Russian Journal of OncologyRussian Journal of OncologyРоссийский онкологический журнал1028-99842412-9119Eco-Vector11521910.17816/onco115219Clinical investigationsКлинические исследованияResearch ArticleHigh expression of CD8+ T-lymphocytes in the peritumoral zone of renal cancer as a factor of unfavorable prognosisВысокая экспрессия CD8+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки как фактор неблагоприятного прогнозаhttps://orcid.org/0000-0001-9097-67332375-1427BobrovIgor P.БобровИгорь Петрович
Russian Federation

MD, Dr. Sci (Med.), Professor

д.м.н., профессор

ig.bobrov2010@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1080-52941161-8387LazarevAlexander F.ЛазаревАлександр Федорович
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д.м.н., профессор

lazarev@arzs.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7292-49963773-8785CherdantsevaTatyana M.ЧерданцеваТатьяна Михайловна
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor

д.м.н., доцент

cherdan.morf@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9889-9517KlimachevIlya V.КлимачевИлья Владимирович
Russian Federation

MD

врач-патологоанатом

k0222@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1586-252X8120-3059KlimachevVladimir V.КлимачевВладимир Васильевич
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д.м.н., профессор

pathology_agmu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3256-6706MyadeletsMikhail N.МяделецМихаил Николаевич
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.)

к.м.н.

pathology_agmu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2477-46877516-0963LepilovAlexander V.ЛепиловАлександр Васильевич
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д.м.н., профессор

lepilov@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7677-46222804-0011DolgatovAndrey Yu.ДолгатовАндрей Юрьевич
Russian Federation

MD, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor

к.м.н., доцент

adolgatov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0094-4656KorsikovNikolay A.КорсиковНиколай Алексеевич
Russian Federation
nikkor94knaagmu@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6678-4472DolgatovaElena S.ДолгатоваЕлена Сергеевна
Russian Federation
esdol82@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2614-86903310-1175LushnikovaElena L.ЛушниковаЕлена Леонидовна
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д.м.н., профессор

pathol@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9614-592X3630-9977BakarevMaxim A.БакаревМаксим Александрович
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

д.м.н., профессор

pathol@inbox.ruAltai State Medical UniversityАлтайский государственный медицинский университетRyazan State Medical University named after Academician I.P. PavlovРязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. ПавловаInstitute of Molecular Pathology and Pathomorphology of the Federal Research Center for Fundamental and Translational MedicineИнститут молекулярной патологии и патоморфологии Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины14102022273971050712202203042023Copyright ©; 2022, Eco-VectorCopyright ©; 2022, Эко-Вектор2022Eco-VectorЭко-Векторhttps://eco-vector.com/for_authors.php#07https://rjonco.com/1028-9984/article/view/115219

AIM: To evaluate the prognostic value of quantitative CD8+ T-lymphocyte counts in the peritumorotic zone of renal cell cancer.

MATERIAL AND METHODS: The material of 74 patients after operative treatment for renal cell carcinoma with complete 5-year follow-up was retrospectively analyzed. Of the 74 patients, 56 were alive by the 5-year follow-up, and 18 had died of cancer. After immunohistochemical staining, CD8+ T-lymphocyte distribution density in the peritumorotic zone of carcinomas was determined in 3 representative fields of view at ×400 magnification and correlated with the clinicopathological characteristics of neoplasms and overall 5-year patient survival rate.

RESULTS: The high level of CD8+ T-lymphocyte infiltration in the peritumoral zone of carcinomas was seen in stages III–IV of the disease (p=0.0000001), in tumors >7 cm (p=0.0000001), in Fuhrman grade III–IV anaplasia (p=0.001), in metastases (p=0.0000001) and in the shorter total survival rate of patients (p=0.0003). High CD8+ T-lymphocyte count was also observed in men (p=0.001) and in cases of unclassified cancer.

CONCLUSION: In the light of the need to search for new prognostic criteria in renal cancer, we conclude that a high level of peritumorous zone infiltration by CD8+ T-lymphocytes is an unfavorable prognostic factor. Assessment of peritumorous zone infiltration by CD8+ T-lymphocytes may serve as an additional prognostic factor in renal cell carcinoma.

Цель — оценка прогностического значения количественного подсчёта CD8+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне почечно-клеточного рака.

Материал и методы. Ретроспективно проанализирован материал 74 пациентов после оперативного лечения по поводу почечно-клеточной карциномы с полным 5-летним наблюдением. 56 из 74 пациентов к 5-летнему сроку наблюдения были живы, а 18 умерли от рака. После иммуногистохимического окрашивания определяли плотность распределения CD8+ Т-лимфоцитов в перитуморозной зоне карцином в трёх репрезентативных полях зрения при увеличении ×400 и сопоставляли полученные данные с клинико-патологическими характеристиками новообразований и общей 5-летней выживаемостью пациентов.

