HEREDITARY MEDULLARY THYROID CANCER: TREATMENT, FOLLOW-UP, PROGNOSIS (PART II)

Full Text

Лечение Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) нечувствителен к лучевой терапии, как и к стандартным химиотерапевтическим схемам [1]. Лучевая терапия в отдельных случаях может рассматриваться как паллиативное лечение МРЩЖ [2]. Хирургическое лечение остается единственным эффективным методом [3]. Учитывая, что МРЩЖ имеет высокий потенциал к диссеминации, раннее и адекватное степени распространенности опухоли хирургическое вмешательство — единственный потенциально радикальный метод лечения. Раньше диагностика МРЩЖ в семьях с наличием RET-мутации предпринималась только при клинической симптоматике. В результате МРЩЖ выявлялся в третьем или четвертом десятилетии жизни, нередко на инкурабельной стадии и смертность составляла 15—20% [4]. Последние достижения молекулярной биологии пролили свет на механизмы онкогенеза и позволили типировать наследственные генетические нарушения, вызывающие МРЩЖ и МЭН (множественную эндокринную неоплазию) 2-го типа. Эти исследования предоставили возможность оптимизировать диагностические и терапевтические алгоритмы. Превентивная тиреоидэктомия оказалась наиболее эффективной в лечении наследственного МРЩЖ [5]. Превентивная тиреоидэктомия — это удаление щитовидной железы на доклинической стадии медуллярного рака (некоторыми специалистами все же допускаются узловые образования щитовидной железы до 5 мм) с доказанной RET-мутацией [6]. Введение практики превентивной тирео-идэктомии уменьшило смертность от наследственного МРЩЖ до 5% [7]. Превентивная тиреоидэктомия оправдана на доклинической стадии в целях предотвращения метаста- 25 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2013 Тактика ведения пациентов с наследственным МРЩЖ в соответствии с уровнем риска [23] Уровень риска Возраст проведения генетического исследования Возраст проведения УЗИ шеи Возраст исследования уровня сывороточного кальцитонина Возраст выполнения профилактической тиреоидэктомии D (83, 918) Как можно раньше и в течение 1-го года жизни Как можно раньше и в течение 1-го года жизни В возрасте 6 мес, если хирургическое лечение не было выполнено Как можно раньше и в течение 1-го года жизни C(634) < 3—5 лет До 5 лет** До 5 лет** До 5 лет B (609, 611, 618, 620, 630) < 3—5 лет > 3—5 лет Обсуждается вопрос проведения хирургического лечения до 5 лет; возможно хирургическое вмешательство после 5 лет* A (768, 790, 791, 804, 891) < 3—5 лет > 3—5 лет Возможно хирургическое вмешательство после 5 лет* Примечание. * — при условии, если уровень сывороточного кальцитонина (базального и стимулированного) в норме и отсутствуют патологические изменения по данным УЗИ шеи (обследование проводится ежегодно). Также учитывается степень агрессивности МРЩЖ у родственников и их пожелания; ** — коррекция авторов данной статьи (в оригинале > 3—5 лет). зирования, так как метастатическая диссеминация значительно ухудшает прогноз. Чем раньше выполняется превентивная тиреоидэктомия, тем меньше риск метастатического поражения лимфатических узлов, что позволяет избегать дополнительной центральной лим-фодиссекции, которая ассоциирована с более высоким риском гипопаратиреоза [8] и пареза голосовых связок [9]. СМРЩЖ (семейная форма МРЩЖ) — первое заболевание в онкологии, при котором однозначно рекомендуется полное удаление органа до развития злокачественной опухоли, основываясь на предоказательных результатах генетического исследования [4]. Риск послеоперационных осложнений обычно очень мал, а функция органа может быть полностью компенсирована назначением левотироксина, дальнейшее ведение таких пациентов (уровень кальцитонина, РЭА и тиреотроп-ного гормона) также не вызывает никаких сложностей [10]. Послеоперационные осложнения регистрируются достаточно редко: гипопаратиреоз встречается в 1—7% случаев, а повреждение возвратного гортанного нерва — в 1% случаев [7]. В то время как сохранение ткани околощи-товидной железы in situ в большинстве случаев возможно, долгосрочный успех также был продемонстрирован и при аутотрансплантации околощитовидной железы в плечелучевую или в грудино-ключично-сосцевидную мышцу [11]. Риск осложнений после тиреоидэктомии значительно меньше, если операция выполняется хирургами с большим опытом в проведении подобного вмешательства [12]. Некоторыми специалистами рекомендуется отсрочка тиреоидэктомии на более поздний детский возраст ввиду технических трудностей при хирургическом