STEREOTACTIC RADIOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CLINICAL STAGE I-IIA LUNG CANCER PATIENTS. THE EXPERIENCE OF N.N. BLOKHIN NATIONAL MEDICAL RESEARCH CENTER OF ONCOLOGY

Full Text

Каждый год во всем мире от рака лёгкого умирает столько же людей, сколько от рака предстательной железы, молочной железы и толстой кишки вместе взятых - до 1,6 млн смертей [1]. Этот огромный список умерших пополняют больные с распространёнными формами рака лёгкого, тогда как число пациентов с наиболее благоприятными ранними стадиями заболевания не превышает 15% [2]. Больные ранними формами рака лёгкого, когда процесс ограничен только первичной опухолью лёгкого, в подавляющем большинстве являются пациентами торакальных хирургов, так как хирургическое лечение позволяет достигать общей 3-летней выживаемости в пределах 90%. Однако основные трудности при планировании лечения больных c I-II стадией рака лёгкого обусловлены значимой сопутствующей патологией и пожилым возрастом. Это означает снижение на 15-20% числа больных, способных перенести оперативное лечение, когда помимо стандартной лобэктомии у 5-15% пациентов необходимо выполнение билобэктомии и ещё у 4-15% - пневмонэктомии [3]. Стереотаксическая радиотерапия (СРТ) как метод выбора для лечения функционально неоперабельных больных с ранними формами рака лёгкого представляет собой высокоточную лучевую терапию с использованием крупных доз за небольшое количество фракций. По данным Американского общества радиационной онкологии (ASTRO), частота выполнения СРТ в возрастной группе 60 лет возрастает с 11 до 39% в возрастной группе 90 лет (p < 0,001). При этом показатель общей 2-летней выживаемости больных, получивших СРТ, увеличился с 2004 по 2011 г. с 39 до 58% (p < 0,001), что значительно превышает показатели у больных без специфического лечения [4, 5]. Подведение аблативных доз, превышающих толерантность окружающих структур, требует высокой степени прецизионности, значительного градиента дозы, технологических инструментов компенсации движения опухоли, риск-адаптивных доз, так как индуцированные облучением повреждения нормальных тканей определяют качество, а в случаях исходной тяжёлой соматической патологии - и продолжительность жизни. До недавнего времени анатомические изображения компьютерной томографии (КТ) были единственным источником информации для планирования и реализации лучевой терапии. Благодаря прогрессу в области ядерной медицины появились новые перспективы в определении характеристик опухоли и формировании концепции биологических изображений с использованием позитронной эмиссионной томографии - ПЭТ (ПЭТ/КТ). Переосмысление радиобиологических принципов СРТ в сравнении с традиционной лучевой терапией, интеграция в процесс планирования лучевого лечения современных методов визуализации (ПЭТ/КТ), развитие стратегий риск-адаптивной радиотерапии расширят поиск возможностей прогнозирования эффективности и токсичности лечения. Материал и методы В рамках проспективного исследования по изу-чению эффективности и токсичности СРТ у больных раком лёгкого I-IIа стадии с 2014 г. получили лечение и находились под наблюдением 39 больных. Цитологическое или гистологическое подтверждение немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) было получено с использованием трансторакальных пункций и эндоскопических биопсий. У шести больных диагноз установлен клинико-инструментальными методами в связи с невозможностью использования и неинформативностью малоинвазивных методик. Для определения стадии процесса проводили КТ, магнитно-резонансную томографию головного мозга, ультразвуковое исследование органов и лимфоузлов и ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) (как правило, стандартизованный показатель поглощения [SUV] 2,5 и выше является пороговым для определения злокачественности процесса). Часть больных (11-28%) имели в анамнезе излеченную ранее злокачественную опухоль (первично-множественные злокачественные опухоли) без проведения лучевой терапии на область грудной клетки. Центральная или периферическая локализация опухоли условно определялась согласно протоколу RTOG 0236 (Радиологическая онкологическая группа) на основании схемы «проксимального бронхиального дерева». Тактика лечения вырабатывалась на мультидисциплинарном консилиуме, 