Оценка эффективности многокомпонентного лечения при прогрессировании первичных низкозлокачественных глиом головного мозга. Собственный опыт

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Согласно классификации опухолей центральной нервной системы, составленной Всемирной организацией здравоохранения в 2016 году, а также её пересмотренной версии 2021 года, все глиомы делятся на низко- и высокозлокачественные. Для низкозлокачественных глиом (НЗГ) головного мозга характерно более индолентное течение и, как правило, относительно благоприятный прогноз, однако в течение 5 лет после лечения НЗГ рецидивируют в 70–75% случаев [1].

При рецидивах глиом выбор лечения ограничен. Доступные методы лечения включают:

• хирургическую резекцию;
• системное лечение химиотерапией или новыми молекулярными таргетными агентами;
• повторный курс лучевой терапии [2].

Перспективные рандомизированные исследования, непосредственно оценивающие эффект повторной операции при прогрессии первичных НЗГ головного мозга, в литературе не представлены. Однако имеющиеся на эту тему публикации в подавляющем большинстве приводят доказательства преимуществ данного подхода. По мнению многих авторов, выполнение повторного хирургического вмешательства достоверно улучшает результаты лечения [3–6].

Что касается лучевой терапии, несколько исследовательских групп сообщили о безопасности и эффективности различных схем лечения, включая гипофракционированную лучевую терапию или радиохирургию, с результатами общей выживаемости (ОВ, время от момента начала лечения до смерти от любой причины) от 110 до 120 мес, а выживаемости без прогрессирования (ВБП, время от выявления рецидива до дальнейшего прогрессирования или смерти) — в среднем 23 мес [7, 8].

В настоящее время только два варианта химиотерапевтического лечения показали свою эффективность: применение темозоломида и так называемая схема PCV, включающая три препарата:

• прокарбазин (P);
• ломустин (также известен как CCNU);
• винкристин (V).

Согласно литературным данным, применение PCV наиболее эффективно у пациентов с рецидивирующими олигодендроглиомами (по сравнению с олигоастроцитомами), а также у больных с делецией короткого плеча хромосомы 1 (1p) [9, 10]. Назначение темозоломида у больных с прогрессией первичных НЗГ головного мозга позволяет достичь от 42% до 69% локального контроля, с показателями ВБП от 15 мес до 28 мес. При этом наиболее эффективно его назначение пациентам с ко-делецией короткого плеча хромосомы 1 и длинного плеча хромосомы 19 (1p/19q) [11, 12].

Таким образом, лечение пациентов с прогрессированием первичных НЗГ головного мозга — весьма сложная клиническая задача ввиду множества факторов, влияющих на прогноз.

Цель. В данном исследовании мы предприняли попытку определить предикторы выживания, включая гистологическую оценку первичной опухоли, пол и возраст пациентов, а также оценить влияние методов лечения рецидива на выживаемость данной категории больных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В данное исследование вошло 40 пациентов с диагнозом «прогрессирование низкозлокачественных глиальных опухолей головного мозга», подтверждённым по данным гистологического заключения, магнитно-резонансной (МР) перфузии или позитронно-эмиссионной томографии, совмещённой с рентгеновской компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) с метионином. Все больные в период с 2007 по 2022 год проходили стационарное лечение в Государственном автономном учреждении здравоохранения «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины».

Соотношение мужчин и женщин: 18 мужчин и 22 женщины. Средний возраст пациентов обоих полов составил 45,6±11,5 года (от 22 до 70 лет).

Согласно гистологическому заключению, преобладали больные с низкозлокачественными астроцитомами (Grade I, n=23), у 8 пациентов была диагностирована олигодендроглиома.

После постановки диагноза «прогрессирование НЗГ головного мозга» назначение варианта лечения было индивидуальным. В 7 случаях больным (как в первой, так и последующих линиях) была проведена монохимиотерапия темозоломидом в дозе 200 мг/м² с 1-го по 5-й день, каждые 28 дней, всего от 6 до 9 циклов.

Повторные курсы включали проведение дистанционной, стереотаксической (СТЛТ) и сочетанной фотонно-нейтронной (СФНТ) лучевой терапии.

В сочетании с дистанционной лучевой терапией назначалась нейтронная терапия в режиме мультифракционирования: разовая очаговая доза 0,3 Гр, 2 раза в день, с интервалом между фракциями не менее 3 часов. Она проводилась до суммарной очаговой дозы 2,4 Гр, с вкладом от 18% до 25% в суммарную дозу нейтронно-фотонной терапии (n=9).

