ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИПИЛИМУМАБА В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЁГКОГО. АНАЛИЗ ДАННЫХ МНОГОЦЕНТРОВОГО РАНДОМИЗИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ III ФАЗЫ СА 184-156



Цитировать

Полный текст

Аннотация

Пациенты с распространённым мелкоклеточным раком лёгкого (МРЛ) имеют крайне неблагоприятный прогноз на фоне стандартной терапии комбинацией этопозида с препаратами платины. В рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы СА 184-156 оценивались эффективность и безопасность ипилимумаба или плацебо в комбинации с этопозидом и препаратами платины в качестве первой линии терапии диссеминированного МРЛ. Материал и методы. Рандомизация пациентов проводилась в соотношении 1:1 в две группы терапии: этопозид плюс препарат платины (карбоплатин или цисплатин) плюс ипилимумаб (1-я группа) и этопозид плюс препарат платины плюс плацебо (2-я группа). Ипилимумаб/плацебо вводили в дозе 10 мг/кг каждые 3 нед, начиная с 3-го курса химиотерапии и до 6-го курса химиотерапии. В дальнейшем при отсутствии прогрессирования проводилась поддерживающая терапия ипилимумабом /плацебо каждые 12 нед. Основной конечной точкой исследования являлась оценка общей выживаемости (ОВ). Результаты. Из 1132 рандомизированных пациентов 954 получили не менее 1 введения ипилимумаба/плацебо в комбинации с химиотерапией: ипилимумаб ввели 478 пациентам, плацебо - 476. Медиана ОВ составила 11,0 мес в группе химиотерапии с ипилимумабом и 10,9 мес в группе химиотерапии с плацебо (ОР 0,94; 95% ДИ 0,81-1,09; p = 0,3775). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,6 мес в группе химиотерапии с ипилимумабом и 4,4 мес в группе химиотерапии с плацебо (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75-0,97).Частота и выраженность побочных эффектов в сравниваемых группах были схожими, за исключением диареи, сыпи и колита, которые достоверно чаще встречались в группе химиотерапии с ипилимумабом. Частота прекращения терапии в связи с токсичностью оказалась выше в группе химиотерапии с ипилимумабом (18% против 2%). Связанных с лечением смертей зафиксировано 5 в группе химиотерапии с ипилимумабом и 2 в группе химиотерапии с плацебо. Заключение. Добавление ипилимумаба к химиотерапии не способствовало увеличению ОВ в сравнении с одной химиотерапией у больных распространённым МРЛ. Непредвиденных нежелательных явлений в группе химиотерапии с ипилимумабом не отмечено. Продолжается изучение эффективности ипилимумаба у больных диссеминированным МРЛ в комбинации с ингибиторами PD1. Результаты, полученные при анализе данных в подгруппе пациентов, участвовавших в данном исследовании на базе отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России (33 пациента), соответствуют данным, полученным во всём многоцентровом исследовании CA 184-156.