34 пациента признаны неоперабельными по медицинским показаниям, 5 условно операбельных больных отказались от оперативного лечения. Все пациенты подписали информированное согласие на лечение. Исходная оценка состояния больных, включающая физикальный осмотр, определение массы тела, клинический и биохимический анализ крови, электрокардиографию, определение функции внешнего дыхания, проводилась за 10 дней до начала лечения. Критерии эффективности лечения включали: локальный контроль - любой объективный ответ на лечение; локальное прогрессирование (ЛП) - увеличение более чем на 25% суммы перпендикулярных диаметров в зоне облучения; локальный рецидив (ЛР) - сочетание локального прогрессирования и/или гиперметаболической активности аналогичной или выше, чем до лечения, или определение объёма после зарегистрированного полного ответа в зоне облучения; регионарное прогрессирование (РП) - увеличение регионарных лимфатических узлов более 1см и/или новые характеристики поглощения ФДГ; отдалённое прогрессирование (ОП) - клинические и/или радиологические признаки отдалённых метастазов; изолированный локальный рецидив (ИЛР) - локальный рецидив в зоне облучения без признаков других видов прогрессирования. Токсичность оценивалась при плановых контрольных осмотрах по данным физикального и радиологического обследования. Для планирования лучевой терапии всем пациентам осуществлялась однотипная иммобилизация и выполнялась четырёхмерная КТ, связанная с контролем дыхания (4D-КТ), для количественной оценки движения опухоли. Синхронизация по дыханию осуществлялась по следующей методике: на основании данных, полученных при проведении 4D-КТ, с использованием инструмента проекции максимальной интенсивности (MIP - maximum intensity projection) создавался объём, охватывающий дыхательное движение опухоли, - ITV - внутренний объём мишени (internal target volume). В определении объёма опухоли участвовали два специалиста-радиотерапевта. Макроскопический объём опухоли (GTV - gross tumor volume) определялся по данным КТ в лёгочном окне и при необходимости (прилежание плотных анатомических структур) в мягкотканном окне. Во всех случаях использовалась функция планирующей системы по совмещению изображений (registration/fusion), когда диагностические изображения ПЭТ накладывались на топометрические снимки КТ для верификации как морфологического, так и метаболического объёма опухоли (MTV - metabolic tumor volume). При планировании лечения у трёх пациентов определение GTV осуществлялось только на основании MTV по данным ПЭТ в связи с недостаточной её визуализацией по данным КТ на фоне сегментарных ателектазов и зон гиповентиляции. Дополнительных расширений объёма мишени на микроскопическое распространение не выполнялось: таким образом, GTV был равен клиническому объёму мишени (clinical target volume - CTV). ITV, представляющий собой пространство, занимаемое опухолью во время всего дыхательного цикла, определялся из набора данных 4D-КТ. Планируемый объём мишени (PTV - planned tumor volume) создавался вокруг ITV путём равномерного добавления 0,8 см в аксиальном и продольном направлениях. В процессе лечения использовалась радиотерапия, корректируемая по изображениям (image guided radiation therapy - IGRT), как визуально управляемый способ верификации позиционирования. Использовались дозы 50 Гр за 5 фракций и 56 Гр за 8 фракций в зависимости от расположения опухоли относительно паренхиматозных и полых органов. Ограничения дозы на критические органы основывались на данных отчёта Американской ассоциации медицинских физиков [18]. Проводилось трёхмерное дозное планирование с 5-8 компланарными полями с использованием технологии 3D-конформной лучевой терапии или облучения с модулированной интенсивностью (IMRT) с энергией фотонов 6 МэВ. Контрольное обследование, включающее физикальный осмотр и КТ грудной клетки, выполнялось в сроки 8 и 16 нед, затем каждые 3 мес в течение двух лет и в дальнейшем каждые 6 мес. Опухоль оценивалась при каждой контрольной КТ с использованием критериев RECIST 1.1. (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). При появлении симптомов лёгочной токсичности выполнялось рентгенологическое и/или внеплановое КТ-исследование органов грудной клетки. При зафиксированном локальном прогрессировании по