Дистанционная лучевая терапия была выполнена 11 больным как в самостоятельном варианте, так и после проведённого повторного хирургического лечения: разовая доза 2 Гр на рецидивные опухолевые очаги размерами более 3–4 см, с отступом не менее 1–1,5 см и подведением суммарной дозы в 30–40 Гр (с учётом остаточной дозы от предыдущего курса лучевой терапии) до суммарной кумулятивной дозы, не превышающей 100 Гр.

СТЛТ на аппарате CyberKnife (Accuray, США) была назначена 9 пациентам с небольшими (2–3 см), рецидивными опухолями с чёткими, ровными границами, определяемыми при МР-перфузии или по данным ПЭТ-КТ с метионином. Планирование осуществлялось по 75–80% изодозе с подведением 18–24 Гр за 1–3 фракции.

Более подробно данные групп отражены в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов исследуемых групп

Table 1. Characteristics of patients in the study groups

Показатель		Пациенты
		%	n
Пол
Мужчина		45	18
Женщина		55	22
Возраст
>50 лет		63	25
<50 лет		37	15
Гистологическое заключение
Астроцитома Grade I		57	23
Астроцитома Grade II		13	5
Плеоморфная астроцитома		5	2
Олигодендроглиома		20	8
Олигоастроцитома		5	2
Вариант лечения
Операция + химиотерапия		10	4
Операция + дистанционная лучевая терапия		17	7
Лучевая терапия	Дистанционная	10	4
	Стереотаксическая	23	9
	Сочетанная фотонно-нейтронная	23	9
Химиотерапия		17	7

 

Статистическая обработка данных производилась при помощи пакетов прикладных программ IBM SPSS Statistics Version 20 (IBM, USA). Основными критериями сравнительной оценки эффективности терапии при лечении пациентов с прогрессией первичных НЗГ головного мозга были показатели 1-, 3- и 5-летней ОВ, рассчитанные по методу Каплана–Майера и отображённые кривой Каплана–Майера. Кроме того, учитывая, что срок наступления прогрессии после проведённого первичного лечения варьировал от 30 мес до 70 мес (в среднем — 53 мес), нами была проанализирована ВБП. На наш взгляд, она также свидетельствует об эффективности проводимого лечения при прогрессии опухолей мозга. Результаты по всем применяемым методам считались статистически значимыми при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Медиана ОВ для всех пациентов с продолженным ростом НЗГ головного мозга после проведённого лечения составила 120 мес (95% доверительный интервал, ДИ, — 91,6–148,3), показатели 1-летней ОВ — 97,3%; 3-летней — 86,8%; 5-летней — 78,2% (рис. 1). Медиана ОВ после лечения рецидива — 36 мес (95% ДИ — 15,5–56,4).

 

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с прогрессированием низкозлокачественных глиальных опухолей головного мозга, в месяцах.

 

Исходя из целей нашего исследования, мы предприняли попытку оценить влияние таких значимых для первичных НЗГ головного мозга параметров, как возраст, пол и вариант лечения, с позиции их влияния на показатели выживаемости при рецидивных опухолях.

Возраст — один из основных и независимых прогностических факторов. Так, медиана ОВ была выше в возрастной группе до 50 лет, в сравнении с более старшей возрастной группой: 120 мес и 95 мес соответственно, хотя и без статистической значимости (p >0,05). Более подробно данные отражены в рис. 2.

 

Рис. 2. Показатели общей выживаемости у пациентов с прогрессированием низкозлокачественных глиом головного мозга с учётом возраста.

 

Нами было отмечено статистически не значимое (р >0,05) различие в показателях ОВ в зависимости от пола в обеих исследуемых группах: у женщин медиана ОВ составила 120 мес, а у мужчин — 102 мес, что, вероятнее всего, связано с изначальным преобладанием лиц женского пола в исследовании (рис. 3).

 

Рис. 3. Показатели общей выживаемости у пациентов с прогрессированием низкозлокачественных глиом головного мозга с учётом пола.

 

Рассматривая эффективность каждого из вариантов лечения, мы не получили статистической значимости (p >0,05) ввиду большого количества подгрупп, но зафиксировали следующую тенденцию: наилучшие результаты лечения были у тех пациентов, кому была проведена повторная лучевая терапия как в самостоятельном варианте, так и после реоперации — 50 мес и 48 мес соответственно. Нами было отмечено, что более эффективно назначение темозоломида после повторного хирургического лечения, в сравнении с одиночным назначением в монорежиме — 36 мес и 11 мес соответственно, но без статистической значимости (p >0,05). Более подробно данные отражены в табл. 2.