Полный текст

Мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ) - крайне агрессивная опухоль, составляющая около 15% от числа всех форм рака лёгкого [1]. При первичной диагностике 70% больных имеют распространённое заболевание [2, 3]. В настоящее время стандартом первой линии терапии диссеминированного МРЛ является комбинация этопозида с препаратами платины (карбоплатин или цисплатин) [4-7]. Однако, несмотря на высокие значения объективного эффекта (70-80%), медиана безрецидивной выживаемости составляет лишь 4-5 мес, а медиана общей выживаемости (ОВ) - лишь 10-12 мес [3, 8, 9]. Многочисленные исследования с различными цитостатиками и таргетными препаратами не позволили улучшить результаты стандартной терапии МРЛ [3, 9, 10]. Таким образом, есть крайняя необходимость в более эффективной терапии. Обоснованием для применения иммунотерапии при МРЛ является наличие большого количества соматических мутаций [3, 11] и аутоиммунных паранеопластических синдромов [12, 13]. Предварительные исследования показали эффективность иммунотерапии при МРЛ [14-16]. Ипилимумаб - это полностью гуманизированное моноклональное антитело, реализующее свой эффект путём связывания с рецептором CTLA-4 и, таким образом, активирующее противоопухолевое действие Т-лимфоцитов. В исследовании II фазы была изучена эффективность ипилимумаба в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в сравнении с паклитакселом и карбоплатином у больных диссеминированным МРЛ. Было получено достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в пользу ипилимумаба, прирост общей выживаемости хотя и был существенным, но не достиг статистической достоверности - 12,9 мес в группе ипилимумаба с химиотерапией и 9,9 мес в группе химиотерапии [16]. Результаты исследования способствовали продолжению изучения эффективности ипилимумаба в рамках III фазы в исследовании СА 184-156. Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с этопозидом и препаратами платины (цисплатин или карбоплатин) в сравнении с плацебо в комбинации с этопозидом и препаратами платины у больных диссеминированным МРЛ. Основными критериями включения пациентов в данное исследование были диссеминированный опухолевый процесс с наличием измеряемых очагов (в соответствии с RECIST 1.1), отсутствие в анамнезе аутоиммунных болезней, хорошее общее состояние больных (по шкале ECOG 0/1), отсутствие хронических воспалительных заболеваний. Основными конечными точками данного исследования являлись оценка общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у больных диссеминированным МРЛ. Анализ собственных данных проведён для оценки эффективности и переносимости ипилимумаба в комбинации с химиотерапией в российской популяции. Статистический анализ выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости проводили по методике Каплана-Майера, сравнение - по log-rank тесту. Сравнение частот проводилось в соответствии с точным критерием Фишера. Материал и методы Часть больных диссеминированным МРЛ (n = 33) получили 4 курса лечения этопозидом в дозе 100 мг/м2 внутривенно капельно в 1, 2, 3-й дни, карбоплатином AUC-5 или цисплатином - 75 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день 21-дневного курса химиотерапии. Во время 3 и 4-го курсов химиотерапии вводили ипилимумаб/плацебо внутривенно капельно в 3-й день курса в дозе 10 мг/кг. Затем следовали 5 и 6-й курсы лечения ипилимумабом/плацебо в монорежиме. При отсутствии прогрессирования болезни и удовлетворительной переносимости продолжалось введение ипилимумаба/плацебо каждые 12 нед. Оценка эффекта проводилась через каждые 2 курса лечения с помощью компьютерной томографии с внутривенным контрастированием. Результаты Средний возраст больных составил 62 (41-79) года. Распределение больных по стадиям TNM представлено в табл. 1. У 16 (48%) больных стадию болезни оценивали как T4N2-3M1. У 9 (27%) больных стадия болезни оценивалась как T3N1-3M1, и у 7 (21%) больных - как T2N2-3M1. Только у одного больного определена медиастинальная форма рака лёгкого - TxN3M1. Как видно из данных табл. 1, при диссеминированном МРЛ, как правило, отмечается массивное поражение регионарных лимфоузлов - у 25 (76%) больных степень поражения лимфоузлов оценивалась как N3 (Tх,2-3N3M1), у 7 (21%) больных - как N2 (T2-4N2M1), и лишь у 1 больного - как N1 (T3N1M1). Частота локализации опухоли в левом и правом лёгком была одинаковой - 16 случаев в левом и 16 в правом лёгком. В одном случае отмечена медиастинальная форма рака лёгкого. Чаще всего - у 7 (21%) больных опухоль локализовалась в верхней доле левого лёгкого, у 5 (15%) больных первичная опухоль исходила из левого главного бронха, у 5 (15%) - из правого главного бронха, у 5 (15%) - из нижнедолевого бронха правого лёгкого, у 5 (15%) - из верхнедолевого бронха правого лёгкого, у 4 (12%) - из нижнедолевого бронха левого лёгкого, и реже всего - у 1 больного (3%) - из среднедолевого бронха. У 5 (15%) больных отмечена периферическая локализация первичной опухоли, у 27 (82%) - центральная, у 1 больного (3%) - медиастинальная форма. Общее состояние больных до лечения расценивалось как ECOG0 у 18 (55%) больных и как ECOG1 у 15 (45%) больных. 