОР) 0,66 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,63–0,70) в группе UK Biobank и ОР 0,74 (95% ДИ 0,65–0,84,) в группе NHANES (многофакторная модель Кокса с поправкой на возраст, пол, расу, алкоголь, курение, индекс массы тела (ИМТ), сопутствующие заболевания). Уровень системного воспаления (шкала INFLA) увеличивается с возрастом и дозозависимо связан с повышенным риском воспаление-ассоциированных онкозаболеваний в обеих когортах (p<0,001) [64]. Данный эффект интерпретируется авторами через механизм снижения хронического низкоинтенсивного воспаления при старении.

В российской онкологической практике нутритивный статус у пожилых пациентов считается как самостоятельный модифицируемый прогностический фактор. В когортном исследовании Е.В. Гамеевой и соавт. показано, что у 47,3% онкологических пациентов старше 65 лет выявлялась нутритивная недостаточность (по шкале NRS-2002 ≥3 балла), которая была связана с с низким уровнем лимфоцитов и альбумина — суррогатных маркёров иммунитета [65]. В обзоре И.Н. Пасечника и соавт. установлено, что своевременная нутритивная коррекция значительно снижает частоту послеоперационных инфекционных осложнений и сокращает длительность госпитализации у пожилых онкологических пациентов (на 2,4–3,1 дня, p<0,05) [66]. А.В. Сытов и соавт. систематизировали принципы нутритивной поддержки в соответствии с отечественными стандартами. Внедрение нутритивной поддержки в протоколы комбинированного лечения позволяет сохранить мышечную массу и снизить риск саркопении — одного из важных компонентов синдрома старческой астении [67].

Терапевтические стратегии коррекции иммуносенесценции

Сенолитики и сеноморфики: механизмы и клинические перспективы

Сенолитические препараты — вещества, избирательно элиминирующие сенесцентные клетки, — представляют собой инструмент реверсии иммуносупрессивного МОО. В работе Y. Wang,  et al. систематизированы стратегии целевого воздействия на клеточную сенесценцию, выделены два принципиально различающихся подхода: сенолитики, устраняющие сенесцентные клетки путём апоптоза, и сеноморфические препараты, подавляющие или модифицирующие SASP без элиминации самих клеток [68]. В онкологическом контексте разграничение этих подходов имеет принципиальное значение: сенолитики, устраняя источник SASP в МОО, потенциально снижают иммуносупрессию, сеноморфические препараты сохраняют сенесцентные клетки, избегая риска ускользания опухоли при нарушении первоначального опухолесупрессорного действия сенесценции.

Первые клинические данные получены в пилотном исследовании J.L. Kirkland и T. Tchkonia. Дасатиниб, кверцетин, физетин и навитоклакс разработаны на основе гипотезо-управляемого подхода к поиску молекул, избирательно нарушающих антиапоптотические пути сенесцентных клеток (SCAP), включая BCL-2/BCL-XL, PI3K/AKT, p53 и HIF-1α. В пилотном клиническом исследовании (n=14 пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом) перемежающееся введение дасатиниба и кверцетина в течение трёх недель достоверно снижало концентрацию сенесцентных клеток в биоптатах лёгкого и уровень SASP-маркеров в плазме (MMP-7, MMP-12, интерлейкин-1α (IL-1α), IL-6, IL-8, хемокин CXCL1, p < 0,05). При этом функциональный статус пациентов улучшился. Механизм действия основан на транзиторном подавлении SCAP [69]. Ключевое достоинство сенолитиков — транзиторность их действия: после курса применения они элиминируются, а устранённые сенесцентные клетки не самовосстанавливаются, что теоретически обеспечивает продолжительный эффект при краткосрочном лечении. В работе Z. Xu, et al. на модели НМРЛ рассмотрены перспективы интеграции сенотерапии с иммуномодулирующими вмешательствами, в частности с блокадой контрольных точек, комбинирование данных подходов может представлять собой перспективную стратегию терапевтической синергии [70].

