Молекулярно-биологическая характеристика опухолей и результаты лечения рака молочной железы у мужчин

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Среди женского населения рак молочной железы является ведущей онкологической патологией [1], а у мужчин относится к редким формам – менее 1% от числа всех опухолей молочной железы [2]. В 2019 г. в Красноярском крае диагностировано 1607 случаев злокачественных новообразований молочной железы и всего 5 (0,31%) приходится на долю мужчин.

Основным фактором риска развития РМЖ у мужчин является гормональный дисбаланс между избытком эстрогена и дефицитом тестостерона вследствие заболеваний со стороны яичек и печени [3–5], применение антиандрогенов и эстрогенов при лечении рака предстательной железы [6], наиболее распространённым фактором в данной группе является ожирение [4, 7]. К наследственным факторам относится РМЖ у кровных родственников [3]. Для мужчин характерно носительство мутантного гена BRCA2 [8]. В этиологии РМЖ у мужчин имеет значение регулярное воздействие тепла и электромагнитного излучения на работе [9, 10].

Диагностика и лечение РМЖ у мужчин базируются на клинических рекомендациях по РМЖ у женщин. Диагноз РМЖ выставляется на основании данных осмотра, результатах инструментальных методов исследования и патоморфологического заключения. До начала лечения определяются стадия заболевания и молекулярно-биологический подтип РМЖ. С этой целью определяют уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, а также эпидермального фактора роста 2-го типа и степень пролиферации опухолевых клеток. Для мужского населения с РМЖ характерна положительная экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона [8, 11–13] и низкий уровень пролиферативной активности [13].

Хирургическое лечение у больных РМЖ мужчин в большинстве случаев выполняется в объёме модифицированной радикальной мастэктомии [11, 13], ограничение использования органосохраняющих операций связано с локализацией процесса в сосково-ареолярной области.

Адъювантное лечение РМЖ у мужчин аналогично схемам терапии у женщин. Рекомендуется использовать тамоксифен в качестве эндокринотерапии [14], доказана эффективность химиотерапии у мужчин с отрицательными рецепторами прогестерона и у пациентов с положительными рецепторами прогестерона со II и III стадией РМЖ [12]. У мужчин 5-летняя общая выживаемость ниже, чем у женщин [8].

Проведён анализ клинических случаев РМЖ у мужчин на территории Красноярского края с 1998 по 2019 гг.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего за период с 1998 по 2019 г. в Красноярском крае диагноз злокачественного новообразования молочной железы выставлен 28 мужчинам. Средний возраст больных на момент установления диагноза составил 60,3±10,3 (диапазон от 35 до 83 лет). Все пациенты распределены по возрастным периодам в соответствии с периодизацией, рекомендованной VII Всесоюзной конференцией по проблемам возрастной морфологии, физиологии и биохимии АПН СССР (1965): I период зрелого возраста (21–35 лет), II период зрелого возраста (36–60 лет), пожилой (61–74 года) и старческий (75–89 лет) возраст. Большинство клинических случаев приходится на пожилой период и II период зрелого возраста (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение пациентов по возрастным периодам / Table 1. Patient age group distribution

Возрастные периоды	Количество пациентов
	абс.	%
I (21–35 лет)	1	3,6
II (36–60 лет)	11	39,3
Пожилой (61–74 лет)	14	50
Старческий (75–89 лет)	2	7,1

 

Классификация РМЖ проводилась согласно системе TNM (7-е издание, 2010 г.). Патоморфологическая стадия заболевания определена на основании заключения морфолога в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона оценивалась полуколичественным методом при помощи Allred scoring system. Общий показатель представлялся в виде суммы двух величин: интенсивность окрашивания опухолевых клеток (0 – отсутствует, 1 – слабая, 2 – умеренная, 3 – выраженная) и доля опухолевых клеток (0 – окрашивания нет; 1 – при окрашивании менее 1% опухолевых клеток; 2 – при окрашивании 1–10% опухолевых клеток; 3 – при окрашивании 11–33%; 4 – при окрашивании 34–66%; 5 – при окрашивании 67–100% опухолевых клеток). Определение экспрессии HER2/neu проводилась с помощью балльной шкалы оценки – 0, 1+, 2+, 3+, где 0 – полное отсутствие реакции или выявление менее 10% опухолевых клеток; 1+ – слабое прерывистое мембранное окрашивание части мембраны более 10% опухолевых клеток; 2+ – умеренное количество продукта реакции на мембранах более чем 10% опухолевых клеток; 3+ – наличие ярко выраженной реакции при окрашивании более 30% опухолевых клеток. Результат 0 или 1+ – негативная экспрессия, 2+ – сомнительная, 3+ – позитивная.

