СЛУЧАЙ ПОЛНОГО ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТКИ С АГРЕССИВНОЙ ФОРМОЙ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

Полный текст

Метастатическая меланома кожи (ММК) на сегодняшний день является настоящей проблемой [1, 2]. Прогноз метастатической меланомы IV стадии плохой. Общая годовая выживаемость 25,5% и медианная выживаемость 6,2 мес были отмечены без каких-либо существенных улучшений в течение последних 30 лет до введения новых лекарств (ингибиторов контрольной точки иммунитета и таргетной терапии), которые полностью изменили терапевтический подход и вызвали значительное улучшение показателей выживаемости этих пациентов [3, 4]. В то время как ранее лечение обычно рассматривалось в качестве паллиативного намерения, разработка новых методов иммунотерапии и целевых препаратов полностью изменила терапевтический ландшафт [4]. Локо-региональное рецидивирование является важным фактором риска для отдалённой метастатической болезни, синхронной или метахронной. Терапия для этой модели рецидива менее стандартизирована, чем в большинстве других клинических ситуациях, и варианты варьируются в зависимости от объёма и места заболевания. Терапевтический подход остаётся предпочтительней хирургической резекции [5]. До недавнего времени лечение ММК включало системную терапию препаратами дакарбазина и темодала - с низкими результатами ответа на лечение [6-9] производными нитрозомочевины, препаратами платины, таксанами или их комбинациями, которые увеличивают медиану выживаемости у пациентов [1, 10-12], а также терапию рекомбинантным интерфероном-α, при которой безрецидивная выживаемость увеличивается, не влияя на общую выживаемость у таких пациентов [13]. Благодаря исследованиям в области молекулярной биологии и иммунологии опухолей, появились новые классы лекарственных препаратов: ингибиторы регуляторных молекул ключевых этапов иммунного ответа (CTLA4, PD1, PD-L1) и ингибиторы тирокиназных рецепторов (BRAF, MEK, NRAS) [4, 14]. Комбинации таргетных препаратов показывают объективно лучший результат по сравнению с применением этих препаратов в монорежиме [4, 15, 16], включая комбинации различных иммунотерапевтических процедур, а также неиммунотерапевтических методов, в частности новых целевых препаратов. Дублетные и даже триплетные комбинации с участием этих новых агентов, вероятно, станут новыми золотыми стандартами медицинской помощи [4]. Для ингибиторов киназы наиболее благоприятные выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость (OS) во всех линиях терапии наблюдались для комбинированного ингибирования BRAF плюс MEK. Для ингибиторов иммунной контрольной точки комбинированное ингибирование PD-1 плюс CTLA-4 продемонстрировало лучший результат выживаемости во всех категориях, кроме OS в терапии первой линии. Для последнего комбинированное ингибирование PD-1 плюс CTLA-4 показало результаты, сходные с ингибированием PD-1 одним агентом. Сравнение ингибиторов киназы и блокаторов контрольных точек выявило превосходство комбинированного ингибирования BRAF плюс MEK в течение первых 6 мес, а затем перешло к превосходству блокаторов PD-1 отдельно или в комбинации с блокаторами CTLA-4. Эти результаты требуют подтверждения в проспективных клинических испытаниях [17]. Как доклинические, так и ретроспективные клинические данные подтверждают гипотезу о том, что лучевая терапия увеличивает частоту ответов на лечение анти-PD-1, стимулируя накопление и активацию CD8 + T-клеток в микроокружении опухоли. Таким образом, сочетание лучевой терапии с блокирующим антителом к PD-1 может увеличить частоту ответов и даже вызвать долгосрочную выживаемость [18]. Молекулярное профилирование меланомы