данным КТ выполнялась ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ с оценкой метаболической активности по критериям PERCIST 1.0 (PET Response Criteria in Solid Tumors). Токсичность в течение года после лечения оценивалась с использованием шкалы NCI-CTCAE v. 4.03 при каждом контрольном обследовании и/или при появлении жалоб. Статистическая обработка данных выполнена с использованием компьютерных программ Statistica 6.0, показатели общей и безрецидивной выживаемости рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Выполнен однофакторный дисперсионный анализ, за основу взят F-критерий Фишера. Основными конечными точками исследования были оценка локального контроля, 2-летняя общая выживаемость, 2-летняя безрецидивная выживаемость, токсичность лечения в течение одного года. Результаты С января 2014 г. лечение в объёме СРТ получили 39 больных раком лёгкого I-IIa клинической стадии (T1N0M0 - 17 больных, T2N0M0 - 22 больных). Возраст больных превышал 55 лет, большинство были мужчины (соотношение 3:1) с длительным стажем курения. Функциональная неоперабельность в большинстве случаев (31 больных, 82%) обуславливалась бронхолёгочными заболеваниями: хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) II-III степени тяжести по критериям GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2007) и бронхиальной астмой средней и тяжёлой степени по критериям GINA (Global Initiative for Asthma, 2006). У четырёх пациентов отмечалась сочетанная патология: бронхолёгочная, сердечно-сосудистая и цереброваскулярная. Четверо пациентов отказались от предложенного оперативного лечения. У 10 больных рак лёгкого явился метахронной и у одного больного синхронной первично-множественной опухолью (ПМЗО): из них у трёх больных в анамнезе был рак контралатерального лёгкого, излеченный хирургическим методом 5, 7 и 12 лет назад, и у одной больной диагностирован синхронный рак обоих лёгких, по поводу чего выполнена верхняя лобэктомия слева за 4 мес до СРТ на опухоль правого лёгкого. В подавляющем большинстве наблюдений опухоль представлена аденокарциномами (64%) и периферическими формами (92%), средний диаметр опухолей по данным КТ составил 3,26 ± 1,14 см (табл. 1). При медиане прослеженности 26 мес (диапазон 3-38 мес) 2-летний локальный контроль составил 94%. У 9 (24%) пациентов подтверждена полная регрессия опухоли, в остальных случаях - частичная регрессия по данным КТ. Общая 2-летняя выживаемость в группе больных, получивших СРТ, составила 84% (95% ДИ, 70-99) (рис. 1). У 4 (10%) больных зарегистрировано прогрессирование заболевания в виде сочетаний ЛР, РП и ОП (поражение плевры, экссудативный плеврит), которое реализовывалось в течение первого года; три пациента умерли, один получает симптоматическое и системное лечение. У одного больного при наличии стойкого локального контроля определялись РП + ОП, в остальных трёх случаях имелось одновременное сочетание всех видов прогрессирования (ЛП + РП + ОП). ИЛР в зоне облучения за период наблюдения не отмечено. Медиана выживаемости при прогрессировании составила 8 мес (диапазон 5-11 мес). За период наблюдения четверо больных умерли от причин, не связанных с опухолевым процессом (осложнение лечения, вторая внелёгочная опухоль, сопутствующая патология). Характеристики соматического статуса пациентов и опухолевого процесса до лечения (размер опухоли, локализация) значимо не различались в группах с прогрессированием после СРТ и без прогрессирования. Нами проанализировано распределение показателей размера опухолей и SUVmax в группах в зависимости от исхода лечения. При оценке функции распределения параметров в группах локального контроля и прогрессирования при практически идентичных средних показателях SUVmax разброс плотности этого параметра в группе прогрессирования оказался ниже. Таким образом, у больных с последующим ранним прогрессированием выявлен исходно стабильный высокий показатель SUVmax (среднее значение SUVmax 9,56). Этой закономерности не отмечено при исследовании плотности распределения параметра размера опухоли (рис. 2, см. 2-ю полосу вклейки). С целью выявления факторов, оказавших влияние на результаты лечения c использованием СРТ, в группе 38 больных выполнен однофакторный дисперсионный анализ (табл. 2). Однофакторный анализ продемонстрировал