Клинические последствия применения сенотерапии проанализированы в работе L. Wyld, et al., подчёркивая двойственную роль сенесценции как механизма противоопухолевых стратегий (химиотерапии, лучевой и эндокринной терапии). Сенесцентные клетки, через сигналы SASP, могут запускать иммунный клиренс опухоли, но при хроническом накоплении создают условия для рецидива заболевания [71]. Авторы также указывают, что примерно у 25% пожилых хирургических пациентов наблюдается синдром старческой астении как на одно из следствий накопления сенесцентных клеток, индуцированных противоопухолевой терапией. Это определяет терапевтическую ценность сенолитиков не только для элиминации проонкогенных клеток, но и восстановления функционального резерва пациентов [71]. В обзоре J. Li, et al. рассмотрена роль клеточной сенесценции при хронических заболеваниях печени и гепатоцеллюлярной карциноме: транзиторная сенесценция подавляет туморигенез, тогда как хроническая способствует прогрессии заболевания через накопление SASP [72].

Авторы A.A. Firouzjaei и S.H. Aghaee-Bakhtiari предложили оригинальную концепцию интеграции куптоза — медь-зависимой формы регулируемой клеточной гибели — с иммуносенесценцией. Измененния в медном метаболизме в стареющих опухолевых клетках создают уязвимость, которая может быть использована для преодоления иммуносупрессии через куптоз-индуцирующие стратегии может барьеры, связанные с иммуносенесценцией [73]. Эта идея находится на ранней стадии разработки и требует дальнейших исследований. В работе J. Wang et al. рассмотрено применение онколитических вирусов у пожилых пациентов, эффективность которых закономерно снижается вследствие «иммунной хрупкости» (immune frailty): ослабленный вирусспецифический и противоопухолевый иммунный ответ ограничивает репликативный потенциал онколитических векторов. Комбинирование онколитической вирусотерапии с иммуностимулирующими подходами, направленными на обращение иммуносенесценции, рассматривается как перспективная стратегия преодоления данного барьера [74].

Персонализированная иммунотерапия и прогностические биомаркёрные системы

Разработка персонализированных терапевтических подходов для пожилых онкологических пациентов требует не только функциональной стратификации, но и молекулярных прогностических инструментов, отражающих индивидуальный иммунологический статус. В работе L. Huang, et al. показано, что восьмигенная сигнатура машинного обучения MLAG при РМЖ обладает предиктивной ценностью в отношении ответа на эндокринную и иммунотерапию [14]. S.Y. Lu, et al. создали прогностическую систему MLIRS (Machine Learning-based Immunosenescence-Related Score) на модели рака поджелудочной железы на основе девяти алгоритмов машинного обучения (Ridge, Lasso, Elastic Net, Random Forest, GBM, StepCox и их комбинации) с площадью под кривой ROC (AUC) 0,91 в обучающей когорте (TCGA-PAAD) и AUC 0,85–0,89 в независимых когортах валидации (ICGC-AU, GEO). Пациенты с высоким MLIRS показали меньшую 1-, 3- и 5-летнюю общую выживаемость (log-rank p < 0,001), более высокий уровень иммуносупрессивных клеток (Treg, MDSC, макрофаги M2-типа (M2-TAM)) по результатам CIBERSORT-декомпозиции, сниженную экспрессию генов цитотоксических лимфоцитов (CD8A, GZMB, PRF1) и меньший индекс иммунной цитолитической активности по сравнению с пациентами с низким MLIRS [75]. Оба исследования объединяет вывод: единичные биомаркеры (TMB, PD-L1, микросателлитная нестабильность (MSI)) могут недостаточно отражать иммунологическую компетентность пожилого пациента, и кандидатом для валидации выступает интегративная мультипараметрическая панель биомаркеров старения.

В работе L. Wang и D. Tang проведён синтез современных представлений о механизмах, с помощью которых иммуносенесценция формирует МОО, поддерживающее работу иммунной системы, выделены в качестве приоритетных мишеней для терапевтического воздействия пути метаболического перепрограммирования стареющих иммунных клеток и механизмы их иммуносупрессивной конверсии [76]. H. Yang, et al. предложили концепцию репрограммирования «сенесцентных часов» применительно к задачам иммунотерапии рака: через целевое воздействие на эпигенетические регуляторы сенесценции обоснована возможность функционального «омоложения» опухолеспецифических Т-клеток без применения клеточной деплеции [77]. Возрастная эскалация иммуносупрессии, описанная A. Salminen, характеризуется системным вовлечением как периферических, так и локальных компонентов МОО, при этом PD-1/PD-L1 выступает центральным сигнальным узлом: длительная экспрессия PD-L1 сенесцентными клетками подавляет ключевые звенья иммунного ответа, что необходимо учитывать при стратификации и индивидуализации ИКТ у пожилых пациентов [78, 79].