При оценке показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования РМЖ у мужчин применялся метод анализа дожития больных по Каплану-Мейеру. Стратификационным фактором при проведении данного анализа являлось проведение терапевтического лечения с добавлением эндокринной терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ кривой распределения случаев заболевания РМЖ у мужчин показал единичные эпизоды заболевания до 2012 года, начиная с 2013 года, ежегодно диагностируются несколько случаев РМЖ у мужчин на территории Красноярского края (рис.1).

 

Рис. 1. Распределение случаев заболевания РМЖ у мужчин в Красноярском крае по годам / Fig. 1. Yearly distribution of male breast cancer cases in Krasnoyarsky kray

 

Стадию процесса определяли по патологоанатомическому заключению. У 8 (28,6%) пациентов выявлена I стадия опухолевого процесса, у 12 (42,9%) – II стадия, III стадия заболевания диагностирована у 7 (24,9%) пациентов, в 1 (3,6%) случае выставлен рак in situ. При анализе патоморфологического статуса лимфатических узлов у 11 (39,3%) больных выявлено метастатическое поражение: N1 – у 9 (81,8%) пациентов, N2 – у 1 (9,1%), N3 – у 1 (9,1%).

Определение молекулярно-биологического подтипа выполнено 22 (78,6%) пациентам. У всех больных установлена положительная экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона. Люминальный А подтип диагностирован у 3 (13,6%), люминальный В (HER2-негативный) – у 16 (72,8%), люминальный В (HER2-позитивный) – у 2 (9,1%). Кроме того, у 1 (4,5%) пациента выставлен рак in situ (табл. 2). Высокий уровень пролиферативной активности (≥20%) обнаружен в 54,5% случаев.

 

Таблица 2. Распределение больных по стадиям заболевания и молекулярно-биологическим подтипам РМЖ / Table 2. Case distribution by disease stage and molecular subtypes of breast cancer

Стадия заболевания		Количество пациентов		Люминальный А	Люминальный В (HER2-негативный)	Люминальный В (HER2-позитивный)	Не определён
		абс.	%
0		1	3,6	-	-	-	-
I	А	-	-	-	-	-	-
	B	1	3,6	1	-	-	-
	C	7	25	-	4	-	3
II	A	11	39,3	2	6	2	1
	B	1	3,6	-	1	-	-
III	A	2	7,1	-	1	-	1
	B	4	14,2	-	3	-	1
	C	1	3,6	-	1	-	-
Статус лимфатических узлов
pN0				2 (66,7%)	9 (56,25%)	2 (100%)	4 (66,7%)
pN+				1 (33,3%)	7 (43,75%)	-	2 (33,3%)

 

Хирургическое лечение выполнено в 100% случаев. Простая мастэктомия (ПМЭ) выполнена 4 (14,3%) пациентам с 0 и 1 стадией заболевания, в остальных случаях выполнена радикальная мастэктомия (РМЭ) по Пейти – 3 (10,7%) пациентам и по Маддену – 21 (75%) больному.

