СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ СКРИНИНГОВЫХ ПРОГРАММ В ОНКОЛОГИИ

Аннотация

Основной задачей проводимых в мире программ скрининга в области онкологии является активное привлечение населения с целью выявления бессимптомных и ранних форм рака. Доказательством эффективности организации и проведения таких программ является снижение смертности в группе участников скрининга. В последние годы продолжает оставаться обсуждаемой проблема о пользе и возможных негативных сторонах скрининга с точки зрения снижения смертности при отдельных формах рака.

Полный текст

Целью проводимых в мире программ скрининга в онкологии является активное выявление бессимптомного и ранних форм рака. Такие программы должны проводиться с учетом их целесообразности для тех форм рака, которые являются важной проблемой здравоохранения страны или отдельного региона ввиду высокой заболеваемости и смертности населения от них. Доказательством эффективности проводимых программ является снижение смертности в группе участников скрининга. При рассмотрении любой программы скрининга необходимо учитывать следующие составляющие: доступность простых, недорогих и информативных, а также безболезненных форм обследования, разработка эффективных методов лечения и наличие теоретических основ организации скрининговых программ. Скриниго-вый тест должен обладать высокой чувствительностью и специфичностью. В настоящее время в качестве новых тестов желательно видеть наработки в области молекулярных и генетических исследований, а также новые клинико-диагностические подходы. Продолжает оставаться дискуссионной проблема о пользе и возможных негативных сторонах скрининга с позиций снижения смертности. Эффект от применения более совершенных методов лечения в клинической практике, отмечаемый параллельно с внедрением программ скрининга, очень важно не смешивать с ролью и воздействием скрининга Для корреспонденции: Комарова Людмила Егоровна — д-р биол. наук, проф., руководитель научно-организационного отдела; 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24, e-mail: orgotdel@ ronc.ru на показатели заболеваемости и смертности при отдельных формах рака. Скрининг рака молочной железы Рак молочной железы (РМЖ) продолжает оставаться серьезной проблемой в большинстве индустриально развитых стран, а в последние годы и в развивающихся странах арабского Востока и в Южно-Азиатских странах мира. Скрининг с целью раннего выявления данной формы рака является важной составляющей превентивной медицины. Положительный результат и успех скрининговой маммографии (МГ) заключается не только в снижении смертности от РМЖ, но также в обнаружении образований на ранних стадиях, дальнейшей менее агрессивной терапии, улучшении косметических результатов. Маммографический скрининг первоначально приводит к быстрому росту заболеваемости РМЖ с последующим снижением выявления распространенных форм РМЖ у женщин — участниц скрининга. Скрининг влияет на снижение инвазивных форм РМЖ и снижение смертности (Frachbond J., Otto S. и соавт., 2004). Скрининговые программы РМЖ разработаны для таких форм рака, как рак шейки матки, РМЖ, предстательной железы, рак легкого, колоректальный рак. Скрининг рака шейки матки и колоректального рака с применением цитологического и эндоскопического методов соответственно могут повлиять на снижение заболеваемости при данных формах рака, в то время как скрининговые механизмы при раке легкого, предстательной и молочной железы способствуют выявлению ранних стадий инвазивного заболевания и таким образом не влияют на снижение заболеваемости [1]. 48 обзор литературы Ретроспективный анализ тенденций смертности в результате развития скрининговых программ по раку молочной железы в 30 странах Европы, по данным Всемирной организации здравоохранения, показал следующее. За период с 1989 по 2006 г. отмечалось снижение смертности от РМЖ в среднем на 19%, варьируя от 45% снижения в Исландии до 17% роста показателя смертности в Румынии. Отмечались различные показатели снижения смертности в зависимости от возрастных групп женщин. У женщин моложе 50 лет снижение отмечалось в среднем на 37% (разброс от 76 до 14%). В возрастной группе 50—69 лет снижение составило 21% (разброс от 40 до 14%). В среднем изменения у женщин 70 лет и старше составили только 2% (разброс от 42 до 80%). Параллельно отмечается продолжающийся рост показателей смертности в 17 странах [2]. Проведенный популяционный анализ результатов МГ-скрининга в Финляндии за 1985—2004 г. показал, что