вмешательстве у совсем маленьких пациентов. В раннем детском возрасте лечение ятрогенного гипопаратиреоза представляет собой более трудную задачу, так как операции на щитовидной и паращитовид-ных железах у детей сопряжены с более высокой частотой осложнений, чем у взрослых [10]. Однако опытные хирурги отмечают сравнительно небольшое преимущество в отсрочке тиреоидэктомии до 3—5-летнего возраста, а риск, связанный с отсроченной тиреоидэктомией по онкологическому фактору, выше риска осложненного течения превентивной тиреоидэктомии [6]. Метастазирование в лимфатические узлы при МРЩЖ происходит часто и может наблюдаться даже при микроскопическом МРЩЖ и СКГ (С-клеточная гиперплазия)[13]. К сожалению, метастазирование МРЩЖ не удается предотвратить у всех пациентов с МЭН 2В типа, несмотря на превентивную тиреоидэкто-мию после рождения [14]. Метастазы в лимфатические узлы при опухоли менее 1 см встречаются до 20% случаев [15]. Таким образом, при определяемой на УЗИ опухоли дополнительно к тиреоидэктомии имеет смысл выполнять центральную лимфодиссекцию шеи (уровень VI), так как при повторном вмешательстве риск интра-операционных осложнений значительно увеличивается [16]. В подобных ситуациях после выполнения тирео-идэктомии без центральной лимфодиссекции, рецидив заболевания наблюдается в 33% случаев [17]. Боковую лимфодиссекцию шеи (уровень II—V) выполняют пациентам с предположительным (по данным УЗИ) метастазированием в регионарные лимфатические узлы боковой клетчатки шеи. Роль боковой лимфодис-секции шеи с профилактической целью при наличии метастазов только в лимфатических узлах паратрахе-альной клетчатки, а также при обширном местном распространении процесса и отдаленных метастазах остается спорной [18]. Как уже упоминалось выше, возраст клинической манифестации и агрессивность течения СМРЩЖ зависят от локализации мутантного кодона в RET. Таким образом, генетический анализ позволяет стратифицировать мутации RET по прогнозу агрессивности клинического течения, что позволяет оптимизировать тактику ведения пациентов [6] (см. таблицу). К сожалению, все еще встречается задержка между датой постановки диагноза и временем проведения тиреоидэктомии [19]. Главным образом, это связано с тем, что родители ребенка долго не могут принять и понять необходимость полного удаления щитовидной железы у их "очевидно здорового" ребенка. Религиозные представления также могут повлиять на принятие решения о профилактической операции [20]. Наблюдение После оперативного лечения показано последующее наблюдение в целях наиболее раннего выявления рецидива. Рецидив значительно более вероятен у пациентов, у которых МРЩЖ диагностирован на клинической стадии заболевания [21]. При МРЩЖ уровень опухолевых маркеров (кальцитонин и РЭА) исследуют через 2—3 месяца после операции. Если базальный и/или стимулированный уровень кальцитонина крови высок, необходимо обследование на наличие метастазов (местных и/ или отдаленных) [22]. Методы лучевой диагностики не обладают высокой чувствительностью в обнаружении раннего реци 26 обзор литературы дива или метастазов МРЩЖ [23]. УЗИ шеи является наиболее чувствительным методом диагностики метастатического процесса на шее. A. Giraudet и соавт. [24] по результатам своего исследования сообщили, что наибольшей чувствительностью в выявлении метастазов на шее обладает УЗИ, дополненное КТ с контрастированием. При выявлении местного и/или регионарного рецидива (на шее и/или в верхнем средостении) при условии его резектабельности в отсутствие данных об отдаленных метастазах показано повторное хирургическое вмешательство [20]. Отдаленные метастазы в большинстве случаев поражают лёгкие, печень и кости [25]. Метастазы в печень часто имеют сходство с печеночными гемангиомами с кальцификацией [26]. Метастатическое поражение головного мозга и кожных покровов встречается реже и ассоциировано с крайне низкой выживаемостью [27]. При предоперационном уровне кальцитонина менее 250 пг/мл визуализация отдаленных метастазов маловероятна [28]. A. Machens и соавт. [29] показали, что определение отдаленных метастазов возможно в случае предоперационного уровня базального кальцитонина от 400 пг/мл и размере первичной опухоли от 1,2 см. При первичном хирургическом лечении риск выявления отдаленных метастазов выше 50% при уровне базального кальцитонина от 15 000 пг/мл и размере опухоли от 5 см. При предоперационном уровне базального кальци-тонина более 100 000 пг/мл и размере первичной опухоли