отсутствие связи таких параметров, как возраст, пол, наличие ПМЗО, размер опухоли и облучаемый объём с прогрессированием заболевания. В изучаемой группе имеется достоверная зависимость результатов СРТ от схемы фракционирования (p = 0,04). Также определена тенденция к достоверной связи между высоким уровнем SUVmax в опухоли до проведения СРТ и неблагоприятным исходом лечения (p = 0,07). Токсичность лечения 2-й степени и более, оценённая в течение первого года, отмечена у 9 (23%) пациентов (табл. 3). Проявлялась она в подавляющем большинстве случаев в виде лучевого пульмонита - 7 больных. Из них у четырёх больных - лёгочная токсичность 2-й степени, не требующая специального медикаментозного лечения; у трёх больных - 3-й степени с необходимостью назначения противовоспалительных средств. Клиническая картина острого лучевого пульмонита развивалась в среднем через 3-4 мес после окончания облучения и проявлялась усилением кашля, нарастанием одышки, лихорадкой. Лечение включало кортикостероиды, антибиотики, ингаляции с 10%-ным раствором диметилсульфоксида, бронхолитические, муколитические, антиагрегантные, антигистаминные, противокашлевые средства с учётом индивидуальной клинико-рентгенологической картины. Явления токсичности 3-й степени отмечались у двух пациентов старше 70 лет с исходно низким соматическим статусом и значимо ухудшили качество жизни на период до 1 мес. После проводимого лечения острого пульмонита 3-й степени клинические проявления купированы в течение 25-30 дней от начала медикаментозной терапии у обоих пациентов. Еще в одном случае лёгочной токсичности 3-й степени у пациента 59 лет с тяжёлой формой ХОБЛ и бронхоэктатической болезнью через 4 мес после СРТ развилась долевая абсцедирующая пневмония. Патогенетическая картина была расценена как индуцированное кортикостероидами иммуносупрессивное состояние на фоне постлучевого отёка стенок кровеносных сосудов и десквамации альвеолярного эпителия с активизацией патогенной и условно патогенной флоры. Пневмония была успешно излечена консервативными методами в стационарных условиях в течение 35 дней. Из трёх пациентов с лучевым пульмонитом 3-й степени один умер от лёгочного кровотечения через 11 мес после СРТ (токсичность 5-й степени). Это 72-летний больной плоскоклеточным раком центральной локализации с тяжёлым течением бронхиальной астмы, получивший лечение по схеме 7 Гр × 8 фракций с клинико-морфологической картиной полной регрессии опухоли и отсутствием клинических признаков лёгочной токсичности после лекарственной терапии на момент смерти. У двух пациентов через 3 мес после облучения появился болевой синдром в области грудной клетки со стороны облучения, расценённый как токсичность 3-й степени, потребовавшая назначения нестероидных противовоспалительных, нейротропных, обезболивающих средств. Болевой синдром на фоне лечения купирован в обоих случаях, однако у одного из этих больных через 6 мес после облучения периферической субплевральной опухоли произошёл спонтанный асимптомный перелом ребра в зоне лучевой терапии. Выполненный однофакторный анализ не выявил достоверного влияния на риск возникновения лучевой токсичности 2-й степени и более ни одного из изучаемых параметров, включая основные дозиметрические характеристики, такие как средняя доза на лёгкое, объём лёгкого, получившего 10 Гр (V10) и 5 Гр (V5) для ипсилатерального лёгкого. Обнаружена близкая к достоверности зависимость развития лучевой токсичности от общего объёма лёгких (табл. 4). Обсуждение В 1990-е годы в Госпитале Каролинска в Швеции принципы СРТ были впервые использованы для экстракраниальных локализаций, этот вид терапии стал вариантом лечения опухолей небольших размеров, в том числе ранних стадий рака лёгкого. С внедрением в клиническую практику СРТ популяционный анализ демонстрирует повышение общей выживаемости с 16 до 24 мес в период между 2001 и 2009 гг. у пожилых функционально неоперабельных больных раком лёгкого I стадии [6]. Высокие показатели локального контроля после СРТ, достигающие 85-90% за 5 лет, позволяют рассматривать данный консервативный подход равноценным хирургическому. Но отмечено, что уровень общей и особенно болезнь-специфичной выживаемости после СРТ в долгосрочной перспективе уступает таковому при хирургических методах (показатель смертности