мероприятия скрининга способствуют обнаружению 20% новых случаев РМж. Выявленные в результате скрининга образования были меньших размеров и на более ранних стадиях заболевания, 10-летняя выживаемость больных составила 90% против 70% у больных, выявленных вне рамок скрининговой программы (р = 0,003) [3]. Метаанализ семи рандомизированных исследований, включающих 500 тыс. женщин, принимавших участие в МГ-скрининге РМж, говорит о снижении смертности от РМж в пределах 25% в группе приглашенных на скрининг. При более углубленном анализе группой экспертов было сделано заключение, что у женщин в возрасте 50—69 лет в результате МГ-скрининга произошло снижение смертности на 30—35% [4]. Проведение МГ-скрининга в Норвегии в период с 1996 по 2004 г. способствовало статистически незначительному снижению смертности от РМЖ на уровне 11%. Надо отметить, что Норвегия — страна, в которой 40% женщин и до внедрения организованного МГ-скрининга проходили регулярное маммографическое обследование [5]. Продолжает оставаться дискуссионной проблема о пользе и возможных негативных сторонах скрининга РМж с позиций снижения смертности в его результате. Прежде всего такого рода сомнения связаны с проблемой гипердиагностики, т. е. обнаружением посредством скрининга РМж, который скорее всего не будет идентифицирован на протяжении жизни женщины. И это рассматривается в настоящее время как неблагоприятный фактор скрининга. Проведенный в Великобритании анализ результатов 11 рандомизированных скриниговых программ показал, что проблема гипердиагностики, действительно, существует, но достоверно оценить ее значение не представляется возможным. Грубые подсчеты дают такие показатели: по прогнозу для женщин 50—52 лет при участии в ежегодном скрининге можно ожидать 1% гипердиагностики РМЖ в последующие 20 лет [6]. По результатам анализа скрининговых программ, проводимых в семи европейских странах, доля гипердиагностики составила от 1 до 10% [7]. По данным R. Falk и соавт. [8], доля заключений в результате скрининга как гипердиагностика варьирует от 10 до 20%. По данным M. Kalager и соавт. [9], в норвежских скрининговых программах по РМЖ от 15 до 25% заключений оцениваются как гипердиагностика или на каждые 2500 участниц скрининга 6—10 женщин получают такой диагноз. В настоящее время рекомендуется информировать всех женщин при получении приглашения на скрининг о возможных неблаго приятных сторонах МГ-скрининга. Продолжает оставаться дискуссионным вопрос об оценке успехов и возможных рисках МГ-скрининга для женщин 40—49 лет. Был проведен метаанализ публикаций в Medline за 1996—2005 гг., а также данных регистра Центра Кохрейна по контролируемым протоколам. Анализ исследований продемонстрировал от 7 до 23% снижение смертности от РМЖ при МГ-скрининге в группе женщин 40—49 лет. Скриниговая МГ ассоциируется с нарастанием риска мастэктомий, но снижением риска применения адъювантной химио- и гормональной терапии. Риск умереть от РМЖ вследствие лучевой нагрузки во время МГ-скрининга очень мал и не сопоставим с показателями снижения смертности от РМЖ благодаря ранней диагностике. Ложноположительные результаты остаются высокими (20—60% после 10 маммограмм). Ложноположительные результаты оказывают незначительное воздействие на психологический статус женщин и на их отношение к последующим раундам скрининга. Хотя многие женщины говорят о болевых ощущениях в момент МГ, немногие оценивают боль как сдерживающий фактор для последующих МГ-исследований [8]. Согласно рекомендациям U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) от 2009 г., МГ-скрининг следует начинать у женщин с 50 лет и проводить его 1 раз в 2 года [11]. Существует надежда, что в дальнейшем всестороннее генетическое исследование опухолей молочной железы позволит выявлять опухоли, способные к прогрессированию (The Cancer Genome Atlas Network. «Comprehensive molecular portraits of human breast tumors». Nature 2012; 490: 61—70 [12]. Скрининг рака предстательной железы Показатели заболеваемости и смертности от рака предстательной железы (РПЖ) неуклонно возрастают во всем мире. В 2010 г. в структуре онкологической заболеваемости мужского населения в России РПЖ вышел на 2-е место, составляя 11%. Заболеваемость в 2010 г. составила 30,4 на 100 000 мужчин. Прирост заболеваемости за период с 2005 по 2010 г. составил 45,5%, что соответствует 1-му месту. В структуре смертности РПЖ в 2010 г. по всем возрастам составил 6,6%. Динамика абсолютного числа умерших от РПЖ в 1990 г. составила 4310 