9 больных получили лечение: этопозид плюс карбоплатин плюс ипилимумаб, 9 больных - этопозид плюс цисплатин плюс ипилимумаб, 9 больных - этопозид плюс карбоплатин плюс плацебо, и 6 больных - этопозид плюс цисплатин плюс плацебо. Таким образом, 17 больных получили терапию ипилимумабом плюс химиотерапия и 16 больных - плацебо плюс химиотерапия. Частичный эффект достигнут у 11 (65%) больных, получавших химиотерапию с ипилимумабом, стабилизация - у 6 (35%) больных. В группе больных, получавших химиотерапию с плацебо, частичный эффект также достигнут у 11(69%) больных, стабилизации не отмечено, прогрессирование - у 1 больного (7%), и эффект не оценён у 2 (14%) больных. Различие в частоте стабилизации было достоверным в пользу группы, получавшей ипилимумаб (при равной частоте частичных эффектов), p = 0,02, однако это не выразилось в преимуществе в выживаемости без прогрессирования. В группе химиотерапия плюс ипилимумаб медиана ВБП составила 4,4 мес (95% ДИ 2,3-6,5), а в группе химиотерапия плюс плацебо - 4,5 мес (95% ДИ 4,3-4,7) (рис. 1). В табл. 2 приведены медианы ВБП в группах больных в зависимости от различных прогностических факторов. На рис. 2 приведены данные ВБП у больных с распространённостью опухоли Т4, получавших ипилимумаб и плацебо. Различия статистически достоверны (p = 0,002) - медиана ВБП в группе ипилимумаба составила 5,7 мес (95% ДИ 5,6-5,9), а в группе плацебо - 4,3 мес (95% ДИ 2,8-5,8). Следует отметить, что при оценке ВБП во всей группе (у больных, получавших и ипилимумаб и плацебо) достоверные различия получены в отношении статуса ECOG и схемы химиотерапии - EP и EC. Медиана ВБП у больных со статусом ECOG 0/1 и ECOG2 составила 5,6 мес (95% ДИ 4,6-6,6 мес) и 4,5 мес (95% ДИ 4,3-4,7 мес) соответственно (p = 0,008) (рис. 3). Медиана ВБП у больных, получавших лечение: этопозид плюс карбоплатин плюс ипилимумаб/плацебо и этопозид плюс цисплатин плюс ипилимумаб/плацебо составила 4,3 мес (95% ДИ 3,9-4,7 мес) и 5,6 мес (95%ДИ 4,4-6,8 мес) соответственно (p = 0,03) (рис. 4). Что касается общей выживаемости, то в группе химиотерапия плюс ипилимумаб медиана составила 10,9 мес (95% ДИ 7,8-14), а в группе химиотерапия плюс плацебо - 13,3 мес (95% ДИ 6,5-20,1) (рис. 5). Медианы ОВ в группах больных в зависимости от различных прогностических факторов приведены в табл. 3. Как уже говорилось выше, степень распространённости первичной опухоли T4 явилась предиктором эффективности ипилимумаба в отношении выживаемости без прогрессирования. Преимущество ипилимумаба над плацебо у больных с T4 выразилось и в отношении общей выживаемости (рис. 6). Также продолжительность жизни достоверно различалась у больных с центральной и периферической опухолью (в общей группе больных, получавших и ипилимумаб и плацебо), медиана продолжительности жизни составила 10,7 мес (95% ДИ 9,8-11,6) и 24,2 мес (95% ДИ 12,1-36,3) соответственно (p = 0,012) (рис. 7). При оценке продолжительности жизни у больных с частичным эффектом оказалось, что при регрессии опухоли на 30-50% (17 больных) медиана продолжительности жизни составила 10,9 мес (95% ДИ 9,3-12,5), а при регрессии опухоли более чем на 50% - 16,1 мес (95% ДИ 7,4-24,8), причём различие оказалось статистически достоверным (p = 0,027) (рис. 8). Достоверным оказалось и различие в медиане продолжительности жизни у больных с чувствительной (13 больных) и резистентной (20 больных) опухолью - 24,2 мес (95% ДИ 17,4-31) и 9,5 мес (95% ДИ 7,3-11,7) соответственно (p = 0,0001) (рис. 9). Заключение В исследовании СА 184-156 медиана выживаемос-ти без прогрессирования составила 4,6 мес (95% ДИ 4,5-5) в группе химиотерапия плюс ипилимумаб и 4,4 мес (95% ДИ 4,4-4,6) в группе химиотерапия плюс плацебо. Различия оказались статистически недостоверны. Анализ в группе из 33 больных нашего центра показал схожие результаты медианы БРВ - 4,4 и 4,5 мес соответственно. В исследовании СА 184-156 медиана общей выживаемости составила 11 мес (95% ДИ 10,5-11,3) в группе химиотерапия плюс ипилимумаб и 10,9 мес (95% ДИ 10,0-11,5) в группе химиотерапия плюс плацебо; различия статистически недостоверны. Анализ в подгруппе из 33 больных нашего центра показал следующие результаты: медиана ОВ - 10,9 мес (95% ДИ 7,8-14,0) и 13,3 мес (95% ДИ 6,5-20,1) соответственно. Анализ, проведённый на всей группе пациентов в исследовании СА 184-156, не выявил достоверного преимущества ипилимумаба над плацебо в зависимости от возраста, пола, расы, статуса ECOG, терапии цисплатином или карбоплатином, наличия метастатического поражения головного мозга.
×

