Russian Journal of OncologyRussian Journal of OncologyРоссийский онкологический журнал1028-99842412-9119Eco-Vector4033910.18821/1028-9984-2017-22-2-60-65ArticlesСтатьиResearch ArticleMUTATIONAL STATUS AND SOME CLINICO-MORPHOLOGICAL FEATURES OF CUTANEOUS MELANOMAМУТАНТНЫЙ СТАТУС И НЕКОТОРЫЕ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МЕЛАНОМЫ КОЖИMazurenkoN. NМазуренкоНаталья Николаевна

д-р биол. наук, проф., заведующая лабораторией онкогеномики НИИ канцерогенеза.

nnmazurenko@mail.ruTsyganovaI. VЦыгановаИ. ВLushnikovaA. AЛушниковаА. АAnurovaO. AАнуроваО. АPonkratovaD. AПонкратоваД. АVikhrovaA. NВихроваА. НUtyashevI. AУтяшевИ. АN.N. Blokhin Russian Cancer Research CenterФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России15042017222VOL 22, NO2 (2017)ТОМ 22, №2 (2017)606522072020Copyright ©; 2017, Eco-VectorCopyright ©; 2017, ООО "Эко-Вектор"2017Eco-VectorООО "Эко-Вектор"https://rjonco.com/1028-9984/article/view/40339

Cutaneous melanoma is characterized by molecular heterogeneity. The work is devoted to the analysis of mutational status of genes involved in MAPK signaling in primary and metastatic cutaneous melanoma for the detection of tumor sensitivity to the specific targeted therapy as well as possible links of genetic alterations in cutaneous melanoma with some clinical and morphological features. BRAF, NRAS and KIT mutations were found in 60.6%, 13.8% and 1% of cutaneous melanoma cases correspondingly. Mutational status of cutaneous melanoma is differed depending on tumor localization, chronic UV insolation and patients’ age. Thus the rate of the BRAF mutation in melanomas of trunk and extremities (64.7%) was higher than in melanomas of face and head (42.8%). The rate of BRAF mutation was shown to be not associated with pigmentation and tumor growth while NRAS mutation frequency in amelanotic melanoma was lower and in noddle melanoma - higher if compared with pigmented cutaneous melanoma in the radial growth phase. The trend in the association of mutations with melanoma histological type was shown for the first time, the highest rate of BRAF mutation was found in epithelioid melanoma. The obtained results are important for the treatment of cutaneous melanoma as mutational status determines the sensitivity of metastatic melanoma to specific targeted therapy in patients with BRAF, NRAS and KIT mutations.

Меланома кожи характеризуется молекулярной гетерогенностью. Работа посвящена анализу мутаций генов, активирующих MAPK-сигнальный путь (mitogen-activated proteinkinase - митогенактивируемая протеинкиназа), в образцах первичной и метастатической меланомы кожи с целью определения чувствительности к препаратам таргетной терапии и выявления возможной ассоциации генетических данных с некоторыми клинико-морфологическими характеристиками пациентов. Мутации генов BRAF, NRAS и KIT выявлены соответственно в 60,6; 13,8 и 1% случаев меланомы кожи. Мутантный статус меланомы различался в зависимости от локализации опухоли, хронической УФ-инсоляции и возраста пациента. Так, частота мутаций BRAF в меланоме туловища и конечностей (64,7%) выше, чем в меланоме лица и головы (42,8%). Показано, что частота мутации BRAF не зависит от пигментации и фазы роста меланомы. В то же время частота мутации NRAS ниже в беспигментных и выше в узловых меланомах, чем в пигментированных поверхностно-распространяющихся меланомах. Впервые показана ассоциация мутантного статуса с определенным гистологическим типом опухоли; наиболее высокая частота мутаций BRAF выявлена в эпителиоидноклеточной меланоме. Полученные результаты важны для лечения метастатической меланомы кожи, поскольку мутантный статус определяет чувствительность к таргетной терапии пациентов с мутациями BRAF, NRAS и KIT.