уже включено в рутинную практику для выявления потенциальных терапевтических целей [19] и является обязательным для разработки эффективных персонализированных терапевтических подходов для пациентов с МК [4, 20]. Пациентам предлагается лечение с таргетной или иммунной терапией ингибиторами контрольной точки. Обе стратегии имеют ограничения, когда не у всех пациентов наблюдаются ответы на лечение [19]. К сожалению, борьба с болезнью не может быть бесконечной и рецидивы являются неизбежными, поэтому также большая роль отводится хирургам в комбинированном лечении больных с метастазами [21]. А на практике врачам приходится полагаться на единичные клинические случаи с быстрой динамикой болезни, классифицировать пациентов в индивидуальные схожие сценарии с тем, чтобы замедлить её течение, попытаться перевести болезнь в управляемый терапевтический процесс, выиграть время для принятия решений [22]. Реальные цепочки терапии отличаются в каждом конкретном случае. Некоторые авторы рекомендуют, чтобы эти сценарии были включены в клинические испытания, либо как критерии включения или факторы стратификации [16]. Тем не менее необходимы дополнительные исследования для определения оптимальной комбинации и последовательности лечения. Кроме того, чтобы максимизировать преимущества этих различных новых вариантов лечения, крайне важен отбор наиболее подходящих пациентов для терапии [14]. Таким образом, подобный вариант не только возможен, но и может являться единственным способом для получения доказательств более эффективных и индивидуальных подходов к лечению для пациентов с метастатической меланомой Материалы и методы Пациентка Б., 30 лет, у которой диагностирована меланома кожи спины в ГБУЗКОД №1, оперирована в отделении хирургии опухолей кожи и мягких тканей. После выявления прогрессирования заболевания пациентка прооперирована с последующей адъювантной иммунотерапией, лучевой терапией. После выявленного прогрессирования заболевания пациентке назначалась комбинированная таргетная терапия с полным ответом. При полученном устойчивом полном ответе больная была переведена на терапию PD-1-ингибиторами, на фоне которой выявлено прогрессирование заболевания, потребовавшее возврата к комбинированной таргетной терапии, в результате применения которой был получен повторно полный ответ. Результаты Произведена персонализированная терапия пациентки с прогрессирующей МК. Получено увеличение общей продолжительности и качества жизни. Дважды получен полный ответ на комбинированную таргетную терапию вемурафенибом с кобиметинибом после хирургического, лучевого лечения, иммунотерапии (интерфероном-α) и лечения ингибиторами контрольных точек (ниволумабом). Клиническое наблюдение Из анамнеза пациентки Б.: пигментное новообразование на коже спины коричневого цвета наблюдает в течение многих лет. За последний год стала отмечать его рост, потемнение, изменение контуров. Около 2 мес назад появился зуд в области образования. Опухоль легко травмируется, после чего периодически отмечает кровянистые выделения из опухоли. Обратилась в КОД № 1 в начале августа 2015 г., обследована, госпитализирована в ОО № 6 для хирургического лечения. Объективно: на коже межлопаточной области имеется новообразование черно-коричневого цвета, неоднородной структуры, на широком основании, диаметром 1,2 см, высотой 0,3 см, без роста волос, местами с блестящей поверхностью (рис. 1). При дерматоскопии (рис. 1) опухоль асимметрична, имеется атипичная пигментная сеть, видна бело-голубая вуаль. Регионарные лимфоузлы (л/у) не увеличены. УЗИ от 13.08.2015 - без особенностей. Рентгенография от 13.08.2015 - легкие и сердце в пределах нормы. Пациентка прооперирована 25.08.2015 - выполнено широкое иссечение опухоли кожи спины с реконструктивно-пластическим компонентом. По ПГИ - узловая пигментная меланома из веретенообразных и невусообразных клеток без изъязвления, высота по Бреслоу 2 мм, II уровень инвазии по Кларку, на фоне предшествующего невуса, митозы 1 на мм2, выраженная лимфоидная инфильтрация. По линиям отсечения опухолевого роста нет. Окончательный диагноз: МБЛ кожи спины, рТ2аNoMo, IB st., после оперативного лечения, II кл. гр. Учитывая стадию заболевания, пациентка была оставлена под динамическим контролем 1 раз в 3 мес. При очередном обследовании 24.02.2016 на УЗИ - в правой подмышечной области визуализируется 1 округлой формы л/у без дифференциации на слои 19 х 15 мм, в левой аксиллярной области - аналогичный л/у 13 х 10 мм - Метастаз? (МТС). Выполнена тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ) под УЗИ - наведением трехкратно с 29.02 по 03.03.2016 - цитологическое исследование (ЦИ): среди крови поля клеток меланомы из правой подмышечной области. Из левой подмышечной области: опухолевых клеток не обнаружено. Рентгенография легких (РГ-ОГК) от 29.02.2016 - патологии не выявлено. Пациентке выполнена 16.03.16 - подмышечная лимфаденэктомия справа. ПГИ - в 1-м л/у - мтс меланомы с инвазией в капсулу узла. На врачебном консилиуме 30.03.16 назначена иммунотерапия (ИТ) интерфероном-α 3 млн Ед 3 раза в нед подкожно до 12 мес и послеоперационная ДГТ на правую подмышечную область. 01.04.2016 - выявлена BRAF-мутация в гене V600Е. При УЗИ исследовании от 07.04.2016 появились явные признаки метастатического поражения л/у подмышечной области слева (рис. 2): увеличение размеров, отсутствие дифференциации на слои, гипоэхогенность. Произведена повторная ТАПБ л/у под УЗ-контролем. По ЦИ - получены клетки меланомы. Пациентке выполнено КТ органов грудной клетки с захватом подмышечных зон 12.04.2016 - выявлено жидкостное отграничение в правой подмышечной области на фоне послеоперационных изменений - серома. Левосторонняя подмышечная лимфаденопатия. КТ-признаков шейного и внутригрудного МТС-процесса не выявлено. Киста гайморовой пазухи слева. КТ-признаков очаговой патологии головного мозга не выявлено. 14.04.2016 выполнена подмышечная лимфаденэктомия слева. На ПГИ - в 3 л/у мтс пигментной меланомы с инвазией в капсулу л/у. На врачебном консилиуме решено произвести эскалацию дозы интерферона-α до 6 млн Ед 3 раза в нед подкожно (п/к) с контролем каждые 3 мес и лучевую терапию (ЛТ) на подмышечные области. С 07.05 по 31.05.2016 проведена дистанционная ЛТ на правую и левую подмышечную области на аппарате «Рокус-АМ» статическим методом в режиме ускоренного фракционирования с ритмом облучения 5 раз в нед 1 поле (правая подмышечная область) - ВДФ- 65 ЕД (40 Гр), 2 поле (левая подмышечная область) ВДФ- 65 Ед (40 Гр). В течение 14 последующих мес при контрольных обследованиях патологии не было выявлено. На УЗИ периферических л/у 21.07.17 (рис. 3) выявлено узловое образование боковой поверхности шеи справа (метастаз в л/у?). Выполнена ТАПБ с ЦИ 21.07.2017 - найдены клетки меланомы. Кт от 01.08.17 - лимфаденопатия шеи (передние и задние группы размерами до 1,05 см), фибротические изменения аксиллярных областей с обеих сторон. Единичные мелкие очаги в нижней доле легкого слева без однозначных признаков их характера. Кистовидная трансформация левой доли щитовидной железы. Учитывая наличие подтверждённого мтс-поражения л/у шеи, 04.08.17 выполнена правосторонняя селективная заднелатеральная шейная лимфаденэктомия. По ПГИ в 2-х л/у мтс пигментной меланомы с инвазией в капсулу узла. Решено произвести эскалацию дозы (14.08.2017) интерферона-α до 9 млн Ед п/к 3 раза в нед с контролем каждые 