Об авторах

Александр Евгеньевич Кузьминов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Email: alexkouzminov@mail.ru
канд. мед. наук, научный сотрудник отделения химиотерапии НИИ клинической онкологии 115478, г. Москва, Россия

С. Г Багрова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

115478, г. Москва, Россия

В. А Горбунова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

115478, г. Москва, Россия

Список литературы

  1. Herbst R.S., Heymach J.V., Lippman S.M. Lung cancer. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1367-80.
  2. van Meerbeeck J.P., Fennell D.A., De Ruysscher D.K. Small-cell lung cancer. Lancet. 2011; 378: 1741-55.
  3. Byers L.A., Rudin C.M. Small cell lung cancer: Where do we go from here? Cancer. 2015; 121: 664-72.
  4. Roth B.J., Johnson D.H., Einhorn L.H. et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive small-cell lung cancer: A phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 1992; 10: 282-91.
  5. National Comprehensive Cancer Network: Clinical practice guidelines in oncology: Small cell lung cancer (version 1). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf
  6. Früh M., De Ruysscher D., Popat S., Crinò L., Peters S., Felip E. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24(Suppl 6): vi99-105.
  7. Lebeau B., Chastang C., Allard P., Migueres J., Boita F, Fichet D. et al: Six vs twelve cycles for complete responders to chemotherapy in small cell lung cancer: Definitive results of a randomized clinical trial - The «Petites Cellules» Group. Eur. Respir. J. 1992; 5: 286-90.
  8. Schiller J.H., Adak S., Cella D. et al: Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer: E7593-A phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2001; 19: 2114-22.
  9. Lally B.E., Urbanic J.J., Blackstock A.W. et al. Small cell lung cancer: Have we made any progress over the last 25 years? Oncologist. 2007; 12: 1096-104.
  10. Oze I., Hotta K., Kiura K. et al. Twenty-seven years of phase III trials for patients with extensive disease small-cell lung cancer: Disappointing results. PLoS One. 2009: 4: e7835.
  11. Peifer M., Fern´andez-Cuesta L., Sos M.L. et al. Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer. Nat. Genet. 2012; 44: 1104-10.
  12. Darnell R.B. Onconeural antigens and the paraneoplastic neurologic disorders: At the intersection of cancer, immunity, and the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 93: 4529-36.
  13. Koyama K., Kagamu H., Miura S. et al: Reciprocal CD4+ T-cell balance of effector CD62Llow CD4+ and CD62LhighCD25+ CD4+ regulatory T cells in small cell lung cancer reflects disease stage. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 6770-9.
  14. Antonia S.J., Lo´pez-Martin J.A., Bendell J. et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): A multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 10.1016/S1470-2045(16)30098-5 [epub ahead of print on June 3, 2016]
  15. Ott P.A., Elez Fernandez M.E., Hiret S. et al. Pembrolizumab for extensive-stage SCLC: Efficacy and relationship with PD-L1 expression. Presented at the 16th World Conference on Lung Cancer, Denver, CO, September 6-9, 2015 (abstr 3285)
  16. Reck M., Bondarenko I., Luft A. et al: Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Ann.Oncol. 2013; 24: 75-83.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Эко-Вектор", 2017


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86496 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г.