From pathogenesis of breast cancer and gynecological illness to a practical solution

Full Text

Актуальность проблемы сочетанных опухолей молочной железы и гиперпластических процессов матки и придатков обусловлена общим патогенезом гормонального дисбаланса и неуклонным ростом частоты этих заболеваний во всех странах. Во всем мире происходит повышение среднего возраста женщин при рождении первого ребенка, в частности по Новгородской области этот показатель увеличился с 22,5 года в 1990-х годах до 25,3 года в 2005 г. [1]. Данная тенденция имеет отрицательную сторону, поскольку вместе с откладыванием рождения возрастает число абортов и как следствие бесплодие, пролиферативные заболевания репродуктивных органов и повышение риска рака молочной железы (РМЖ) (при рождении первого ребенка после 25 лет на 40%) [2]. С 1987 по 2007 г. показатель рождаемости по Новгородской области снизился в 1,5 раза (с 16,1 до 10,7 на 1000 населения). За этот же период уровень заболеваемости РМЖ увеличился в 1,39 раза (с 53,0 до 70,7 на 100 тыс. женского населения). А.Л. Громова [3], проведя специальные исследования среди молодых женщин Новгородской области с дисгормональной патологией молочных желез, отмечает гинекологические заболевания (наружный или внутренний эндометриоз, сочетания миомы матки и эндометриоза, гиперпластические процессы эндометрия, полипы, синдром поликистозных яичников, воспалительные заболевания и патология шейки матки) с частотой 92,5 ± 1,77%. У большинства обследованных больных патология молочных желез выявлялась в среднем на 3-5 лет раньше, чем различные гиперпластические процессы эндо- и миометрия, хотя поликистозные изменения яичников и воспалительные процессы предшествовали патологии молочных желез. По данным других авторов при обследовании женщин с заболеваниями молочных желез регистрируются гиперпластические процессы миометрия в 83,7% случаев, доброкачественные опухоли яичников (кисты) от 66 до 97,6%, в том числе в 77,9% случаев нарушения менструального цикла [4, 5]. И наоборот, у больных с гинекологическими заболеваниями внутренних половых органов (эндометриоз, миома матки, гиперплазия эндометрия, ановулятор- ный цикл) частота гиперпластических процессов молочных желез колеблется от 60 до 95%, лечение которых гестагенными препаратами, растительными антиэстрогенами (индол, мастодинон) оказывает благотворное профилактическое влияние на все формы фиброзно-кистозной болезни [3-5]. Вместе с тем под стратегией борьбы с РМЖ большинство исследователей понимают не столько первичную профилактику, сколько массовое периодическое обследование здоровых женщин с целью выявления скрыто протекающих стадий рака от микрофокусов in situ до инвазивных форм [6]. Лечение ранних форм РМЖ позволяет уменьшить объем оперативных вмешательств до радикальной резекции молочной железы с хорошим косметическим эффектом без протезирования, а смертность снизить в среднем на 30% [7, 8]. Однако в большинстве своем охват женщин маммографическим скринингом (МС) остается недостаточным (не более 15% женщин подлежащих осмотру). Результатами МС пользуются только онкологи, а тысячи женщин с выявленными диффузными формами мастопатий остаются без лечения гормонального дисбаланса, которое помогло бы им обрести полноценное здоровье репродуктивной системы и повлиять на снижение заболеваемости РМЖ в целом. Цель и задачи исследования - изучить структуру сочетанных опухолевых заболеваний молочной железы по результатам МС и других репродуктивных органов у женщин Новгородской области и возможности экстраполяции данных c целью возможной профилактики и ранней диагностики РМЖ. Таблица 1 Сравнительные данные заболеваемости РМЖ, смертности от него и удельного веса I-II стадии по годам Показатель 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Заболеваемость 69,0 77,4 67,2 79,4 83,5 83,1 84,7 81,0 80,6 Смертность 23,6 32,7 25,0 30.08 33,3 28,9 29,5 24,8 21,7 Удельный вес I-II стадии, % 62,5 62,2 56,6 57,0 61,9 65,6 64,1 70,6 74,5 Таблица 2 Заболеваемость молочной железы у женщин в зависимости от возраста Установленный диагноз До 40 лет 41-50 лет 51-60 лет 61-70 лет 71 год и старше Общее число РМЖ всех стадий: в том числе 1 35 58 29 26 149 (0,49%) до 1 см (Т1а, б)/Са in situ 1 26 32 9 5 73/16 (0,24%) До 2 см (Т1с) - 8 18 6 5 37 II стадия - 1 5 11 9 26 III стадия - 3 3 7 13 Узловая мастопатия и другие состояния, подлежащие хирургическому лечению 32 2124 3906 1067 812 7941 в том числе сгруппированные кальцинаты 3 5 12 3 1 24 Диффузная мастопатия, подлежащая консервативному лечению 35 3223 5124 1147 629 10158 Отсутствие патологии 26 3963 3312 3880 811 11 992 Всего... 