за 3 года после хирургии и СРТ - 25,0% против 45,1%, р = 0,001), показатели регионарных рецидивов после СРТ более высокие [7]. Первые рандомизированные исследования (III фаза), в которых сравнивали хирургическое и лучевое лечение, - STARS и ROSEL, включавшие 58 пациентов, - продемонстрировали лучшие результаты общей 3-летней выживаемости (95% против 79%, р = 0,037) в группе больных, получивших СРТ. Однако достоверных различий в показателях безрецидивной выживаемости между группами не наблюдалось, у половины больных с рецидивом после СРТ отмечено регионарное прогрессирование [8]. Такая тенденция к РП и ОП при высоких показателях локального контроля может свидетельствовать о клинической недооценке стадии процесса в лимфатических узлах на момент проведения СРТ и об отсутствии лечебного воздействия на регионарные лимфоузлы, тогда как оперативное лечение включает систематическую лимфодиссекцию, послеоперационное морфологическое стадирование и при необходимости адъювантное лечение. Это является основной нерешённой проблемой методологии СРТ, ухудшающей результаты лечения, и полностью согласуется с данными анализа в рамках «Проекта стадирования рака лёгкого» IASLC (Международная ассоциацию по изучению рака лёгкого), где на 18 198 больных НМРЛ I стадии продемонстрировано резкое снижение общей выживаемости при клиническом стадировании по сравнению с послеоперационным [9]. По данным хирургической клиники Национального медицинского исследовательского центра онкологии, внедрение систематической медиастинальной лимфодиссекции при I стадии НМРЛ нашло отражение в тенденции к уменьшению частоты прогрессирования опухоли и увеличению показателей 5-летней общей выживаемости с 41,1 до 62,4%, что связано с повышением радикализма лечения и точным послеоперационным стадированием [10]. В нашей группе больных все виды прогресса заболевания (10%) сопровождались РП и ни в одном случае не отмечено изолированного ЛР в течение одного года, что позволяет думать о возможной недооценке распространённости процесса в регионарных лимфоузлах по данным КТ и ПЭТ/КТ. По данным различных авторов число скрытых метастазов в лимфоузлах при стадировании по данным ПЭТ/КТ составляет от 16 до 25%, и основными независимыми прогностическими факторами их наличия являются размер первичной опухоли и уровень SUVmax в ней [11]. В наших наблюдениях в однофакторном анализе также отмечена тенденция корреляции уровня SUVmax в опухоли до проведения СРТ с прогнозом заболевания, а также преобладание стабильно высоких с малым разбросом показателей SUVmax в группе прогрессирования, что позволяет считать SUVmax предикторным фактором распространённости процесса и, как следствие, дальнейшего раннего прогрессирования. В группе из 38 больных после СРТ не отмечено ни одного случая изолированного локального рецидива, что говорит о биологически адекватной дозе, подведённой к опухоли. Об этом может свидетельствовать и полученная в однофакторном анализе значимость режима фракционирования дозы (а значит, уровня биологически эффективной дозы) для прогноза заболевания. Так как зависимость доза-ответ является ведущим принципом лучевой терапии, а локальный контроль опухоли при СРТ отражает непосредственную эффективность метода, исторически было исследовано множество схем фракционирования и размеров подводимой дозы. H. Onishi и соавт. пришли к заключению, что эффективность СРТ существенно выше при биологически эффективной дозе (BED - biologically effective dose), превышающей 100 Гр, с 5-летним локальным контролем 84% при BED10 > 100 Гр и 37% при BED10 < 100 Гр (р < 0,001), и в настоящее время BED10 = 100 Гр является пороговым минимумом для СРТ [12]. Авторы недавнего исследования, посвящённого анализу локального контроля у 2965 пациентов, предполагают отсутствие чёткого тумороцидного механизма у высоких доз за фракцию, что определяет большую биологическую эффективность мультифракционной СРТ по сравнению с однофракционной радиохирургией [13]. С учётом подводимых экстремально высоких доз одну из основных проблем представляет угроза тяжёлой лучевой токсичности после СРТ у больных, как правило, с исходно низкими соматическими показателями. Анализ результатов последних исследований позволяет правильно оценивать соотношение польза-риск, так как чисто линейная зависимость