более 6 см отдаленные метастазы имеются практически в 100% случаев. Суммарный риск возникновения отдаленных метастазов одинаков при спорадической и наследственной формах МРЩЖ. КТ является наиболее чувствительным методом выявления метастатического поражения легких и лимфатических узлов средостения. Для определения метастазов в печени наиболее чувствительным методом считается МРТ с контрастированием. Аксиальное МРТ-исследование и сцинтиграфия костей являются взаимодополняющими исследованиями и наиболее чувствительны для определения метастазов костей [24]. A. Oudoux и соавт. [30] обнаружили, что КТ является более чувствительным методом, чем ПЭТ с 18-ФДГ (фтордезоксиглюкоза), для исследования печени и легких, а МРТ позвоночника и таза более чувствительна, чем ПЭТ с 18-ФДГ, для выявления метастазов костей и костного мозга. Тем не менее ПЭТ с 18-ФДГ в данной серии методов является более чувствительной для выявления очагов заболевания в области шеи и средостения. M. Luster и соавт. [31] доказали, что чувствительность определения метастазов МРЩЖ методом ПЭТ/ КТ с 18-ДОФА (дигидроксифенилаланин) у пациентов с базальным уровнем кальцитонина более 150 пг/мл составляет 100%. Таким образом, углубленное обследование всех пациентов с помощью визуализирующих методов в предоперационном периоде нецелесообразно. Для комплексного обследования отбираются те пациенты, у которых в послеоперационном периоде сохраняются биохимические маркеры заболевания [6]. Длительное наблюдение пациентов с МРЩЖ, у которых достигнута полная биохимическая ремиссия заболевания, должно включать в себя ежегодное измерение базального уровня сывороточного кальцитонина. Тест со стимуляцией кальцитонина для рутинного наблюдения не рекомендуется, так как при изолированном повышении уровня стимулированного кальцитонина объем персистенции заболевания настолько невелик, что вряд ли может быть обнаружен методами топической диагностики [6]. Наблюдая за пациентами после оперативного лечения, определяют уровень базального кальцитонина (вначале каждые 6 мес) для назначения времени удвоения содержания гормона (дополнительно исследуют уровень РЭА). Время удвоения кальцитонина, т. е. период времени, за который уровень послеоперационного кальцитонина повышается в 2 раза, — самый надежный и независимый прогностический показатель [32]. Динамическое наблюдение должно осуществляться пожизненно, так как нет единой точки зрения относительно того, сколько лет пациент должен находиться под наблюдением [33, 34]. Таргетная терапия Опухоли, ассоциированные с RET-мутациями - это идеальная мишень для таргетной противоопухолевой терапии, обладающей высоким терапевтическим потенциалом и низкой токсичностью по сравнению с традиционной цитотоксической химиотерапией у пациентов с метастазами МРЩЖ. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) - это молекулярные соединения, которые ингибируют тирозинкиназ-зависимый онкогенез. Один из первых таких препаратов, направленный на онкогенные тирозинкиназы (BCR-ABL, KIT и др.), — иматиниб, который впоследствии доказал свою эффективность только в отношении лечения хронического миелолейкоза и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта [35]. Различные ИТК: ингибиторы пиразолпиридина, производные индолокарбазола, производные 2-индолинона и анилиноквиназолин — доказали свою противоопухолевую эффективность в преклинических исследованиях. Среди этих препаратов больше всего исследований проведено с вандетанибом — пероральным ИТК, который влияет на VEGF-зависимый ангиогенез опухоли (Vascular Endothelial Growth Factor — сосудистый эндотелиальный фактор роста), EGFR-рецептор эндотелиального фактора роста (Endothelial Growth Factor Receptor) — и RET-зависимую пролиферацию опухолевой клетки [36]. Как и другие ИТК, вандетаниб блокирует автофос-форилирование и сигнальную трансдукцию. В группе пациентов, получавших вандетаниб, минимальная продолжительность периода без прогрессирования заболевания составила 22,6 мес, а в группе пациентов, принимавших плацебо, — 16,4 мес (относительный риск 0,35; 95% доверительный интервал 0,24—0,53; p < 0,001). В 2011 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило применение вандетаниба с целью лечения распространенного МРЩЖ. Способность вандетаниба ингибировать RET в относительно низких концентрациях выгодно отличает его от других ИТК. В ходе исследования было доказано, что вандетаниб оказывает влияние на электрическую активность сердца, что в редких