Роль маршрутизации в диагностике острого лейкоза у детей: обсервационное ретроспективное нерандомизированное исследование

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Результаты лечения детей с острым лейкозом (ОЛ) значительно улучшились за последние два десятилетия благодаря нескольким поколениям клинических исследований [1, 2]. Применение риск-адаптированной специфической терапии, а также совершенствование протоколов сопроводительной терапии достоверно снизили как частоту рецидивов, так и смертность, связанную с лечением [3]. Несмотря на улучшения результатов лечения детей и молодых взрослых с ОЛ, определённые социально-экономические проблемы, вопросы организации медицинской помощи, а также тип лечебного учреждения, в котором эта помощь оказывается, могут повлиять на результаты терапии [4–6].

В 2017 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала «Руководство по ранней диагностике рака» в поддержку укрепления программ ранней диагностики во всём мире. В этом документе «задержка» в широком смысле подразделяется на задержку со стороны пациента (от появления симптомов до первого посещения врача, интервал обращения) и задержку со стороны системы здравоохранения, которая далее подразделяется на отсрочку постановки диагноза (от первоначального посещения врача до подтверждённого диагноза, диагностический интервал) и задержку лечения (от подтверждённого диагноза до начала лечения, терапевтический интервал) [7]. Длительность каждого из трёх этапов ранней диагностики должна в идеале составлять не более 30 дней для всех типов злокачественных новообразований у детей и взрослых. Что касается детей с ОЛ, то в большинстве опубликованных работ интервал от появления симптомов до начала химиотерапии составляет менее 60 дней [8–13]. При этом с сокращением общего времени ранней диагностики ОЛ до 30 дней и менее достоверно увеличивается безрецидивная и общая выживаемость пациентов [5, 13].

Одним из факторов, влияющих на задержку диагностики на втором этапе, является расстояние от места проживания пациента до учреждения здравоохранения, имеющего в штате детских онкологов и гематологов, способных оказать специализированную помощь [4, 13, 14]. Полагаем, что данное исследование станет основой программ борьбы с раком, позволяющих систематически устранять барьеры, которые могут препятствовать своевременному оказанию педиатрической онкологической помощи на каждом этапе.

Цель — выявление корреляции между расстоянием от места проживания детей с диагнозом «острый лейкоз» до Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Тверской области «Детская областная клиническая больница» (ДОКБ, учреждение 3-го уровня) и отсрочкой в постановке диагноза заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено обсервационное ретроспективное нерандомизированное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения пациентов в исследование:

• возраст до 18 лет;
• подтверждённый диагноз «острый лейкоз»;
• добровольное информированное согласие родителей/законных представителей на участие пациентов в исследовании и публикацию результатов.

Критерии невключения: отказ от участия в исследовании.

Условия проведения и продолжительность исследования

В анализ включено 35 доступных анализу пациентов в возрасте до 18 лет, госпитализированных в отделение онкогематологии ДОКБ за период с 2018 по 2023 год с подтверждённым диагнозом «острый лейкоз».

Описание медицинского вмешательства

Острый лимфобластный лейкоз (C91.0) был диагностирован в 30 случаях (86%), острый миелоидный лейкоз (C92) — в 3 случаях (9%), и лейкоз с неопределённым клеточным типом (С95.0) — в 2 случаях (5%).

Первичный анализ крови показал следующие результаты:

• тромбоцитопения и анемия на момент диагноза были обнаружены у 76% (группа 1) и 78% (группа 2) соответственно;
• концентрация тромбоцитов:
  
  • тромбоцитопения (50–99×10⁹/л) наблюдалась у 50%;
  • 20–49×10⁹/л — у 37,5%;
  • <20×10⁹/л — у 12,5%;
• тяжёлая анемия (<70 г/л) наблюдалась у 47% пациентов;
• концентрация лейкоцитов:
  
  • лейкоцитоз (>20×10⁹/л) наблюдался у 58%;
  • лейкопения (<3,5×10⁹/л) — у 15% пациентов;
  • гиперлейкоцитоз (>100×10⁹/л) наблюдался у 5 пациентов (14%);
  • средняя концентрация лейкоцитов составила 261,6×10⁹/л (126–470), в 27% случаев концентрация лейкоцитов в периферической крови укладывалась в нормальные референтные значения;
• в 97% случаев (n=34) в периферической крови определялись бласты от 2% до 95%.