94 9345 12400 6123 2278 30 240 Материал и методы, результаты Начиная с 80-х годов ХХ столетия, РМЖ в области вышел на 1-е место по заболеваемости среди всех злокачественных новообразований у женщин и сохраняет тенденцию к росту заболеваемости, занимая в структуре всех злокачественных новообразований региона от 16,2 до 19%. 2008 год для Новгородской области стал годом начала МС. Прирост заболеваемости РМЖ за эти годы после МС возрос в среднем на 16,6%, а смертности снизился на 11,6 на 100 тыс. женского населения в сравнении с 2009 г. наибольшим пиком этого показателя (табл. 1). Такая ситуация связана с тем, что в рамках конкурса благотворительной программы «Вместе против рака груди» компанией AVON 28 февраля 2008 г. областной онкологический центр получил мобильный маммографический кабинет с высокочувствительным маммографом и компьютерной базой для мониторинга. Началу маммографического обследования предшествовала активная просветительная работа среди женского населения, включая СМИ (радио, ТВ, областные и районные газеты). Дополнительно были выпущены специальные «Календари женского здоровья». К настоящему времени нами проведено 54 350 маммографических обследований женщин старше 40 лет на цифровых стационарном и мобильном маммографах. В первый год скрининга выявлялись и больные с распространенными формами РМЖ со скрытым течением. Вместе с тем за 5 лет удельный вес выявленных больных в I-II стадии заболевания возрос с 57% до 74, 5%, не считая больных с карциномой in situ (Са in situ), которые в официальный отчет не входят. Более детальному анализу нами подвергнуто 30 240 МС женщин. Как видно из табл. 2, РМЖ из числа всех женщин, подвергнутых МС, установлен у 149 (0,49%) женщин, в том числе в 73 случаях (0,24% от общего числа женщин) злокачественные опухоли были непальпируемые (до 1 см) и на уровне Са in situ (16 наблюдений), 37 - до 2 см, 26 - во II стадии и 14 - в III стадии заболевания. Характерной особенностью рентгенологического проявления РМЖ большинства больных оказались множественные кальцинаты (рис. 1, а). Для интерпретации и выявления микрокальцина- тов и других структурных изменений неправильной формы (см. рис. 1, б) важное значение приобретало компьютерное выделение «зон повышенного внимания», которые могут быть увеличены и рассмотрены в разных проекциях [9, 10]. Кроме того, в 12 случаях (8% от числа больных РМЖ, выявленных при маммографии) заподозрены и в дальнейшем подтверждены синхронные опухоли. В данной группе было преобладание женщин в возрасте до 49 лет (n = 8). Одной из важных проблем уточняющей диагностики заболеваний молочной железы, с которыми сталкиваются врачи в повседневной практике, являются диффузные и очаговые доброкачественные образования, доля которых, по нашим данным, составила 60,1 ± 9,3% (рис. 2). По данным литературы этот показатель достигает 70% [1, 2, 5, 8]. Наименьшая величина узловых образований, выявляемых при МС составляет от 2 до 5 мм. Наиболее четко непаль- пируемые образования при МС визуализируются на фоне жировой инволюции молочной железы, но они Рис 1. Маммограммы. а - маммограмма больной К.,49 лет. Диагноз: рак in situ (0 стадия); б - маммограмма больной А., 52 года. Диагноз: рак молочной железы HN1M0. практически не видны при УЗИ. В диагностике же минимальных опухолей на фоне фиброаденоматоза преимущество имел ультразвуковой метод. У 7941 (26,3 ± 4,3%) женщины при МС выявлены узловые образования с высоким риском возможной малигнизации, в том числе скопление микрокальци- натов у 24 женщин (0,3%), требующих дифференциальной диагностики между локальным фиброскле- розом и раком (см. табл. 2). Это послужило основанием для проведения биопсионных