Системное лечение в адъювантном режиме получали 75% пациентов. Всем больным с люминальным А подтипом РМЖ назначалась только адъювантная эндокринотерапия. При люминальном В (HER2-негативном) подтипе РМЖ в 6,25% проводилась химиотерапия с последующей адъювантной эндокринотерапией, 68,7% пациентов получали только эндокринотерапию, динамическое наблюдение без проведения адъювантного лечения – в 25% случаев. Пациентам с люминальным В (HER2-позитивным) РМЖ только эндокринотерапия, таргетная терапия не проводилась (табл. 3). В группе с неопределённым биологическим подтипом лечение назначалось на основании патоморфологического заключения. Динамическое наблюдение у 3 больных с IC стадией заболевания, 2 пациентам (IIA и IIIA стадией) назначена эндокринотерапия, и 1 пациент с IIIС получал химиотерапию с последующей эндокринотерапией. В подавляющем большинстве эндокринотерапия в адъювантном режиме проводилась препаратом «Тамоксифен» в стандартной дозировке (95%), только в 1 случае (5%) назначен ингибитор ароматазы «Анасторозол».

 

Таблица 3. Адъювантное лечение в зависимости от молекулярно-биологического подтипа РМЖ / Table 3. Adjuvant treatment in different molecular subtypes of breast cancer

	Люминальный А	Люминальный В (HER2-негативный)	Люминальный В (HER2-позитивный)	Не определён
Динамическое наблюдение	-	4 (25%)	-	3 (50%)
Эндокринотерапия	3 (100%)	11 (68,7%)	2 (100%)	2 (33,3%)
Химиотерапия+эндокринотерапия	-	1 (6,3%)	-	1 (16,7%)
Лучевая терапия	-	5 (31,3%)	-	2 (33,3%)

 

На фоне проводимой терапии стабилизация опухолевого процесса отмечалась в 64,3% случаев. Рецидив заболевания выявлен у 4 (14,3%) пациентов, у 2 (7,1%) больных диагностирован первично-множественный рак (табл. 4).

 

Таблица 4. Характеристика течения РМЖ у мужчин / Table 4. Characteristics of breast cancer progression in male patients

	Стадия	Результаты ИГХ-исследования	Хирургическое и адъювантное лечение	Клинические особенности / прогрессирование
1.	I С	ER-8, PR-7, KI67-20%, HER2-0	РМЭ в 2015 г.	Рак предстательной железы 2020 г. (андроген-депривационная терапия)
2.	II А	ER-7, PR-8, KI67-30%, HER2-0	РМЭ в 2014 г., тамоксифен 5 лет	Рак гортани T2N0М0 (лучевая терапия в 2014 г.)
3.	II А	ER-8, PR-8, KI67-10%, HER2-0	РМЭ 2011 г., тамоксифен 5 лет	Метастазы в печень, 2018 г.
4.	III В	Не определён	РМЭ в 2013 г., 6 курсов ПХТ + тамоксифен (4 года)	Метастазы в кости, 2017 г. Метастазы в печень, 2018 г.
5.	II А	ER-7, PR-8, KI67-25%, HER2-0	РМЭ в 2016 г., 4 курсов «АС» + тамоксифен	Метастазы в кости, 2017 г.
6.	I С	Не определён	ПМЭ в 1998 г.	Метастазы в лимфоузлы, 2013 г., 2015 г. Метастазы в лёгкие и кости, 2017 г.

 

За весь период наблюдения зарегистрировано 4 (14,3%) летальных исхода. Первый пациент 53 лет со IIA стадией не получал адъювантную терапию, умер на 10-м году с момента постановки диагноза от основного заболевания (множественные метастазы РМЖ в лёгкие) на фоне проводимого лечения. Второй больной 49 лет со IIB стадией умер на втором году от прогрессирования РМЖ (регионарные метастазы в послеоперационном рубце и множественные метастазы в лёгкие) в адъювантном режиме получал эндокринотерапию, в последующем отрицательная динамика при смене терапии. Двое больных со IIA и IC стадией находились на динамическом наблюдении, умерли в течение года от сопутствующей патологии.

Анализ общей выживаемости пациентов мужского пола с РМЖ продемонстрировал положительное влияние проводимой гормонотерапии на показатели дожития этих больных (рис. 2). Так, в группе пациентов без проведения терапии гормональными препаратами медиана выживаемости была достигнута через 137 мес, в группе больных с адъювантной эндокринотерапией медиана выживаемости не была достигнута (р=0,07).