primary and metastatic melanomacutaneous melanomaamelanoticnoddle melanomaBRAFNRAS and KIT mutationsмеланома кожипервичная, метастатическая, беспигментная, узловая меланомагистологические типымутации BRAF, NRAS, KITМазуренко Н.Н. Молекулярно-генетические факторы и маркеры меланомы. В кн: Кушлинский Н.Е., Мазуренко Н.Н., Немцова М.В. (ред.) Молекулярно-генетические маркеры опухолей. М.: Издательство РАМН; 2016: 85-128.Rajkumar S., Watson I.R. Molecular characterization of cutaneous melanoma: creating a framework for targeted and immune therapies. Br. J. Cancer. 2016; 115(2): 145-55.Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2013 году / Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. М.; 2015: 217.Chakraborty R., Wieland C.N., Comfere N.I. Molecular targeted therapies in metastatic melanoma. Pharmacogen. Person. Med. 2013; 6: 49-56.Grimaldi A.M., Simeone E., Festino L. et al.Novel mechanisms and therapeutic approaches in melanoma: targeting the MAPK pathway. Discovery Med. 2015; 19(107): 455-61.Bello D.M., Ariyan C.E., Carvajal R.D. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling. Cancer Control. 2013; 20(4): 261-81.Platz A., Egyhazi S., Ringborg U., Hansson J. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol. Oncol. 2008; 1(4): 395-405.Ellenrhorst J., Greene V.R., Ekmekcioglu S. Warneke C.L., Johnson M.M., Xoopr C.P. et al. Clinical correlations of NRAS and BRAF mutations in primary human melanoma. Clin. Cancer Res. 2011; 17(2): 229-35.Tschandi P., Berghoff A.S., Preusser M., Burgstaller-Muehlbacher S., Pehamberger H., Okamoto I. et al. NRAS and BRAF mutations in melanoma-associated nevi and uninvolved nevi. PLoS One. 2013; 8(7): e69639.Ascierto P.A., McArthur G.A., Dréno B., Atkinson V., Liszkay G., Di Giacomo A.M. et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(9): 1248-60. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30122-XVennepureddy A., Thumallapally N., Motilal Nehru V., Atallah J.P., Terjanian T. Novel drugs and combination therapies for the treatment of metastatic melanoma. J. Clin. Med. Res. 2016; 8(2): 63-75. doi: 10.14740/jocmr2424wМазуренко Н.Н., Цыганова И.В., Лушникова А.А., Понкратова Д.А., Анурова О.А., Черемушкин Е.А. и др. Спектр мутаций онкогенов различается в подтипах меланомы кожи. Молекул. биол 2015; 59(6): 1022-9.Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Кекеева Т.В., Алексахина С.Н., Гарифуллина Т.Р., Иванцов О.А. и др. Первое Всероссийское молекулярно-эпидемиологическое исследование меланомы: результаты анализа мутаций в гене BRAF. Арх. пат. 2014, (3): 65-72.Jakob J.A., Bassett R.L.Jr., Ng C.S., Curry J.L., Joseph R.W., Alvarado G.C. et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer. 2012; 118(16): 4014-23.Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002; 417(6892): 949-54.Wan P.T., Garnett M.J., Roe S.M., Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good V.M. et al. Cancer Genome Project. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell. 2004; 116(6): 855-67.Bowyer S.E., Rao A.D., Lyle M., Sandhu S., Long G.V., McArthur G.A. et al. Activity of trametinib in K601E and L597Q BRAF mutation-positive metastatic melanoma. Melanoma Res. 2014; 24(5): 504-8.Ross A.L., Sanchez M.I., Grichnik J.M. Molecular nevogenesis. Dermatol. Res. Pract. 2011. 463184. doi: 10.1155/2011/463184.Fedorenko I.V., Gibney G.T., Keiran S.M. NRAS mutant melanoma: biological behavior and future strategies for therapeutic management. Oncogene. 2013; 32(25): 3009-18.