исследований. При морфологической картине с наличием атипических и пролиферативных изменений 5124 пациенткам произведена секторальная резекция, лампэк- томия или криолампэктомия со срочным гистологическим исследованием [11]. У 73 из 7941 (0,91%) женщин с узловыми мастопатиями выявлен рак 0 или 1а стадии. Все женщины с пальпируемыми и непальпируе- мыми узловыми мастопатиями, опухолями с неустановленным генезом при направлении на хирургическое лечение в НОКОД были обследованы в соответствии с принятыми стандартами. У 79,7% (4082 из 5124) больных при УЗИ (рис. 3) малого таза выявлены гиперпластические процессы (миома матки, гиперплазия эндометрия), кисты, кистомы и цист- 20,3% 79,7% Г иперпластические и пролиферативные процессы Узловые мастопатии Злокачественные опухоли Без патологии и жировая инволюция Диффузные мастопатии Норма Рис. 2. Результаты уточняющей диагностики выявленной патологии при маммографии по удельному весу (в %). Рис. 3. Удельный вес гиперпластических пролиферативных процессов репродуктивных органов у женщин с узловыми мастопатиями. аденома яичников (4 случая). У 592 (11,5%) женщин выявлены диффузные или очаговые изменения щитовидной железы. Полученные результаты свидетельствуют о тесной взаимосвязи заболеваний молочной железы и других органов репродуктивной системы. В связи с этим женщины с диффузными формами мастопатий нуждаются в обследовании и наблюдении их в женских консультациях, а женщинам с узловыми мастопатиями в первую очередь требуется морфологическая верификация патологического процесса в специализированных учреждениях, при которой, по нашим данным, у 0,27 ± 0,1% установлены 0 и 1а стадия РМЖ. Хирургическое удаление наиболее опасных очаговых поражений молочных желез не способствует устранению гормонального дисбаланса у женщины в связи с отсутствием последующего диспансерного наблюдения и лечения. Обсуждение 1896 г. (Дж. Битсон) - начало не только истории установления связи между гормонами, вырабатываемыми яичниками, и раком молочной железы, но и отправная точка возможной профилактики гормонозависимых опухолей репродуктивной системы. Совершенно очевидно, что полученные результаты МС обнадеживают: снижение показателей смертности и улучшение качества жизни при раннем выявлении РМЖ, однако это снижение ограничено пределом только активно вовлеченной популяции женщин, а не имеет место на регулярной основе. Остаются значительные контингенты женщин, которые обращаются в смотровые кабинеты поликлиник и женские консультации с определенными проблемами дисбаланса гормонов репродуктивной системы, нарушениями женской физиологии и ни разу не проходившие МС. Далеко не все акушеры-гинекологи, а тем более акушерки и женщины убеждены, что эти нарушения, связаны с увеличением эстрогенов в организме и ведут к РМЖ. Это свидетельство тому, насколько женщины не готовы к регулярному МС. Казалось бы, общий патогенез органов репродуктивной системы (гормональный дисбаланс) должен быть основой для выявления групп риска и диспансеризации, включая профилактические мероприятия. Кто должен нести ответственность за последующую диагностику, лечение и диспансерное наблюдение женщин с диффузными формами мастопатий и узловыми мастопатиями после хирургического удаления? Ответ на этот главный вопрос по поводу болезней молочной железы - чья эта сфера ответственности - дает сегодня приказ № 808н Министерства здравоохранения и социального развития РФ «Новый порядок оказания акушерско-гинекологической помощи», где сказано, что с 2010 г. ответственность за состояние молочных желез лежит на женских консультациях. Однако еще далеко не все гинекологи осознали, что делить пациентку на сферы ответственности нецелесообразно. Неверно подразделять женщину на «этажи» - нижний и верхний, рассматривая органы малого таза и молочную железу как разобщенные, независимые друг от друга структуры. Как показано выше, молочная железа (МЖ) находится в зависимости от всех эндокринных и репродуктивных органов. В железистой ткани молочной железы происходят постоянные циклические смены процессов клеточной пролиферации - в предменструальный период, постменструальный, в период беременности, лактации, перестройка