доза-реакция поставлена под сомнение и реакция после СРТ демонстрирует более сложный сценарий. Потенциальный риск используемых для СРТ высоких доз в недавнем исследовании подтверждён зависимостью между размером облучаемого объёма и уровнем лёгочной токсичности при подведении дозы ≥ 90 Гр, тогда как при превышении пороговой дозы 100 Гр параметры объёма облучения уже теряют значимость для риска возникновения тяжёлого пульмонита [14]. При использовании режима фракционирования 18 Гр × 3 фракции (BED = 150 Гр) тяжёлая лёгочная токсичность 3-4-й степени возникала у 16% больных с периферическими формами рака лёгкого после СРТ в исследовании II фазы RTOG 0236, но, как отмечают авторы, симптомы токсичности в большей степени связаны с первично низкими функциональными параметрами лёгких [15]. Однако в неоднократных исследованиях не обнаружили корреляции исходно сниженных лёгочных показателей с возникновением лёгочной токсичности любой степени и риском смерти в течение одного года после СРТ, тогда как кардиальная патология связана с более высоким риском смерти [16, 17]. Таким образом, как и в общей популяции, больные раком лёгкого I-II стадии с тяжёлой сердечной патологией имеют меньше шансов на длительное выживание после лечения, чем пациенты с нарушениями функции лёгких, и тяжёлые бронхолёгочные заболевания не должны являться причиной отказа в СРТ. В наших наблюдениях также все смерти, не связанные с опухолевым процессом, ассоциированы с сердечной патологией. В отличие от стандартного фракционированного облучения, где показатели средней дозы на лёгкие (MLD) и объём лёгких, получающих 20 Гр (V20), являются достоверными предикторными факторами лёгочной токсичности, уровень токсичности после СРТ не соотносится ни с одним из этих дозиметрических параметров. Как показывают исследования, другие дозиметрические характеристики дозного распределения (V10, V5) при СРТ периферических опухолей также не влияют на риск возникновения лучевого пульмонита [16, 18]. Для лёгких, являющихся тканью с параллельной функциональной структурой, способной компенсировать радиоиндуцированные повреждения, значимым параметром является объём облучённой нормальной ткани, за пороговым уровнем которого можно ожидать стадию декомпенсации функций. Это соотносится с данными о достоверном влиянии облучаемого объёма на риск возникновения лучевого пульмонита. Так, на большом числе больных (n = 240) в мультивариантном анализе продемонстрировано предикторное значение объёмов облучения для риска возникновения тяжёлой лучевой токсичности (PTV: р = 0,036; ITV: р = 0,052) при отсутствии значимости других дозиметрических параметров [19]. Эти закономерности отражены в рекомендациях Американской ассоциации медицинских физиков (ААРМ), когда угроза лучевой токсичности определяется объёмом лёгочной ткани, свободной от воздействия определённой дозы излучения (объём лёгочной ткани более 1500 см³ не должен получить свыше 12,5 Гр для 5 фракций СРТ - V12,5 < 1500 см³) [20]. В наших наблюдениях также единственным параметром, способным близко к достоверности предсказать риск лучевой токсичности, явился показатель общего объёма лёгких, который косвенно определяет V12,5. Использование СРТ при опухолях лёгкого центральной локализации исторически сдерживалось угрозой фатальной лучевой токсичности за счёт тесного прилежания органов средостения (трахея, бронхи, пищевод, сердце). В исследовании R. Timmerman и соавт. после СРТ в режиме 60 Гр за 3 фрак-ции у 20% больных с центральными опухолями отмечена токсичность выше 3-й степени, из них 6 умерли (токсичность 5-й степени). Самым сильным фактором прогноза лучевой токсичности в мультифакторном анализе явилась центральная локализации опухоли (р = 0,004), которая 11-кратно увеличивала риск возникновения тяжёлой токсичности [17]. В наших наблюдениях у одного больного с опухолью центральной локализации после СРТ в режиме 7 Гр × 8 фракций через 3 мес зафиксирована полная регрессия опухоли, однако через 11 мес после лечения развилось аррозивное кровотечение, приведшее к смерти (токсичность 5-й степени). Причиной могла быть резорбция опухоли с формированием фиброзных тканей, местная иммуносупрессия на фоне длительного приёма стероидов, при которой фиброзные изменения прикорневой зоны обеспечивают преобладание