больных, а в 2010 г. — 10 251. В настоящее время в ряде стран Европы и США, несмотря на рост показателей заболеваемости РПЖ, смертность от данной патологии неуклонно снижается [13]. Внедрение в клиническую практику теста на выявление в сыворотке крови простатического специфического антигена (ПСА) и использование этого теста для скрининга РПЖ позволили провести ряд рандомизированных исследований. Рост заболеваемости РПЖ, последовавший за распространением ПСА-скрининговых программ, специалисты объясняют выявлением в результате скрининга латентных клинически незначимых форм рака, без симптомов и не прогрессирующих. Такая форма рака обнаруживается на вскрытии у 10—15% мужчин, а в возрастных группах 70 лет и старше его частота достигает 30—35% [4]. Доказательства за и против скрининга РПЖ остаются в значительной степени дискуссионными. • Goteborg Swedish trial по результатам скрининга РПЖ входит в противоречие с данными Европейского рандомизированного скрининга РПЖ. В шведской программе показано снижение смертности от РПЖ в результате скринига, а в европейском исследовании этих данных не получено. 49 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2013 • По рекомендации Американской урологической ассоциации, Японской урологической ассоциации и Национальной общеобразовательной онкологической сети была издана рекомендация, основанная на том, что все мужчины по достижении 40 лет должны проходить базовый тест на ПСА. • Американское противораковое общество рекомендует проводить скрининг с учетом возраста и риска и только после представления информации о последующих результатах скрининга (рост числа мужчин — участников скрининга с неметастатическим, ранним процессом.) • По данным G. Andriole и соавт. [14], в проведенном исследовании по оценке снижения смертности в результате скрининга РПЖ после 13 лет наблюдения за участниками скрининга получены следующие результаты. • В исследовании приняли участие 76 685 мужчин от 55 до 74 лет и были вовлечены 10 скрининговых центров в период с 1993 по 2001 г. Скрининг включал ежегодный тест на ПСА в течение 6 лет и ежегодное пальцевое ректальное исследование в течение четырех лет. В группу исследования вошло 38 340 мужчин. В контрольной группе из 38 345 мужчин при обычном наблюдении иногда допускался оппортунистический скрининг. После 13 лет наблюдения кумулятивный показатель смертности от РПЖ в группах исследования и контроля составил 3,7 и 3,4 случая смерти на 10 000 человеко-лет жизни соответственно. По результатам исследования не выявлено статистически значимой разницы между группами скрининга и контрольной. Таким образом, ПСА-скрининг не привел к снижению смертности от РПЖ, что в данном исследовании указывает на его неэффективность. По данным рандомизированного исследования [15], в которое были включены 136 689 мужчин в возрасте 55—69 лет, в опытной группе (72 891) проводили ПСА-тестирование 1 раз в 4 года, а в контрольной группе(89 352) проводили обычное медицинское наблюдение. В течение 11 лет наблюдения в опытной группе было выявлено 6963 (9,6%) новых случая РПЖ, а в контрольной группе — 5396 (6%). Кумулятивная заболеваемость на 1000 человек составила 9,7 и 6,0, т. е. отмечено повышение заболеваемости в группе скрининга. Смертность в группе скрининга ниже на 21%. Статистически достоверное снижение смертности отмечено только для мужчин 65—69 лет. Разницы в общей смертности между двумя группами нет. Американское противораковое общество считает массовый популяционный рутинный скрининг РПЖ нецелесообразным и рекомендует информировать мужчин, желающих пройти ПСА-тестирование, о положительных и отрицательных сторонах скрининга, т. е. о пользе и возможном вреде данного теста. Скрининг рака легкого Рак легкого является лидирующей причиной смерти от рака. У большинства больных опухоль диагностируется на поздней стадии заболевания, что приводит к неутешительным показателям 5-летней выживаемости. Проведение программ скрининга может повлиять на снижение риска смерти от рака легкого. По трем рандомизированным исследованиям было продемонстрировано, что среди 53 454 участников скрининга рака легкого с использованием низкодоз-ной компьютерной томографии в группе скрининга умерли 356, а в группе контроля 443 человека. Непосредственно от рака легкого в группе скрининга умерли 274 против 309 на 100 000 человеко-лет жизни соответственно. Снижение абсолютного риска составило 0,33% (p = 0,004). В двух других исследованиях не показано аналогичных результатов. Что касается потенциального