в период климакса. В результате ткань молочной железы, с одной стороны, как зеркало отражает состояние репродуктивных органов и эндокринно-метаболических нарушений, а с другой - является мишенью для гормонов и метаболитов. Факторы риска разнообразны, но имеют общий патогенетический механизм - длительную повышенную экспозицию эстрогенов в организме женщины. Таким образом, дисгормональные заболевания молочной железы, выявляемые при МС в большинстве случаев достоверно свидетельствуют о неблагополучии и других органов репродуктивной системы. Изолированных заболеваний молочной железы вообще не бывает. Наоборот, гинекологическая заболеваемость у этого контингента составляет 115%, т. е. на каждую женщину с болезнями молочной железы приходится более одного гинекологического диагноза [4, 5]. Результаты МС могут служить не только инструментом оценки уровня заболеваний молочной железы, но и методом отбора групп риска заболеваний половых органов женщин старше 40 лет, нуждающихся в этиотропном лечении. С учетом заболеваний, ведущих к развитию РМЖ, роль женских консультаций в организации программ планирования семьи и предупреждении такого грозного заболевания, как РМЖ, трудно переоценить. Ведь так или иначе, несмотря на позитивные сдвиги пригласительного (независимо от жалоб) МС недостаточно, расходы на его проведение и последующее лечение являются более затратными, нежели целенаправленный скрининг групп онкологического риска, выявляемых в смотровых кабинетах и проведение профилактического лечения. Другим фактором онкологического риска является угроза чрезмерного роста сахарного диабета, которая, по прогнозам Международного института диабета, закономерно будет и дальше сопровождаться увеличением частоты РМЖ. Нам представляется, что, исходя из факторов риска, эта категория женщин должна в первую очередь подлежать маммографическому скринингу и скринингу органов репродуктивной системы по направлению эндокринолога или гинеколога. Неслучайно наряду с пригласительной системой маммографического скринига в США действует программа так называемого оппортунистического скрининга, когда очередную маммографию женщине рекомендует пройти акушер-гинеколог, исходя из состояния ее гинекологического и метаболического статуса. Последний подход позволит увеличить охват женщин скринингом, повысить чувствительность и специфичность метода и выйти на профилактическую программу заболеваний. Выводы 1. МС выявляет широкий спектр скрытых опухолей, в том числе ранних форм рака (0,3% по нашим данным), лечение которых позволяет снизить (отсрочено через 5-7 лет от начала скрининга) общую смертность от РМЖ. 2. Вместе с тем МС является достоверным тестом оценки уровня встречаемости и выявления узловых и диффузных дисгормональных заболеваний молочной железы (60,1 ± 9,3%, по нашим данным), которые, исходя из патогенеза, свидетельствуют о преморбид- но-морбидных заболеваниях других репродуктивных органов (от 79,7 до 97,6% воспалительных, гипер- пластических и пролиферативных процессов матки и придатков), лечение которых в конечном итоге дало бы весомую прибавку снижения заболеваемости РМЖ и других органов. 3. Гинеколог совместно с акушеркой смотрового кабинета и эндокринологом, наряду с обследованием и выявлением групп онкологического риска, в том числе с гиперпластическими процессами половых органов, должен направлять женщин на целенаправленный (оппортунистический) МС и осуществлять последующую диспансеризацию и лечение, направленные на профилактику гормонозависимых опухолевых заболеваний.

About the authors

Vyacheslav G. Cherenkov

Yaroslav Mudry Novgorod State University; Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: v.g.cherenkov@yandex.ru
MD,PhD,DSi,Рrоf 173003, Velikiy Novgorod, Russian Federation

A. B Petrov

Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

173016, Velikiy Novgorod, Russian Federation

S. A Tverezovskiy

Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

173016, Velikiy Novgorod, Russian Federation

M. M Strozhenkov

Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

173016, Velikiy Novgorod, Russian Federation

References

Supplementary files