В связи с невозможностью осуществления полноценной диагностики на месте все пациенты максимально быстро после постановки предварительного диагноза переводились в один из Федеральных детских онкологических центров. Средний срок перевода составил 4,2 [1–9] дня. Пункция костного мозга выполнена у 27 (77%) пациентов. Миелография выполнялась в случаях, если в периферии отсутствовали бласты при наличии цитопении в клиническом анализе крови, и если у пациента отсутствовали факторы, определяющие высокий риск и терапевтическую экстренность (кровоточивость степени III и выше, гиперлейкоцитоз, органная дисфункция и т.п.). При наличии факторов риска пациенты экстренно переводились в специализированный Федеральный центр.

В клинической картине преобладала гепатоспленомегалия (58%) и лимфаденопатия (54%). Инфекционный синдром с лихорадкой отмечался в 23% случаев и потребовал антибактериальной терапии. Геморрагический синдром степени III и выше, потребовавший трансфузии препаратов крови, имел место в 12% (n=4) случаев.

По расстоянию от места проживания до ДОКБ пациенты подразделялись на следующие группы:

• Группа 1 — г. Тверь: «0» километров;
• Группа 2 — Тверская область:
  
  • <50 км;
  • 51–99 км;
  • >100 км.

По времени отсрочки диагноза от момента появления первых симптомов выделено 4 группы:

• <2 недель;
• 2–4 недели;
• от 4 до 8 недель;
• >8 недель.

Анализ в подгруппах

Средний возраст пациентов составил 61 мес. (5,1 года). Соотношение полов: мальчики — 17 (46%), девочки — 18 (54%). В Твери (Группа 1) и Тверской области (Группа 2) выявлено 16 (46%) и 19 (54%) больных соответственно. Средний возраст пациентов в Группе 1 — 28,6 мес., в группе 2 — 72,3 мес. (p=0,1).

Этический комитет

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Тверской области «Детская областная клиническая больница» 20.02.2024 (№ 125284).

Статистическая обработка

Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 2019 (Microsoft Inc., США). В вариационных рядах с распределением для выявления достоверности полученных различий между двумя группами вычислялся t-критерий Стьюдента. При всех методах обсчёта различия считались достоверными при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В Группе 1 и Группе 2 было выявлено следующее распределение форм ОЛ:

• острый лимфобластный лейкоз — 14 (88%) и 16 (84%) случаев соответственно (p=0,6);
• острый миелоидный лейкоз — 1 (6%) и 2 (11%) случая соответственно (p=0,7);
• лейкоз с неопределённым клеточным типом — 1 (6%) и 1 (5%) случай соответственно (p=0,95).

Отсрочка диагноза составила в среднем 21 [6–62] день и 18 [5–64] дней в Группах 1 и 2 соответственно. В общей группе (n=35) отсрочка диагноза на период менее 2 недель наблюдалась в 21 (60%) случае, на период 2–4 недели — в 7 (20%) случаях, на период 4–8 недель — в 4 (11%) случаях, и на период >8 недель — в 3 (9%) случаях.

При сравнении показателя «отсрочка диагноза» в Группе 1 и Группе 2 получены следующие результаты:

• <2 недель: 7 (44%) против 13 (68%) случаев (p=0,15);
• 2–4 недели: 6 (38%) против 3 (17%) случаев (p=0,16);
• 4–8 недель: 1 (6%) против 1 (5%) случая;
• >8 недель: 2 (12%) против 2 (10%) случаев.

Статистическая разница между пациентами с ОЛ в Группах 1 и 2 не достигла достоверности (p=0,37).

