Immunotherapy of malignant glioma: state of the art and perspective studies

Abstract

Full Text

Прогноз при злокачественных глиомах (ЗГ) остается плохим, несмотря на агрессивную мультимодальную терапию, что вынуждает искать альтернативные подходы к лечению данной патологии. В последние годы на фоне новых открытий в биологии неоплазий, возродился интерес к иммунотерапии опухолей центральной нервной системы. Активная иммунотерапия подразумевает назначение противоопухолевых вакцин, что основано на открытии большого количества потенциально имму- нореактивных тумор-ассоциированных антигенов. Для облегчения иммунопрезентации наиболее часто используются вакцины на основе дендритных клеток (ДК), которые являются наиболее активными антиген- презентирующими клетками. В ряде случаев ДК обрабатываются in vitro цитокинами, такими как TNFa, IL-6, IL-1P, простагландин Е2, с целью их созревания и улучшения антигенпрезентирующих свойств. Ряд веществ, таких как агонисты толл-рецепторов (TLR) имиквимод (агонист TLR-7), CpG-ODN (агонист TLR-9) или poly-ICLC (агонист TLR-3) способствуют дифференцировке и созреванию ДК, а также облегчают презентацию опухолевых антигенов, поэтому их часто добавляют в качестве адъювантов к вакцинам. Оценка эффекта иммунотерапии базируется на повышении уровня цитотоксических Т-лимфоцитов, развитии реакций гиперчувствительности замедленного типа, а также качественной и количественной оценке Т-клеточной активности. Основными двумя методиками активной иммунотерапии является использование в качестве антигена для получения вакцины либо опухолевых лизатов, либо синтетических антигенных пептидов. По результатам нескольких небольших исследований I-II фазы вакцинотерапии ДК с опухолевыми лизатами медиана выживаемости без прогрессирования при вновь выявленной мультиформной глиобластоме (МГБ) составила от 9,5 до 18 мес, а медиана общей выживаемости (ОВ) - от 16,25 до 35,9 мес, что существенно выше, чем 14,6 мес в историческом контроле (Stupp R. и соавт.). Максимальный выигрыш в выживаемости имели пациенты с мезенхимальным молекулярно-генетическим подтипом МГБ. В небольшом сравнительном исследовании, в котором часть пациентов в дополнение к стандартному оперативному и химиолу- чевому лечению получала вакцинацию на основе ДК, медиана ОВ в основной группе составила 31,9 мес, в контрольной группе - 15 мес (р<0,002), что подтверждает высокую эффективность адъювантной вакцинотерапии. В настоящее время проводится два рандомизированных исследования II фазы (NCT01213407 и NCT01567202) и одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы (NCT00045968) вакцинотерапии на основе ДК (DCVax-Brain) при вновь выявленных ЗГ. Что касается вакцинотерапии рецидивов ЗГ, то при них медиана ОВ составляла 9,6-17,9 мес, что также существенно превосходило данные исторического контроля. Активно изучается возможность использования для вакцинирования синтетических пептидов, в частности EGFRvIII - мутантного варианта рецептора EGF. Соответствующая вакцина PEP-3-KLH, также известная как CDX-110, или риндопепимут (Rindopepimut), показала впечатляющие результаты при лечении ЗГ. В исследовании VICTORI медиана ВБП от момента вакцинации составила 6,8 мес, медиана ОВ 18,7 мес от начала вакцинации и 22,8 мес от момента постановки диагноза. В последующем исследовании II фазы ACTIVATE, в котором PEP-3-KLH использовалась самостоятельно без ДК, медиана ВБП достигла 14,2 мес против 6,3 мес в контрольной группе (p=0,013), а медиана ОВ повысилась до 26 мес по сравнению с 15 мес в контрольной группе (р=0,001). Побочные явления не превышали II степени тяжести и были представлены в основном местными реакциями. Развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа ассоциировалось с улучшением выживаемости (47,7 мес против 22,8 мес). В настоящее время продолжается изучение данной вакцины в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы ACT IV (NCT01480479) у пациентов с впервые выявленными МГБ. При вакцинотерапии глиом имеет место явление иммуноредактирования, когда при эрадика- ции EGFRvIII-позитивного клона начинается рост EGFRvIII-негативных клонов, что неизбежно ведет к рецидиву болезни. С целью избежать такого исхода лечения были предприняты попытки создания поливалентной вакцины. Phuphanich S. и соавт. сообщили о результатах исследования вакцины ICT- 107 с использованием аутологичных ДК, несущих 6 ТАА (HER2, TRP-2, gp100, MAGE-1, IL13Ra2, AIM-2). Среди пациентов с вновь выявленной МГБ медиана ВБП составила 16,9 мес, медиана ОВ - 38,4 мес. Недавно закончилось плацебо-контроли- руемое рандомизированное исследование IIb фазы (NCT01280552), в котором данная вакцина оценивалась в сочетании со стандартным ХЛЛ с темозоло- мидом. Результаты ожидаются. Исследуется несколько других подходов к вакцинотерапии. В частности, изучалась возможность персонального подбора антигенного состава вакцины, исходя из реактивности мононуклеаров периферической крови пациента на тот или иной антиген. При таком подходе у больных МГБ медиана ОВ от даты первой операции составила 20,5±2,8 мес, однолетняя ОВ - 82,3%, двухлетняя ОВ - 41,1%. Перспективным представляется получение опухолевых антигенов из стволовых клеток глиомы (СКГ), поскольку экспрессия ряда важных антигенов на СКГ в несколько раз выше, чем на обычных опухолевых клетках. В настоящее время проводится 2 клинических исследования вакцин с использованием антигенов СКГ (NCT00890032 и NCT00846456). Примечательно, что в этих исследованиях для нагрузки ДК используются не пептиды, а мРНК. Привлекательной мишенью для иммунотерапии являются антигены, ассоциированные с цитомегало- вирусом, такие как IE1, pp65, US28, поскольку они почти всегда обнаруживаются в ткани МГБ и отсутствуют в окружающих здоровых тканях. Активно изучается возможность интеграции вакцинотерапии в уже существующие схемы лечения. Так, в исследовании II фазы ReACT используется комбинация риндопепимута и бевацизумаба при рецидивах МГБ (NCT01498328). Предварительные данные показали преимущества комбинации перед монотерапией бевацизумабом у пациентов, ранее его не получавших. Медиана ВБП составила соответственно 3,7 мес против 2,0 мес, а медиана ОВ - 12 мес против 7,9 мес. Кроме этого были предприняты попытки комбинации активной иммунотерапии (вакцинации) с иммуномодулирующими агентами. В частности, мишенью для иммуномодуляции был выбран рецептор интерлейкина-2 (IL-2R), который обусловливает локальную иммуносупрессию и препятствует развитию иммунного ответа. В двух исследованиях I фазы изучается комбинированное применение вакцины и моноклональных антител к CD25 (альфа-цепи IL- 2R) - даклизумаба (NCT00626015) и базиликсима- ба (NCT00626483). Другие иммуномодулирующие агенты - ипилимумаб (антитело к CTLA-4), ниво- лумаб и пембролизумаб (антитела к PD-1) - также проходят клинические исследования в комбинации с темозоломидом при вновь выявленных ЗГ. Таким образом, учитывая расширение знаний о биологии и иммунологии опухолей, а также большое количество текущих клинических исследований, в ближайшие годы можно ожидать внедрения новых лечебных опций и существенного изменения парадигмы лечения ЗГ.