Russian Journal of OncologyRussian Journal of OncologyРоссийский онкологический журнал1028-99842412-9119Eco-Vector69171810.17816/onco691718RTZOPUOriginal Study ArticlesОригинальные исследованияResearch ArticleIn vitro antiproliferative activity and in vivo antitumor effect of 2,21-bis-[2-pyridinyl]methylidene hollongdione Dp-41 (2NK), a novel hollongdione derivativeАнтипролиферативная активность in vitro и противоопухолевый эффект in vivo нового производного холлонгдиона — 2,21-бис-[2-пиридинил]метилиденохоллонгдиона Dp-41 (2NK)https://orcid.org/0009-0009-2158-3915MikheenkoAnastasia M.МихеенкоАнастасия Максимовна
Russian Federation
amiheenko7@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7176-505XSmirnovaIrina E.СмирноваИрина Евгеньевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Chemistry)

канд. хим. наук

si8081@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5781-79258547-6770BabayevaGulyalek A.БабаеваГулалек Аманмырадовна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biology)

канд. биолог. наук

babaevagulyalek@gmail.comBeejaimalJaunitaБихаймалХаунита
Russian Federation
jay.beejaimal4@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2948-08726826-7694KhanIrina I.ХанИрина Игоревна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biology)

канд. биол. наук

irinchek05@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5606-1588KazakovaOksana B.КазаковаОксана Борисовна
Russian Federation

Dr. Sci. (Chemistry), Professor

д-р хим. наук, профессор

obf@anrb.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4006-93204552-1226PokrovskyVadim S.ПокровскийВадим Сергеевич
Russian Federation

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

д-р мед. наук, профессор

pokrovskiy-vs@rudn.ruBlokhin National Medical Research Center of OncologyНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. БлохинаRUDN UniversityРоссийский университет дружбы народов им. П. ЛумумбыUfa Federal Research Centre of the Russian Academy of ScienceУфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук03122025251220253032342463009202524112025Copyright ©; 2025, Eco-VectorCopyright ©; 2025, Эко-Вектор2025Eco-VectorЭко-Векторhttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0https://rjonco.com/1028-9984/article/view/691718

BACKGROUND: Natural tetracyclic triterpenes, such as dammarane-type triterpenes, have demonstrated diverse pharmacological activities, including significant anti-inflammatory and antitumor properties, making them promising candidates for novel antitumor agents. However, their limited bioavailability and inadequate effects have driven research into targeted structural modifications to enhance their biological activity.

AIM: This study aimed to evaluate the cytotoxic and antitumor activities of a new arylidene derivative of hollongdione: 2,21-bis-[2-pyridinyl]methylidene hollongdione.

METHODS: The cytotoxicity of the study derivative was evaluated using MTT assay. Flow cytometry was performed to assess cell cycle and apoptotic activities using ADAMII™ LS. The in vivo antitumor effect was evaluated using HCT116 human colon cancer xenograft models in Danio rerio embryos.

RESULTS: 2,21-bis-[2-pyridinyl]methylidene hollongdione Dp-41 (2NK) demonstrated cytotoxic activity in DU145 (0.70 ± 0.03 µM), HCT116 (0.99 ± 0.01 µM), Panc1 (0.20 ± 0.03 µM), and A549 (0.60 ± 0.04 µM) cell cultures. In the HCT116 human colon cancer xenograft model in Danio rerio embryos, it achieved 72% tumor growth inhibition, thus demonstrating antitumor activity.

CONCLUSION: Dp-41 (2NK) exhibited significant antiproliferative activity against prostate, colon, pancreatic, and lung cancer cell lines, as well as against HCT116 human colon cancer xenografts in Danio rerio embryos.

Обоснование. Природные тетрациклические тритерпены, в частности даммаранового ряда, продемонстрировали многогранную фармакологическую активность, включая выраженные противовоспалительные и противоопухолевые свойства, что делает их привлекательными для разработки новых противоопухолевых препаратов. Однако часто их ограниченная биодоступность и недостаточный эффект стимулируют исследования направленной структурной модификации с целью усиления биологической активности.

Цель. Оценить цитотоксическую активность и противоопухолевый эффект нового арилиденового производного холлонгдиона — 2,21-бис-[2-пиридинил]метилиденохоллонгдиона.

Методы. Цитотоксичность исследуемого производного оценивали с помощью МТТ-теста. Анализ клеточного цикла и активности апоптоза проводили с помощью проточной цитометрии на приборе ADAMIITM-LS. Противоопухолевый эффект был исследован in vivo на моделях ксенографтов рака толстой кишки HCT116 на эмбрионах рыб Danio rerio.

Результаты. 2,21-бис-[2-пиридинил]метилиденохоллонгдион Dp-41 (2NK) продемонстрировал цитотоксическую активность на культурах клеток DU145 (0,7±0,03 µМ), HCT116 (0,99±0,01 µМ), PANC-1 (0,2±0,03 µМ) и А549 (0,6±0,04 µМ), а также противоопухолевую активность на модели ксенографтов рака толстой кишки человека HCT116 у эмбрионов Danio rerio при значении ТРО=72%.