Среди пациентов Группы 2 не отмечено достоверного влияния удалённости места проживания от детского учреждения 3-го уровня, оказывающего специализированную помощь (ДОКБ), на время постановки диагноза. При удалении пациентов на расстояние <50 км от ДОКБ отсрочка диагноза составляла:

• <2 недель — 36%;
• 2–4 недели — 36%;
• 4–8 недель — 21%;
• >8 недель — 7%.

При удалении на расстояние от 50 км до 100 км диагноз был поставлен в период 2–4 недель в 100% случаев.

Отсрочка диагноза при проживании пациентов на расстоянии >100 км от ДОКБ составляла:

• <2 недель — 30%;
• 2–4 недели — 30%;
• 4–8 недель — 20%;
• >8 недель — 20% (p=0,78).

ОБСУЖДЕНИЕ

Задержка в диагностике и лечении была описана во многих исследованиях с различными результатами в зависимости от типа исследуемого рака. Как правило, ОЛ диагностируется быстро, по сравнению с другими видами рака у детей [5, 15]. Однако результаты могут существенно различаться в зависимости от уровня дохода страны и системы организации медицинской помощи.

В большинстве исследований отмечено негативное влияние задержки от момента появления первых симптомов до момента постановки диагноза на показатели общей и безрецидивной выживаемости, а также ранней летальности на фоне терапии [4–6, 12, 13]. В группе из 166 детей с острым лимфобластным лейкозом наблюдалось статистически значимое улучшение выживаемости у детей, у которых общая задержка лечения составила менее 30 дней, по сравнению с теми детьми, у которых общая задержка лечения составила 30–120 дней (86,4% против 60%, p=0,02). При этом средний временной интервал от появления симптомов до начала химиотерапии (общая задержка) составил 53,5 [38–93, 5] дня. Только 13,3% пациентов начали лечение в течение 30 дней после появления симптомов [13]. Y. Gardie и соавт. сообщают, что только у 66% детей с острым лимфобластным лейкозом диагноз был выставлен в срок до 30 дней, что негативно сказалось на результатах терапии [15]. Подобное негативное влияние отмечено и в публикации китайских коллег [6].

В нашем исследовании интервал от момента появления первых симптомов до момента постановки диагноза составил 19 [5–64] дней, а превышение диагностического интервала на срок более чем 30 дней наблюдалось только у 20% пациентов. Таким образом, наши данные положительно коррелируют не только с исследованиями, проведёнными в Бразилии, Мексике и Никарагуа, где медиана общей задержки составляет от 30 до 35 дней, но и с данными из Японии и Китая (медиана — 20 и 21 день соответственно) [6, 9, 11, 16, 17].

Увеличение расстояния от места проживания до лечебного учреждения, способного поставить диагноз, в большинстве случаев негативно влияет на результаты терапии и напрямую связано с удлинённым диагностическим интервалом. В исследовании, проведённом в Греции, была отмечена более высокая смертность среди детей, проживающих на расстоянии ≥50 км от лечебного центра, по сравнению с детьми, проживающими в пределах 50 км (коэффициент смертности: 1,77; 95% доверительный интервал — ДИ — 0,93–3,37; n=293). [18]. D.R. Youlden и соавт. наблюдали более высокую смертность среди детей с лейкозом среди тех, кто проживает в отдалённых районах, по сравнению с детьми в крупных городах Австралии (относительный риск 1,52; 95% ДИ 1,11–2,08; n=6 289) [19]. В недавнем анализе всех пациентов детского возраста и молодых взрослых (до 39 лет) в Северо-Американской Национальной базе данных по раку S.J. Rotz и соавт. наблюдали более высокую выживаемость среди тех, кто проживает в пределах 50 миль (80 км) от онкологического центра, по сравнению с теми, кто проживает на расстоянии > 50 миль (83% против 77% соответственно, p <0,001) [4]. В одновариантном анализе 288 детей с ОЛ поздняя диагностика наблюдалась в 45% случаев при проживании на расстоянии ≤100 км, и в 55% случаев — при расстоянии от госпиталя >100 км, а относительный риск отсрочки диагноза >30 дней составил 1,62, 95% ДИ 1,01–2,58, p=0,04 [9].