 

Рис. 2. Общая выживаемость мужчин, больных РМЖ / Fig. 2. Overall survival rates in male patients with breast cancer

 

Похожая картина наблюдалась при проведении анализа выживаемости без прогрессирования в указанных группах больных (рис. 3). Так, медиана выживаемости была достигнута через 127 мес после начала наблюдения в группе мужчин с РМЖ без гормонотерапии. В группе пациентов с проводимой эндокринотерапией медиана выживаемости достигнута не была. Однако низкая достоверность различий (р=0,93) не позволяет оценить влияние гормонотерапии на беспрогрессивную выживаемость пациентов.

 

Рис. 3. Выживаемость без прогрессирования у мужчин, больных РМЖ / Fig. 3. Progression-free survival rates in male patients with breast cancer

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Литературные данные свидетельствуют о росте заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы мужского населения [11], анализ динамики распределения случаев РМЖ в Красноярском крае констатирует некоторое увеличение случаев заболевания за последние 5 лет. Возможно, это связано с улучшением диагностических возможностей и соблюдением маршрутизации пациентов.

Проведённое ретроспективное исследование позволяет сделать вывод, что для мужчин с РМЖ характерна положительная экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона – это подтверждается более ранними публикациями [10, 13]. При этом в нашем исследовании высокий уровень пролиферативной активности (≥20%) выявлен у 54,5% больных, что не соответствует литературным данным [13].

Полученные нами данные убедительно подтверждают позитивное влияние гормонотерапии на общую выживаемость мужчин с РМЖ. В связи с тем что дифференцировка по молекулярным и гистологическим подтипам опухоли в анализе не учитывалась, можно сделать вывод о том, что гормонотерапия будет значимо увеличивать общую выживаемость таких пациентов вне зависимости от молекулярно-генетических показателей опухоли.

Прогрессирование заболевания возможно по разным причинам. Одним из основных факторов опухолевой прогрессии является клональная селекция трансформированных клеток, в результате которой неоплазия приобретает устойчивость к ранее эффективной терапии. В свою очередь, клональная селекция опосредуется биологическими свойствами клеток опухоли. Этим может объясняться отсутствие различий в показателях безрецидивной выживаемости. Дальнейшее накопление данных при лечении РМЖ у мужчин позволит провести анализ эффективности различных вариантов терапии и их влияния на выживаемость без прогрессирования, а также скорректировать схемы лечения для достижения более значимых результатов как по продолжительности жизни, так и по улучшению ее качества.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты свидетельствуют о росте заболеваемости РМЖ у мужчин на территории Красноярского края. У мужчин в большинстве случаев опухоль является гормон-позитивной и назначение эндокринотерапии в адъювантном режиме увеличивает показатели общей выживаемости.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ /ADDITIONAL INFO

Источник финансирования. Работа выполнена на личные средства авторского коллектива.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и написание статьи, прочли и одобрили направление рукописи на публикацию.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Funding. The research had no financial funding.

Author contribution. All authors significantly contributed in the study and article preparation, proofreading and approved the submission.

Conflicts of interest. Authors declare no explicit and potential conflicts of interests associated with the publication of this article.

Об авторах

Алена Владимировна Зюзюкина

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Автор, ответственный за переписку.
Email: alena-vz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6758-4800
SPIN-код: 6663-3600
Россия, 660022, Красноярский край, Красноярск, ул. Партизана Железняка, зд. 1

Евгений Владимирович Слепов

Красноярский краевой клинический онкологический диспансер имени А.И. Крыжановского

Email: slepov99@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3787-3126
SPIN-код: 2097-0304

канд. биол. наук

Россия, Красноярск

Юрий Семенович Винник

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Email: yuvinnik@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8995-2862
SPIN-код: 5070-8140

д.м.н, проф.

Россия, 660022, Красноярский край, Красноярск, ул. Партизана Железняка, зд. 1

Руслан Александрович Зуков

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого; Красноярский краевой клинический онкологический диспансер имени А.И. Крыжановского

Email: zukov.ra@krasgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-7210-3020
SPIN-код: 3632-8415
Россия, 660022, Красноярский край, Красноярск, ул. Партизана Железняка, зд. 1; Красноярск

Список литературы

Дополнительные файлы