деструктивных процессов над репаративными возможностями с возникновением аррозионного кровотечения. Таким образом, продемонстрировано сочетание нескольких факторов риска терапии, приведшее к возникновению токсичности 5-й степени, и в настоящее время центральная локализация опухоли рассматривается как жёсткое условие использования риск-адаптивных доз при СРТ. Хирургические вмешательства на грудной клетке, особенно торакотомия, давно признаны одними из наиболее травматичных и приводят к развитию хронического болевого синдрома. Выраженная боль, связанная с торакотомией, сопровождается гиповентиляцией, нарушением пассажа мокроты и предрасполагает к развитию ателектазов и пневмонии, поскольку пациент избегает активного использования дыхательной мускулатуры. В то время как большинство пациентов после хирургического лечения испытывают боль в области грудной стенки, связанную с инвазивностью метода, после СРТ у ряда больных отмечаются нейропатические боли разной степени интенсивности. У небольшого числа пациентов регистрируются спонтанные переломы рёбер в зоне облучения периферической опухоли лёгкого, как правило, асимптомные. Авторы отмечают от 12 до 30% случаев переломов рёбер в сроки от 1 года до 4 лет после облучения. Прогностические факторы чётко не определены, однако вероятность перелома рёбер на срок 4 года при превышении максимальной дозы на грудную стенку (Dmax) 54 Гр составляет 47,7% и значимым прогностическим фактором может явиться параметр V160 [21, 22]. Считается, что патогенетический механизм возникновения болей в грудной стенке отличается от такового при переломе рёбер, однако болевой синдром может явиться предиктором последующего перелома. Грудная стенка рассматривается как важный орган риска при СРТ, однако консенсус по ограничению дозы на неё не был достигнут. Как правило, переломы рёбер являются бессимптомными и не ухудшают качество жизни. В наших наблюдениях у двух больных после облучения субплевральных опухолей отмечены боли в грудной клетке, полностью купированные после терапии нестероидными противовоспалительными средствами, и у одного из этих больных случайной находкой при плановом контрольном обследовании явился перелом ребра в зоне облучения. Малое число случаев не позволило оценить роль клинических и дозиметрических параметров в риске возникновения этих нежелательных последствий СРТ. Заключение СРТ является неинвазивной альтернативой оперативному лечению больных клинической I-II стадии НМРЛ с высокими показателями локального контроля и умеренной токсичностью. Возможность прогнозирования скрытых для ПЭТ/КТ метастазов в лимфоузлах средостения делает поиск предикативных факторов задачей, определяющей исход лечения. SUVmax можно считать одним из возможных объективных предикторов скрытых метастазов, обуславливающих раннее прогрессирование после СРТ. Суммарную дозу облучения и способ фракционирования можно считать прогностическими факторами эффективности лечения. Для риска возникновения лучевой токсичности в настоящее время окончательно не определены прогностические факторы, однако придерживаясь ограничений на критические органы, реализуя концепцию риск-адаптивных доз, можно снизить уровень лучевой токсичности у соматически тяжёлого контингента больных.

About the authors

Tatiana N. Borisova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: tborisova111@gmail.com
MD, Ph.D., Senior Researcher of the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, 115478, Russian Federation Moscow, 115478, Russian Federation

A. V Nazarenko

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

A. K Allakhverdiev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

S. I Tkachev

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

S. B Alieva

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

O. P Trofimova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

V. V Glebovskaya

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

K. K Laktionov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

V. V Breder

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

N. A Meshcheryakova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

D. T Marinov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

A. A Fedorova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files