С другой стороны, не во всех работах отмечено влияние удалённости проживания на исход терапии ОЛ. Так, A.E. Janitz и соавт. не наблюдали различий между категориями удалённости от медицинской помощи и безрецидивной выживаемостью у детей и подростков в возрасте до 20 лет с острым лимфобластным лейкозом (n=275). Однако и в этом исследовании при проживании пациента на расстоянии более 121 км (75 миль) от лечебного центра отмечена тенденция к повышению риска рецидива [20].

Нам не удалось выявить влияние расстояния от места проживания пациента до медицинского учреждения 3-го уровня на отсрочку диагноза «острый лейкоз» у детей. Среди детей, проживающих на расстоянии ≥100 км от ДОКБ, средняя отсрочка диагноза составила 20 [6–62] дней по сравнению 19 [5–64] днями у детей, проживающих ближе 100 км (p=0,97). Интересно, что среди пациентов, проживающих в Твери, диагноз ставился до 30 дней в 72% случаев, тогда как в Тверской области в этот срок диагноз ставился в 85% случаев. Средняя отсрочка диагноза в Твери по сравнению с Тверской областью составила 21 день против 18 дней соответственно (p=0,58). Большая частота раннего (<4 недель) выявления ОЛ в районах Тверской области по сравнению с городом может парадоксально объясняться тем, что врачи в районах, столкнувшись с нарушениями в анализах крови или необъяснимым ухудшением самочувствия пациента, стараются максимально быстро эвакуировать его в ДОКБ, где есть детский онколог. Городским пациентам, напротив, сначала проводят обследование в поликлинике города, затем их нередко госпитализируют в учреждения 2-го уровня и лишь затем переводят в ДОКБ.

Ограничения исследования

Во-первых, с учётом детского населения Тверской области средняя заболеваемость всеми типами ОЛ составила 3 на 100 тыс. человек, что несколько ниже среднего показателя у детей до 18 лет [21]. Таким образом, можно предположить, что часть пациентов, проживающих на границе с Московской и Ленинградской областями, при появлении патологических симптомов обращаются непосредственно в федеральные детские онкологические учреждения, минуя ДОКБ. Во-вторых, данные о расстоянии до медицинского учреждения 3-го уровня геокодированы от уровня почтового индекса адреса фактического проживания пациента и не учитывают, как долго он добирался до лечебного учреждения первого обращения и не находился ли на момент начала заболевания в другом месте.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наши результаты демонстрируют, что удалённость района проживания от медицинского учреждения 3-го уровня, возможно, не является значимым предиктором исхода в последние годы, после значительных улучшений инфраструктуры автомагистралей и схем оказания медицинской помощи. Кроме того, нивелированию разницы способствует проведение ежедневного телемедицинского мониторинга неясных и тяжёлых пациентов в районах города и области со стороны ДОКБ. Для получения более репрезентативных данных следует продолжить набор пациентов и провести катамнестическую оценку отдалённой общей и безрецидивной выживаемости в этих группах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.С. Долгополов — разработка дизайна исследования, сбор данных, анализ литературных источников, редактирование текста; М.Ю. Рыков — разработка дизайна исследования, сбор данных, анализ литературных источников, редактирование и написание текста.

ADDITIONAL INFORMATION

funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Dolgopolov IS — development of research design, data collection, analysis of literary sources, text editing; Rykov MYu — development of research design, data collection, analysis of literary sources, editing and writing of text.

Об авторах

Игорь Станиславович Долгополов

Детская областная клиническая больница; Тверской государственный медицинский университет

Email: irdolgopolov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9777-1220
SPIN-код: 4312-9786

доктор медицинских наук

Россия, 170100, Тверь, ул. Рыбацкая, д.13; 170100 Тверь, ул. Советская, 4

Максим Юрьевич Рыков

Российский государственный социальный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: wordex2006@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8398-7001
SPIN-код: 7652-0122

доктор медицинских наук, доцент

Россия, 129226, Москва, ул. Вильгельма Пика, д. 4, стр. 1

Список литературы

Дополнительные файлы