Практическая значимость воспалительных биомаркеров акцентирована V. Raju, et al.: клиническая применимость биомаркеров воспаления — НЛС, С-реактивного белка, цитокинов плазмы - нарастает по мере развития методов их быстрого динамического мониторинга, что открывает возможность отслеживания воспалительного статуса пожилого пациента в процессе лечения [80]. В контексте взаимосвязи микробиома и онкогенеза данные систематизированы B. Xu, et al., показавшими, что грибковый микробиом, несмотря на его относительную долю в общей микробиоте человека, характеризуется высокой иммунной реактивностью, при ослаблении противогрибкового надзора в условиях иммуносенесценции создаётся дополнительный проонкогенный хронически воспалительный стимул [81]. Данная работа открывает перспективную область — влияние возраст-ассоциированного изменения микробиомного состава на иммунный ландшафт МОО.

Согласно данным Y. Gao, et al., пожилые пациенты в возрасте ≥70 лет в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–1, без значимых коморбидностей) могут получить пользу от адъювантной химиотерапии при РМЖ, как и молодые пациенты: снижение риска рецидива составляет 20–30% при HER2-положительном и трижды негативном подтипах. Однако частота гематологических нежелательных явлений 3–4-й степени в этой группе на 15–25% выше, чем у пациентов моложе 65 лет. Ретроспективный анализ с участием более 4000 пожилых пациентов с РМЖ I–III стадии показал, что применение полноценных схем адъювантной химиотерапии связано с улучшением 5-летней общей выживаемости на 8–12% по сравнению с отказом от неё. Тогда как редукция доз нивелировала этот выигрыш. Оценка соотношения пользы и риска требует тщательного индивидуального подхода с учётом коморбидности, функционального статуса и хрупкости [82]. Данное положение согласуется с концепцией функциональной, а не хронологической оценки пожилого пациента как основы терапевтического решения.

В совокупности анализируемые данные указывают на перспективность многокомпонентного подхода к ведению пожилых онкологических пациентов. Такой подход включает онкогериатрическую стратификацию, нутритивную поддержку, дозированную физическую активность, сенолитические и сеноморфические интервенции, а также адаптированную иммунотерапию с валидированными возраст-специфическими биомаркерами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящем обзоре обобщены опубликованные результаты, позволяющие предположить, что иммуносенесценция и воспалительное старение (inflammaging) формируют взаимоусиливающий патобиологический контур, трансформирующий микроокружение опухоли в сторону хронической иммуносупрессии: прогрессирующая инволюция тимуса, сужение репертуара Т-клеточных рецепторов, накопление SASP-секретирующих сенесцентных клеток и смещение макрофагальной поляризации к М2-фенотипу выступают одним из связующих механизмов, взаимодействующих с геномом, нарушениями эпигенетической регуляции, митохондриальными нарушениями функции и хроническим воспалением. Полученные данные свидетельствуют о том, что возрастная реконструкция микроокружения варьируется при различных типах злокачественных новообразований. Это обусловливает необходимость нозологически стратифицированных исследований. Имеющиеся мета-анализы указывают на отсутствие возрастного снижения эффективности ИКТ у пожилых онкопациентов, но несмотря на это, экстраполировать эти данные на российскую популяцию пациентов следует с осторожностью. Важным инструментом персонализации лечения остаётся комплексная гериатрическая оценка, а сенолитические стратегии, нутритивная поддержка и физическая активность представляют перспективные модифицируемые точки приложения, требующие проспективной валидации в специальных исследованиях с участием пожилых онкопациентов. Следует учитывать тот факт, что представленные в обзоре данные отражают результаты исследований различного методологического уровня, начиная от доклинических моделей до метаанализов и реальных клинических практик. Это повышает широту охвата обзора, но одновременно ограничивает возможность прямого сопоставления выводов. Дополнительным ограничением является отсутствие унифицированных критериев оценки иммуносенесценции в различных исследованиях.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Д.А. Еникеев, Е.А. Дегтярева — определение концепции, разработка методологии, руководство исследованием; А.Т. Гергаиа, М.В. Дольникова — работа с данными, написание черновика рукописи; В.А. Тетерина, А.И. Исмаилов — анализ данных, визуализация; М.А. Атоян, А.А. Шевченко, А.С. Нерух — работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи; Е.А. Судакова, А.А. Ускова, А.Р. Мкртчян — анализ данных, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, связанного с содержанием и публикацией данной статьи.