случаях может являться причиной развития аритмий и представлять угрозу для жизни больного [37]. Другой препарат, кабозантиниб, - низкомолекулярный мульти-киназный ингибитор RET, MET и VGFR2 для лечения метастатического МРЩЖ. Препарат одобрен FDA в 2012 г. К серьезным редким побочным эффектам ка-бозантиниба относят перфорации и фистулы в толстой кишке, а также случаи летальных геморрагий [38]. Другие онкогенетические киназы, участвующие в развитии рака щитовидной железы, также являются мишенями для молекулярного воздействия. BRAF-киназа (B-тип RAF-киназы) является серин/треонинки- 27 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2013 назой, которая входит в МАР(mitogen-activated protein, митозоактивирующий протеин)- киназный сигнальный путь. BRAF-активирующие мутации, включающие мутации онкогена, были найдены в 29—83% случаев рака щитовидной железы. Сорафениб включается в домен Raf-киназы, вызывая инактивацию [39]. Сорафениб использовался у больных с метастазами папиллярного, фолликулярного и медуллярного рака щитовидной железы. Преклинические исследования сорафениба показывают, что он ингибирует фосфорилирование RET и таким образом может также быть полезен у больных МРЩЖ с мутацией RET в кодоне 804, которые обычно устойчивы к вандетанибу и другим молекулярным методам терапии [40]. Исследование сорафениба у больных с метастатическим МРЩЖ продолжается [41]. Завершено клиническое исследование 2-й фазы, доказавшее его терапевтическую эффективность при йодрефрактерных случаях дифференцированного рака щитовидной железы [42]. Сунитиниб — другой ИТК с умеренной специфичностью для RET, который в настоящее время исследуется у больных раком щитовидной железы, включая пациентов с МРЩЖ [43]. Преклинические исследования также показали эффективное использование комбинации ИТК с цитоток-сическими препаратами, которая ускоряет апоптоз (например, иринотекан) [44]. Есть вероятность лекарственной резистентности к ИТК при лечении МРЩЖ, так как это уже имело место при лечении других видов рака (например, при лечении хронического миелолейкоза) [45]. Другим рациональным подходом к терапии МРЩЖ является использование ингибитора протеосомы P13K/ AKT/NF-kB, активирующего RET и увеличивающего цикл клетки. Ингибитор протеосомы бортезомиб показал эффективность (in vitro) в гибели клетки МРЩЖ при его применении в низких концентрациях [46]. Продолжаются преклинические испытания аптаме-ров (высокоизбирательные лиганды олигонуклеотида), которые разрывают димеризацию рецептора RET [47]. Молекулярная мимикрия и доминирующие негативные RET-мутанты — еще два возможных дополнительных метода воздействия на RET-протоонкоген. Модель молекулярной мимикрии in vitro четко показала ингибирование активного RET. Доминирующие негативные RET-мутанты — это мутировавшие белки, которые могут димеризироваться с онкогенными молекулами RET и приводить к задержанию белкового комплекса в эндо-плазматическом ретикулуме (блокируя трансдукцию) и к усиленному апоптозу [48]. Еще одно перспективное направление терапии — использование моноклональных антител, направленных против RET. Так, использование моноклональных антител (трастузумаб) при раке молочной железы, направленных против белка HER2/neu, имело значительный успех [49]. В настоящее время есть сообщения о еще нескольких RET-антителах, которые в клинической практике пока не использовались [50]. В настоящее время оценивается применение при метастазах МРЩЖ терапии радионуклидами Y90 и Lu177, основанной на целевой доставке радиофармпрепарата к соматостатиновым рецепторам опухоли (если накопление в опухолевых очагах предварительно выявлено при сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов с 111In-Октреоскан). F. Iten и соавт. [51] изучили ответ на [90Yttrium-DOTA]-TOC у больных с нарастающим уровнем кальцитонина. У 29% боль ных после терапии уровень кальцитонина снизился. Радиоиммунотерапия с биспецифическими моноклональными антителами (BsMAb) и гаптеном, маркированным I131, проведена пациентам с быстропрогрессирующим МРЩЖ (с коротким временем удвоения уровня кальцитонина крови). Одновременно сравнивали общую выживаемость с нелечеными пациентами, имевшими сопоставимые прогностические факторы. Общая выживаемость была значительно дольше у пациентов, получивших данное лечение, чем у нелеченых пациентов (средняя общая выживаемость 110 мес против 61 мес соответственно; p < 0,03). У 47% пролеченных пациентов зафиксировано 100% увеличение времени удвоения уровня кальцитонина. 