3 мес, консультация хирурга центра грудной хирургии (ЦГХ). На контрольном КТ-органов грудной клетки 13.09.2017 выявлено мтс поражение л/у средостения и околопочечной клетчатки, образование в щитовидной железе неясной этиологии. Пациентка консультирована в федеральном центре 15.09.2017 - рекомендовано проведение комбинированной схемы лечения BRAF+MEK- ингибиторами. С 25.09.17 начата терапия добрафениб 150 мг 2 раза в сут + траметиниб 2 мг 1 раз ежедневно. По ПЭТ/КТ, произведенному через 2 мес от начала лечения (29.11.2017) данных о наличии активной специфической ткани на момент исследования не получено. Анализ ЛДГ от 02.02.2018 имел нормальные величины 403 Ед\\\\л (N=210-450 Ед\\\\л). ПЭТ/КТ от 20.02.2018 и 18.05.2018 - данных о наличии активной специфической ткани на момент исследования не получено. ЛДГ от 02.03.2018 - 403,5 Ед/л. Повторная консультация федерального центра от 05.2018: учитывая полный ответ на терапию таргетными препаратами, отсутствие прогрессирования заболевания, рекомендован перевод на анти-PD иммунные препараты. Пациентке назначен ниволумаб 3 мг/кг в/в капельно 1 раз в 3 нед. Через 5 мес лечения по ПЭТ КТ от 22.10.2018 - данных о наличии активной опухолевой ткани не получено - без отрицательной динамики. Однако при контрольном ПЭТ КТ (рис. 4) через 8 мес от начала лечения анти-PD иммунными препарами от 22.01.2019 - при сравнении с 22.10.2018 - выявлена отрицательная динамика за счет появления образования парапанкреатической клетчатки с патологическим метаболизмом 18F-ФДГ. На УЗИ от 23.01.2019 - УЗ-картина хронического калькулёзного холецистита, полипоз желчного пузыря. Отмечается увеличение размеров образования желчного пузыря. Уз-картину в ПЖ следует дифференцировать между псевдокистой и мтс. МРТ от 24.01.2019 - МР-картина увеличенного л/у (2,5х2,5 см) в области парапанкреатической клетчатки, накапливающего контраст (мтс?), перегиба в области шейки ЖП. Диффузные дистрофические изменения в ПЖ. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено. Проведён врачебный консилиум 25.01.2019 - с учётом молодого возраста пациентки и общего удовлетворительного состояния (ECOG-0), наличия мутации BRAF в опухолевой ткани - решено возобновить терапию комбинацией таргетных препаратов (добрафениб 150 мг 2 раза в сут + траметиниб 2 мг 1 раз ежедневно). При контрольном МРТ от 05.03.2019: визуализируемая ранее от 24.01.19 структура в парапанкреатической клетчатке не визуализируется. Исследование УЗИ от 05.03.2019 - подтверждает отсутствие мтс. Таким образом, на данный момент у пациентки наблюдается полный ответ на фоне таргетного комбинированного лечения. Выживаемость без прогрессирования у пациентки составила 6 мес, общая выживаемость - 46 мес на момент публикации. Пациентка продолжает лечение. Заключение У пациентки удалось достичь полного ответа на комбинированном таргетном лечении с последующим прогрессированием при переводе на ингибиторы контрольных точек и быстрый полный ответ при возврате на таргетную комбинированную терапию. Данный случай можно рассматривать как вариант персонализации лечения с полным ответом, который позволил сохранить пациентке удовлетворительное самочувствие и активный образ жизни, улучшить её качество, дать надежду на полное выздоровление.

Об авторах

Сергей Анатольевич Яргунин

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1 МЗКК»

Email: sdocer@rambler.ru
кандидат медицинских наук, заведующий отделением хирургии опухолей кожи ГБУЗ «Краснодарский онкологический диспансер №1 МЗКК», Краснодар, 350040, Россия 350040, г. Краснодар

А. Ф Лазарев

ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

г. Барнаул, 656038

Список литературы

Дополнительные файлы