вреда от низкодозной компьютерной томографии в скрининге, были получены данные по всем протоколам и когортам, что приблизительно 20% участников в каждом раунде скрининга имели положительные результаты обследования. Все случаи с такими результатами требовали в дальнейшем наблюдения и затем только в 1% случаев выявлялся рак легкого. Как заключение по данным исследованиям: низко-дозная компьютерная томография может быть успешно использована при высоком риске заболеть раком легкого (группа курильщиков), но, безусловно, надо помнить о существующей потенциальной угрозе скрининга и обобщенности полученных результатов [16]. Скрининг рака яичников Рак яичников (РЯ) в структуре заболеваемости женского населения России злокачественными новообразованиями в 2010 г. составил 4,7% (7-я позиция). Пик заболеваемости РЯ приходится на возрастные группы 15—39 лет (7,4%) и на 40—54 года (7,2%). В структуре смертности от РЯ женщины в возрасте 40—54 лет умирают в 9,2% случаев, а в возрасте 55—69 лет — в 6,8%. РЯ поддается лечению до появления первых клинических симптомов. Основной задачей скрининга РЯ является оценка преимуществ и недостатков существующих методов скрининга РЯ. Необходимо оптимизировать критерии для выявления женщин, находящихся в группе риска по развитию РЯ, и совершенствовать программу их обследования. Одним из важнейших факторов риска развития РЯ является наличие среди кровных родственников больных РЯ и РМЖ, у которых обнаруживаются герминальные мутации в генах BRCAI и BRCAII. Риск развития РЯ в такой ситуации достигает 60%. Анализ данных четырех важнейших клинических исследований по скринингу РЯ показал следующие результаты: • В Японии в период 1985—1999 гг. были включены 82 421 женщина, которые были распределены на 2 группы: • Опытная группа (41 688) — ежегодный гинекологический осмотр, определение СА-125, трансвагинальное ультразвуковое исследование. Уровень СА-125 выше 35 ЕД/мл признавался патологическим. К патологическим УЗИ-критериям относили длину яичника более 4 см со сложной морфологией. • Контрольная группа (40 799) — обычное медицинское наблюдение. В скрининговой группе РЯ был диагностирован у 27 женщин и 67% из них имели I и II стадии заболевания. В группе контроля РЯ был обнаружен у 32 женщин и только 44% из них имели I и II стадии заболевания [17]. Исследование в Великобритании в период 2001— 2005 гг. (UkCTOCKS) включало 202 638 женщин в возрасте от 50 до 74 лет, разделенных на 3 группы: • 1-я группа (50 639 женщин) — ежегодный трансвагинальный УЗИ-скрининг, • 2-я группа (50 640) — определение СА-125 и трансвагинальное УЗИ, • 3-я группа (101 359) — не проходили скрининга. Анализ полученных результатов в данном исследо 50 обзор литературы вании пока не завершен, но по первым расчетам известно, что методом скрининга было диагностировано 58 случаев рака яичников, 28 (48%) случаев были I или II стадии. В группе контроля этот показатель составил 26% [18]. В США в исследование были включены 78 216 женщин в возрасте 55—74 лет, которые методом рандомизации были разделены на 2 группы: • группа скрининга (39 105) — ежегодное СА-125 тестирование в течение 6 лет и трансвагинальное УЗИ-ис-следование в течение 4 лет, • контрольная группа (39 111) — обычное медицинское наблюдение. В результате 13-летнего наблюдения за когортой было зарегистрировано в группе скрининга 212 новых случаев РЯ. Кумулятивная заболеваемость 5,7 на 10 000 человеко-лет. В контрольной группе — 176 новых случаев РЯ. Кумулятивная заболеваемость составила 4,7 на 10 000 человеко-лет. Отмечено 118 случаев смерти женщин от РЯ в группе скрининга и 100 случаев в группе контроля. Заключение: среди женщин основной американской популяции скрининг РЯ с применением СА-125 и трансвагинального УЗИ в сравнении с обычным медицинским наблюдением не повлиял на снижение смертности [19]. По данным van Nagtll J.R. Jr. и соавт. [20] в алгоритм скрининга РЯ рекомендуется включать измерение не только абсолютного значения СА-125, но и скорость прироста концентрации маркера. Идея использования диагностических скрининговых тестов у женщин без клинических симптомов, находящихся в группе высокого риска на развитие РЯ, является фундаментально важной для снижения смертности от РЯ. Рутинный гинекологический осмотр не способен выявить рак яичников. Хотя комбинация измерения СА-125 и трансвагинального УЗИ теоретически повышает диагностическую ценность, стоит признать, что их чувствительность, специфичность, полезная прогностическая ценность не оптимальны.