Результаты. Высокий уровень инфильтрации перитуморозной зоны карцином CD8+ Т-лимфоцитами отмечен при III–IV стадиях заболевания (p=0,0000001), в опухолях >7 см (p=0,0000001), при III–IV степенях анаплазии по Fuhrman (p=0,001), при наличии метастазов (p=0,0000001) и при более короткой общей выживаемости пациентов (p=0,0003). Установлено также высокое содержание CD8+ Т-лимфоцитов у мужчин (p=0,001) и в случаях неклассифицируемого рака.

Заключение. В свете необходимости поиска новых прогностических критериев при раке почки заключаем, что высокий уровень инфильтрации перитуморозной зоны CD8+ Т-лимфоцитами является неблагоприятным фактором прогноза. Оценка инфильтрации перитуморозной зоны рака почки CD8+ Т-лимфоцитами может служить дополнительным прогностическим фактором при почечно-клеточной карциноме.

renal cancerperitumoral zoneCD8+ T-lymphocytesprognostic factorsoverall survival analysisрак почкиоколоопухолевая зонаCD8+ T-лимфоцитыфакторы прогнозаанализ общей выживаемостиBobrov IP, Lazarev AF, Cherdantseva TM, et al. Prognostic value of quantitayive assessment of macrophage content (CD68+) in the Peritumoral zone of clear cell renal carcinoma. Russian Journal of Oncology. 2021;26(2):49–56. (In Russ). doi: https://doi.org/10.17816/1028-9984-2021-26-2-49-56Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Черданцева Т.М., и др. Прогностическое значение количественной оценки содержания макрофагов (CD68+) в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки // Российский онкологический журнал. 2021. Т. 26, № 2. С. 49–56. doi: 10.17816/1028-9984-2021-26-2-49-56Bobrov IP, Cherdantseva TM, Dolgatova ES, et al. Predictive value of quantitative assessment B-lymphocytes the peritumorous zone in renal cell carcinoma. Modern Problems of Science and Education. 2021;2:172–179. (In Russ). doi: 10.17513/spno.30739Бобров И.П., Черданцева Т.М., Долгатова Е.С., и др. Прогностическое значение количественной оценки B-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки // Современные проблемы науки и образования. 2021. № 2. С. 172–179. doi: 10.17513/spno.30739Bobrov IP, Klimachev IV, Myadelez MN, et al. Prognostic value of quantitative assessment of mast cell number (CD117+) in the peritumoral zone of clear cell renal carcinoma. Bulletin of Scientific Conferences. 2020;(4-2):20–22. (In Russ).Бобров И.П., Климачев И.В., Мяделец М.Н., и др. Прогностическое значение количественной оценки числа тучных клеток (CD117+) в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки // Вестник научных конференций. 2020. № 4-2. С. 20–22.Cherdantseva TM, Bobrov IP, Avdalyan AM, et al. Mast cells in renal cancer: clinical morphological correlations and prognosis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;163(6):768–772. (In Russ).Черданцева Т.М., Бобров И.П., Авдалян А.М., и др. Тучные клетки при раке почки: клинико-морфологические взаимосвязи и прогноз // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017. Т. 163, № 6. С. 768–773.Kumar V, Abbas AK, Aster KC. Robbins and cotran pathologic basis of disease. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2015.Kumar V., Abbas A.K., Aster K.C. Robbins and cotran pathologic basis of disease. Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015.Danilova NV, Komyakov VM, Chayka AV, et al. Haracteristics of theimmune microenvironment of the normal membrane of the peritumoral area is an additional independent prognostic factor in gastric cancer. Siberian Journal of oncology. 2021;20(1):74–86. (In Russ). doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-1-74-86Данилова Н.В., Хомяков В.М., Чайка А.В., и др. Характеристики иммунного микроокружения нормальной слизистой оболочки перитуморозной области — дополнительный прогностический фактор при раке желудка // Сибирский онкологический журнал. 2021. Т. 20, № 1. С. 74–86. doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-1-74-86Ma HY, Liu XZ, Liang CM. Inflammatory microenvironment contributes to epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2016;22(29):6619–6628. doi: 10.3748/wjg.v22.i29.6619Ma H.Y., Liu X.Z., Liang C.M. Inflammatory microenvironment contributes to epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer // World J Gastroenterol. 