 

Таблица 2. Показатели выживаемости у пациентов с прогрессированием первичных низкозлокачественных глиом в зависимости от варианта лечения

Table 2. Survival rates in patients with progression of primary low-grade gliomas depending on therapy options

Вариант лечения	Общая выживаемость, ٪			Выживаемость без прогрессирования, мес
	1-летняя	3-летняя	5-летняя
Операция + дистанционная лучевая терапия (n=7)	100,0	88,7	63,7	48
Операция + химиотерапия (n=4)	100,0	89,4	69,3	36
Лучевая терапия (n=22)	95,5	86,1	76,3	50
Химиотерапия (n=7)	87,7	68,6	45,7	11

 

В данном исследовании после проведения реоперации лучевой компонент был представлен только в виде дистанционной лучевой терапии.

У тех больных, кому проводили повторную лучевую терапию в самостоятельном варианте, кроме дистанционной формы были задействованы и другие: СТЛТ и СФНТ. Для определения оптимального варианта при выборе лучевого компонента, нами также были оценены показатели ВБП при каждой из проведённых схем лечения. Так, преимущества были выявлены у пациентов, кому проводилась СТЛТ и СФНТ: 60 мес и 24 мес (p <0,05) соответственно (табл. 3).

 

Таблица 3. Показатели выживаемости у пациентов с прогрессированием первичных низкозлокачественных глиом в зависимости от варианта лучевой терапии

Table 3. Survival rates in patients with progression of primary low-grade gliomas depending on the type of radiation therapy

Вариант лучевой терапии	Общая выживаемость, ٪			Выживаемость без прогрессирования, мес
	1-летняя	3-летняя	5-летняя
Дистанционная (n=4)	100	89,0	–	10
Сочетанная фотонно-нейтронная (n=9)	88,9	77,8	66,7	24
Стереотаксическая (n=9)	100,0	88,9	74,1	60

 

На основании полученных результатов мы сделали предположительный вывод, что повторное стандартное облучение не всегда эффективно в связи с тем, что большая часть рецидивов, согласно литературным данным, локализуется в поле облучения в пределах 95% изодозы [13]. Это объясняет полученные нами данные, отмечающие наилучшие результаты лечения у больных, кому был проведён повторный курс лучевой терапии с применением современных технологий (например, СТЛТ), обеспечивающих точное подведение высоких доз к ограниченной мишени [14, 15], и излучений с большей биологической эффективностью (в сравнении с фотонным излучением) [16].

При последующем наблюдении процедив II степени был диагностирован у 6 человек: у 4 больных — после ранее проведённого курса СФНТ, в двух случаях — после СТЛТ. Средний срок ожидания возникновения процедива-II составил 24 мес.

При анализе показателей ОВ у больных с процедивами-II нами было отмечено увеличение показателей ОВ у тех пациентов, которым во второй линии была назначена терапия темозоломидом, по сравнению с пациентами, кому провели повторный курс лучевой терапии: 22 мес и 12 мес соответственно; однако статистической значимости получено не было ввиду малого количества пациентов (p >0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных данных, мы пришли к заключению, что всем пациентам с продолженным ростом НЗГ рекомендовано проведение реоперации при отсутствии противопоказаний, с последующим курсом лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом. При проведении самостоятельного курса повторной лучевой терапии наиболее предпочтительным вариантом является назначение СТЛТ или СФНТ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Сарычева М.М. — концепция и дизайн исследования, статистическая обработка, составление черновика рукописи; Важенин А.В., Мозерова Е.Я. — анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Sarycheva MM — concept and design of the study, statistical processing, drafting the manuscript; Vazenin AV, Mozerova EYa — analysis of scientific work, critical revision with the introduction of valuable intellectual content.

Об авторах

Марина Михайловна Сарычева

Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины; Южно-Уральский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: pimenovamm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0284-275X
SPIN-код: 6116-6776

канд. мед. наук, ассистент кафедры

Россия, Челябинск; Челябинск

Андрей Владимирович Важенин

Южно-Уральский государственный медицинский университет

Email: vav222@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7912-9039
SPIN-код: 1350-9411

д-р мед. наук, профессор, академик РАН

Россия, Челябинск

Екатерина Яковлевна Мозерова

Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины; Южно-Уральский государственный медицинский университет

Email: e.mozerova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5269-7450

канд. мед. наук, доцент

Россия, Челябинск; Челябинск

Список литературы

Дополнительные файлы