10-Летняя выживаемость у получавших лечение при костных метастазах составила 83% против 14% (p < 0,023) [31]. По мнению R. Kloos и соавт. [6], лечение с 131I-MIBG при МРЩЖ считается неэффективным, хотя в некоторых статьях ранее сообщалось о частичном опухолевом ответе, улучшении качества жизни и выживаемости [52]. Прогноз Важными прогностическими факторами, определяющими неблагоприятный исход, являются: пожилой возраст на момент постановки диагноза, размер первичной опухоли, поражение лимфатических узлов и отдаленные метастазы [53]. Пятилетняя выживаемость у пациентов с метастазами составляет 78—80%, а 10-летняя — 64—70% [34]. Выживаемость пациентов с МРЩЖ ниже, чем при папиллярном и фолликулярном раке щитовидной железы, при которых 5-летняя выживаемость 90 и 94% соответственно [54]. Выживаемость также зависит от распространения опухоли: 10-летняя выживаемость у 95% пациентов с отсутствием выхода опухоли за пределы щитовидной железы и у 40% пациентов с отдаленными метастазами [55]. Для пациентов с RET-мутацией и вовремя проведенной профилактической тотальной тиреоидэктомией 10-летняя выживаемость близка к 100% [8]. G. Szinnai и соавт. [19] провели исследование между пациентами, которые переносили превентивную тиреоидэктомию в возрасте от 1 до 5 лет и пациентами с тиреоидэкто-мией по клиническим показаниям в возрасте от 6 до 20 лет. Все дети с профилактической тиреоидэктомией были вылечены (наблюдение в среднем 3 года, максимум 9 лет), а 55% пациентов из другой группы имели либо персистенцию заболевания, либо рецидив через 10 лет после лечения. M. Skinner и соавт. [8] в своей работе продемонстрировали отдаленный результат тиреоидэк-томии у 50 детей (средний возраст 10 лет) с синдромом МЭН 2A-rarn: сКГ или МРЩЖ были найдены у 94% пациентов, а метастазы в центральные лимфатические узлы шеи присутствовали у 6%. Через 5 лет наблюдения 88% пациентов оставались практически здоровыми, что определено отсутствием повышения уровня кальцито-нина после стимуляционного теста. Цели и задачи будущих исследований Целью будущих исследований МРЩЖ является уточнение оптимальных сроков проведения профилактической тиреоидэктомии у пациентов с МЭН 2-го типа, определение групп пациентов, у которых хирургическое лечение может быть обоснованно отложено. Следует установить диапазон нормальных значений кальцитонина для каждого диагностического набора для детей, особенно 1-го года жизни. 28 обзор литературы Необходимо улучшить интерпретацию УЗИ-картины шеи у маленьких детей для дифференциальной диагностики метастазов в лимфатические узлы. Доказано, что большая часть детей с МЭН 2В-типа не получает адекватного лечения МРЩЖ из-за поздно проведенной тиреоидэктомии, следовательно, необходимо разработать эффективные методы лечения помимо хирургического. При постановке диагноза МРЩЖ остается не совсем ясным оптимальный объем предоперационного обследования на наличие отдаленных метастазов. Надо ли всех пациентов с доказанным наличием метастазов обследовать перед оперативным лечением или имеет смысл минимизировать обследование с дальнейшей оценкой по уровню кальцитонина. Если показано предоперационное обследование, должно ли оно базироваться на степени распространения патологического процесса в области шеи или на уровне кальцитонина, или на обоих этих показателях [6]? В настоящее время ведутся научные исследования, уточняющие фенотипические проявления злокачественной опухоли (особенно возрастную пенетрант-ность признаков), ассоциированных со специфической миссенс-мутацией и генетическим полиморфизмом в RET, что позволит индивидуализировать наблюдение и лечение, оптимизировать сроки превентивной тиреои-дэктомии. Проводятся исследования, изучающие сигнальные пути RET, в целях разработки новых методов лечения [56]. Идентифицируется потенциальная роль RET-мутации и ее сигнальных каскадов на уровне гена и мРНК, проясняются механизмы тканевой избирательности опухолевого поражения с целью улучшения прогнозирования и лечения МЭН 2-го типа и СМРЩЖ [6].

About the authors

M. Yu Yukina

Federal Endocrinological Research Center

Email: endo-yukina@yandex.ru
117036, Moscow, Russian Federation

E. A Troshina

Federal Endocrinological Research Center

117036, Moscow, Russian Federation

D. G Beltsevich

Federal Endocrinological Research Center

117036, Moscow, Russian Federation

P. O Rumyantsev

Federal Endocrinological Research Center

117036, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files