2016. Vol. 22, N 29. P. 6619–6628. doi: 10.3748/wjg.v22.i29.6619Sawayama H, Ishimoto T, Baba H. Microenvironment in the pathogenesis of gastric cancer metastasis. J Cancer Metastasis Treat. 2018;4:10. doi: 10.20517/2394-4722.2017.79Sawayama H., Ishimoto T., Baba H. Microenvironment in the pathogenesis of gastric cancer metastasis // J Cancer Metastasis Treat. 2018. Vol. 4. P. 10. doi: 10.20517/2394-4722.2017.79Sofopoulos M, Fortis SP, Vaxevanis CK, et al. The prognostic significance of peritumoral tertiary lymphoid structures in breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 2019;68(11):1733–1745. doi: 10.1007/s00262-019-02407-8Sofopoulos M., Fortis S.P., Vaxevanis C.K., et al. The prognostic significance of peritumoral tertiary lymphoid structures in breast cancer // Cancer Immunol Immunother. 2019. Vol. 68, N 11. P. 1733–1745. doi: 10.1007/s00262-019-02407-8Hu WH, Miyai K, Cajas-Monson LC, et al. Tumor-infiltrating CD8(+) T lymphocytes associated with clinical outcome in anal squamous cell carcinoma. J Surg Oncol. 2015;112(4):421–426. doi: 10.1002/jso.23998Hu W.H., Miyai K., Cajas-Monson L.C., et al. Tumor-infiltrating CD8(+) T lymphocytes associated with clinical outcome in anal squamous cell carcinoma // J Surg Oncol. 2015. Vol. 112, N 4. P. 421–426. doi: 10.1002/jso.23998Giuşcă SE, Wierzbicki PM, Amălinei C, et al. Comparative analysis of CD4 and CD8 lymphocytes — evidences for different distribution in primary and secondary liver tumors. Folia Histochem Cytobiol. 2015;53(3):272–281. doi: 10.5603/fhc.a2015.0027Giuşcă S.E., Wierzbicki P.M., Amălinei C., et al. Comparative analysis of CD4 and CD8 lymphocytes — evidences for different distribution in primary and secondary liver tumors // Folia Histochem Cytobiol. 2015. Vol. 53, N 3. P. 272–281. doi: 10.5603/fhc.a2015.0027Funada Y, Noguchi T, Kikuchi R, et al. Prognostic significance of CD8+ T cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer. Oncol Rep. 2003;10(2):309–313.Funada Y., Noguchi T., Kikuchi R., et al. Prognostic significance of CD8+ T cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer // Oncol Rep. 2003. Vol. 10, N 2. P. 309–313.Pyo JS, Kwan SB, Young LH, et al. Prognostic implications of Intratumoral and peritumoral infiltrating lymphocytes in pancreatic ductal adenocarcinoma. Curr Oncol. 2021;28(6):4367–4376. doi: 10.3390/curroncol28060371Pyo J.S., Kwan S.B., Young L.H., et al. Prognostic implications of Intratumoral and peritumoral infiltrating lymphocytes in pancreatic ductal adenocarcinoma // Curr Oncol. 2021. Vol. 28, N 6. P. 4367–4376. doi: 10.3390/curroncol28060371Blessin NC, Li W, Mandelkow T, et al. Prognostic role proliferating CD+ cytotoxic T-cells in human cancers. Cell Oncol (Dordr). 2021;44(4):793–803. doi: 10.1007/s13402-021-00601-4Blessin N.C., Li W., Mandelkow T., et al. Prognostic role proliferating CD+ cytotoxic T cells in human cancers // Cell Oncol (Dordr). 2021. Vol. 44, N 4. P. 793–803. doi: 10.1007/s13402-021-00601-4Nakano O, Sato M, Naito Y, et al. Proliferative activity of intratumoral CD8(+) T-lymphocytes as a prognostic factor in human renal cell carcinoma: clinicopathologic demonstration of antitumor immunity. Cancer Res. 2001;61(13):5132–5136.Nakano O., Sato M., Naito Y., et al. Proliferative activity of intratumoral CD8(+) T-lymphocytes as a prognostic factor in human renal cell carcinoma: clinicopathologic demonstration of antitumor immunity // Cancer Res. 2001 Vol. 61, N 13. P. 5132–5136.Noessner E, Brech D, Mendler AN, et al. Intratumoral alterations of dendritic-cell differentiation and CD8+ T-cell anergy are immune escape mechanisms of clear cell renal cell carcinoma. OncoImmunology. 2012;8(1):1451–1453. doi: 10.4161/onci.21356Noessner E., Brech D., Mendler A.N., et al. Intratumoral alterations of dendritic-cell differentiation and CD8+ T-cell anergy are immune escape mechanisms of clear cell renal cell carcinoma // OncoImmunology. 2012. Vol. 8, N 1. P. 1451–1453. doi: 10.4161/onci.21356Giraldo NA, Becht E, Pagès F, et al. Orchestraction and prognostic significance of immune checkpoints in the microenvironment of primary and metastatic renal cell cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(13):3031–3040. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2926Giraldo N.A., Becht E., Pagès F., et al. Orchestraction and prognostic significance of immune checkpoints in the microenvironment of primary and metastatic renal cell cagcer // Clin Cancer Res. 2015. Vol. 21, N 13. P. 3031–3040. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2926Remark R, Alifano M, Cremer I, et al. Characteristics and clinical impacts of the immune environments in colorectal and renal cell carcinoma lung metastases: influence of tumor origin. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4079–4091. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3847Remark R., Alifano M., Cremer I., et al. Characteristics and clinical impacts of the immune environments in colorectal and renal cell carcinoma lung metastases: influence of tumor origin // Clin Cancer Res. 2013. Vol. 19, N 15. P. 4079–4091. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3847Schleypen JS, Baur N, Kammerer R, et al. Cytotoxic markers and frequency predict functional capacity of natural killer cells infiltrating renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2006;12(3 Pt 1):718–725. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0857Schleypen J.S., Baur N., Kammerer R., et al. Cytotoxic markers and frequency predict functional capacity of natural killer cells infiltrating renal cell carcinoma // Clin Cancer Res. 2006. Vol. 12, N 3(Pt 1). P. 718–725. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0857Prinz PU, Mendler AN, Masouris I, et al. High DGK-α and disabled MARK pathways cause dysfunction of human tumour-infiltrating CD8+ T cells that is reversible by pharmacologic intervention. J Immunol. 2012;188(12):5990–6000. doi: 10.4049/jimmunol.1103028Prinz P.U., Mendler A.N., Masouris I., et al. Hidh DGK-α and disabled MARK pathways cause dysfunction of human tumour-infiltrating CD8+ T cells that is reversible by pharmacologic intervention // J Immunol. 2012. Vol. 188, N 12. P. 5990–6000. doi: 10.4049/jimmunol.1103028Edwards JP, Emens LA. The multikinase inhibitor sorafenib reverses the suppression of IL-12 and enhancement of IL-10 by PGE2 in murine macrophages. Int Immunopharmacol. 2010;10(10):1220–1228. doi: 10.1016/j.intimp.2010.07.002Edwards J.P., Emens L.A. The multikinase inhibitor sorafenib reverses the suppression of IL-12 and enhancement of IL-10 by PGE2 in murine macrophages // Int Immunopharmacol. 2010. Vol. 10, N 10. P. 1220–1228. doi: 10.1016/j.intimp.2010.07.002Cherdantseva TM, Bobrov IP, Klimachev VV, et al. Morphofunctional characterictics of fibroblasts in peritumoral zone of renal cell carcinoma in degrees on malignancy. Russian Journal of Oncology. 2013:18(6):12–16. (In Russ).Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В., и др. Морфофункциональная характеристика клеток фибробластического ряда перитуморозной зоны почечно-клеточного рака разной степени злокачественности // Российский онкологический журнал. 2013. Т. 18, № 6. С. 12–16.Cherdantseva TM, Bobrov IP, Klimachev VV, et al. Histospectrophotometrical and immunohistochemistrical research of renal intratubular neoplasia in peritumourous zone of a renal carcinoma. Сancer Urology. 2012;8(3):18–24. (In Russ).Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В., и др. Гистоспектрофотометрическое и иммуногистохимическое исследование ренальной интратубулярной неоплазии в перитуморозной зоне рака почки // Онкоурология. 2012. Т. 8, № 3. С. 18–24.Cherdantseva TM, Bobrov IP, Klimachev VV, et al. Proliferation and apoptosis of a renal cell in the peritumorous zone. Vestnik of Novosibirsk State University. Series: Biology and Clinical Medicine. 2012;10(3):180–186. (In Russ).Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В., и др. Пролиферация и апоптоз почечного эпителия в перитуморозной зоне при раке почки // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2012. Т. 10, № 3. С. 180–186.Bobrov IP, Cherdantseva TM, Klimachev VV, et al. Morphofunctional activity of nucleolus organizers in renal cancer: relationship with the histological structure of the peritumoral zone. Fundamental Research. 2011;(11):485–490. (In Russ).Бобров И.П., Черданцева Т.М., Климачев В.В., и др. Морфофункциональная активность ядрышковых организаторов при раке почки: взаимосвязь с гистологическим строением перитуморозной зоны // Фундаментальные исследования. 2011. № 11. С. 485–490.