BACKGROUND: STING pathway activators with targeted delivery to tumor nodules are a promising option in cancer immunotherapy, especially as immunoconjugates. Existing compounds, such as MSA-2, are insufficiently effective as active immunoconjugate components, necessitating the development of new, more active compounds.
AIM: The work aimed to examine the biological activity of the new compound SAD-2 and assess its potential as a new immunobiological drug for cancer therapy.
METHODS: The work used contemporary methods of fine organic synthesis and analysis of the resulting compounds. MSA-2 was obtained from veratrole by multistage synthesis. SAD-2 was synthesized from MSA-2 by esterification with isopropyl alcohol in the presence of thionyl chloride. The antiproliferative activity of the compounds was assessed by the MTT method using colorectal cancer cell lines and human peripheral blood mononuclear cells. The induction of the interferon beta gene was assessed by real-time polymerase chain reaction using the human monocytic cell line THP-1.
RESULTS: The new compound SAD-2 had 200–500 times higher antiproliferative activity according to IC50 than the existing compound MSA-2. Both MSA-2 and SAD-2 are active only in the presence of immune cells. SAD-2 showed 5–60 times higher relative induction of the IFNB1 gene than MSA-2, depending on the incubation time.
CONCLUSION: SAD-2 is a promising new compound for developing immunoconjugates for targeted STING pathway activation in tumor nodules.
Обоснование. Активаторы STING с направленной доставкой в опухолевые узлы обладают высоким потенциалом в иммунотерапии рака, особенно в формате иммуноконъюгатов. Известные соединения, такие как MSA-2, не обладают достаточной активностью для их использования в качестве активной составляющей иммуноконъюгата, поэтому требуется разработка новых, более активных соединений.
Цель. Изучение биологической активности нового соединения SAD-2 и оценка его перспективности с целью разработки нового иммунобиологического препарата для терапии злокачественных новообразований.
Методы. Использованы современные методы тонкого органического синтеза и анализа полученных соединений. Соединение MSA-2 получали исходя из вератрола многостадийным синтезом. Соединение SAD-2 синтезировали из MSA-2 методом этерификации изопропиловым спиртом в присутствии тионилхлорида. Антипролиферативную активность соединений определяли методом МТТ с использованием клеточных линий колоректального рака и мононуклеаров периферической крови человека. Оценку индукции гена интерферона бета проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с использованием моноцитарной клеточной линии человека THP-1.
Результаты. Получено новое соединение SAD-2, превосходящее по антипролиферативной активности известное соединение MSA-2 в 200–500 раз по показателю IC50, при этом активность как MSA-2, так и SAD-2 проявляется только в присутствии иммунных клеток. По относительной индукции гена IFNB1 новое соединение превосходит MSA-2 в 5–60 раз в зависимости от времени инкубации.
Заключение. Новое соединение SAD-2 является перспективным кандидатом для разработки препаратов для направленной активации сигнального пути STING в опухолевых узлах в формате иммуноконъюгата.