Оригинальность. Авторы подтверждают, что представленная работа является оригинальным литературным обзором, и при её подготовке не использовались ранее опубликованные тексты или данные без соответствующего цитирования.

Доступ к данным. Поскольку данная работа является литературным обзором, политика в отношении совместного использования данных к настоящей статье не применима. Все данные, проанализированные в ходе исследования, содержатся в цитируемых публикациях.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались. Все содержание является результатом интеллектуальной работы авторов.

Рассмотрение и рецензирование. Рукопись направлена в редакцию в инициативном порядке.

ADDITIONAL INFORMATION

Author Contributions. Damir A. Enikeev, Ekaterina A. Degtyaryova — Conceptualization; Methodology; Supervision; Aleksandr T. Gergaia, Maria V. Dolnikova - Data curation; Writing — original draft; Victoria A. Teterina, Aslan I. Ismailov — Formal analysis; Visualization; Maria A. Atoyan, Alina A. Shevchenko, Angelina S. Nerukh — Data curation; Writing – review & editing; Elizaveta A. Sudakova, Anastasia A. Uskova, Anzhela R. Mkrtchyan — Formal analysis, Writing — review & editing. All authors approved the manuscript and agreed to be responsible for all aspects of the work, ensuring proper consideration and resolution of issues related to the accuracy and integrity of any part thereof.

Funding Sources. The authors declare no external funding for the research.

Disclosure of Interests. The authors declare no potential conflict of interest related to the content and publication of this article.

Originality. The authors confirm that the presented work is an original literature review, and no previously published texts or data were used in its preparation without proper citation.

Data Availability. As this work is a literature review, the data sharing policy is not applicable to this article. All data analyzed in the study are contained within the cited publications.

Generative Artificial Intelligence. Generative artificial intelligence technologies were not used in the creation of this article. All content is the result of the authors' intellectual work.

Consideration and Review. The manuscript was submitted to the editorial office on a voluntary basis.

РИСУНКИ

Рис. 1. Возрастная прогрессия иммуносенесценции под влиянием процессов инволюции тимуса

Fig. 1. Age-related progression of immunosenescence under the influence of thymus involution processes

 

Рис. 2. Эффективность ИКТ у лиц пожилого возраста

Fig. 2. Efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in older adults

 

Рис. 3. Частота возникновения ОПП в зависимости от режима терапии

 

Рис. 4. Основные факторы риска, по данным исследования, ОПП на фоне иммунотерапии

About the authors

Damir A. Enikeev

Bashkir State Medical University, Ufa

Email: enikeeevvv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6270-583X
SPIN-code: 4894-0744

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Ufa, Russia

Ekaterina A. Degtyaryova

Bashkir State Medical University, Ufa

Author for correspondence.
Email: katerine.kkk@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-9857-5714
Russian Federation, Ufa, Russia

Aleksandr T. Gergaia

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Email: xortm2@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-8186-9261
Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia

Maria V. Dolnikova

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Email: super.mashad2003@ya.ru
ORCID iD: 0009-0002-9589-1506
Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia

Victoria A. Teterina

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Email: Polostina.viktoria@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-1324-4019
Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia

Aslan I. Ismailov

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Email: aslan.ismailov.03@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-0120-3721
Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia

Maria A. Atoyan

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Email: masha.atoyan@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-5919-6587
Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia

Alina A. Shevchenko

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Email: alinashevchenko.rostov@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-5077-6734
Russian Federation, Rostov-on-Don, Russia

Angelina S. Nerukh

Kuban State Medical University, Krasnodar

Email: Hydrossi79@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-7398-9079
Russian Federation, Krasnodar, Russia

Elizaveta A. Sudakova

Kuban State Medical University, Krasnodar

Email: elizavetasudakova1@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-1006-5864
Russian Federation, Krasnodar, Russia

Anastasia A. Uskova

Kuban State Medical University, Krasnodar

Email: Per.aspera.ad.astra222@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-2879-4912
Russian Federation, Krasnodar, Russia

Anzhela R. Mkrtchyan

Kuban State Medical University, Krasnodar

Email: anzhela.dzykonyan@bk.ru
ORCID iD: 0009-0003-0126-3312
Russian Federation, Krasnodar, Russia

References

Supplementary files