Заключение. Dp-41 (2NK) демонстрирует высокую антипролиферативную активность в отношении клеток рака предстательной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и рака лёгкого, а также ксенографтов рака толстой кишки человека HCT116 на эмбрионах рыб Danio rerio.

dammarane-type triterpenoidsarylidene derivativesdipterocarpolhollongdionecytotoxicityantitumor effectcell cycle analysisxenograft models of antitumor effectдаммарановые тритерпеноидыарилиденовые производныедиптерокарполхоллонгдионцитотоксичностьпротивоопухолевый эффектанализ клеточного цикламодели ксенографтов для оценки противоопухолевого эффектаМинистерство науки и высшего образования РФMinistry of Science and Higher Education of the Russian Federation075-01551-23-00Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2020;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660DeSantis CE, Lin CC, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2014;64(4):252–271. doi: 10.3322/caac.21235Atanasov AG, Zotchev SB, Dirsch VM; International Natural Product Sciences Taskforce. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nature Reviews Drug Discovery. 2021;20(3):200–216. doi: 10.1038/s41573-020-00114-zHolohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, Johnston PG. Cancer drug resistance: an evolving paradigm. Nature Reviews Cancer. 2013;13(10):714–726. doi: 10.1038/nrc3599Newman DJ, Cragg GM. Natural Products as Sources of New Drugs over the Nearly Four Decades from 01/1981 to 09/2019. Journal of Natural Products. 2020;83(3):770–803. doi: 10.1021/acs.jnatprod.9b01285Petronelli A, Pannitteri G, Testa U. Triterpenoids as new promising anticancer drugs. Anti-Cancer Drugs. 2009;20(10):880–892. doi: 10.1097/CAD.0b013e328330fd90Xu R, Fazio GC, Matsuda SP. On the origins of triterpenoid skeletal diversity. Phytochemistry. 2004;65(3):261–291. doi: 10.1016/j.phytochem.2003.11.014Chudzik M, Korzonek-Szlacheta I, Król W. Triterpenes as Potent Cell Growth Modulators. Molecules. 2015;20(5):8790–8826. doi: 10.3390/molecules20011610Huang M, Jin J, Zhang H, Wu K. Semisynthesis and cytotoxic evaluation of a series of dammarane-type triterpenoid derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2018;28(14):2446–2450.Smirnova IE, Petrova AV, Fedorova AA, et al. Synthesis and cytotoxiсity of 2-benzilidenes derivatives of dipterocarpol. Izvestiya Ufimskogo nauchnogo tsentra RAN. 2020;(1):36–40. doi: 10.31040/2222-8349-2020-0-1-36-40 EDN: EULUAZSmirnova IE, Petrova AV, Kazakova, O.B. Synthesis and Cytotoxicity of A-Azepanodammaradiene. Chem Nat Compd. 2019;55(5):883–889. doi: 10.1007/s10600-019-02838-w EDN: EWPCDVKazakova OB, Smirnova IE, Medvedeva NI, et al. Hepatoprotective Activity of Betulin and Dipterocarpol Derivatives. Russ J Bioorg Chem. 2019;45(6):558–565 doi: 10.1134/S1068162019050030 EDN: RJTPIMMachulkin AE, Uspenskaya AA, Zyk NU, et al. Synthesis, Characterization, and Preclinical Evaluation of a Small-Molecule Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Monomethyl Auristatin E Conjugate. J Med Chem. 2021;64(23):17123–17145. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01157 EDN: XLFMLKSmirnova I, Drăghici G, Kazakova O, et al. Hollongdione arylidene derivatives induce antiproliferative activity against melanoma and breast cancer through pro-apoptotic and antiangiogenic mechanisms. Bioorganic Chemistry. 2022;119:105535. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105535 EDN: JXGPXLSmirnova IE, Kazakova OB, Huong DTT, et al. One-pot synthesis of hollongdione from dipterocarpol. Natural Product Communications. 2014;9(10):1417–20. doi: 10.1177/1934578x1400901005 EDN: UFIHEZWesterfield M. The zebrafish book. A guide for the laboratory use of zebrafish (Danio rerio). 4th ed. Univ. of Oregon Press, Eugene; 2000.Smirnova IE, Gatilov YV, Bagryanskaya IY. Synthesis and Molecular Structure of Hydroxy and Hydroxyimino Derivatives of Hollongdione. Russ J Org Chem. 2021;57(4):671–674. doi: 10.1134/S1070428021040266 EDN: PZWGGDZhdanov DD, Pokrovsky VS, Pokrovskaya MV, et al. Rhodospirillum rubruml-asparaginase targets tumor growth by a dual mechanism involving telomerase inhibition. Biochem Biophys Res Commun. 2017;492(2):282–288. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.08.078 EDN: PRZGDNŞoica C, Voicu M, Ghiulai R, et al. Natural Compounds in Sex Hormone-Dependent Cancers: The Role of Triterpenes as Therapeutic Agents. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;11:612396. doi: 10.3389/fendo.2020.612396Puthongking P, Yongram C, Katekaew S, Sungthong B, Weerapreeyakul N. Dipterocarpol in Oleoresin of Dipterocarpus alatus Attributed to Cytotoxicity and Apoptosis-Inducing Effect. Molecules. 2022;27(10):3187. doi: 10.3390/molecules27103187He BC, Gao JL, Luo X, et al. Ginsenoside Rg3 inhibits colorectal tumor growth through the down-regulation of Wnt/ß-catenin signaling. Int J Oncol. 2011;38(2):437–45. doi: 10.3892/ijo.2010.858Smirnova I, Drăghici G, Kazakova O, et al. Hollongdione arylidene derivatives induce antiproliferative activity against melanoma and breast cancer through pro-apoptotic and antiangiogenic mechanisms. Bioorg Chem. 2022;119:105535. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105535 EDN: JXGPXL