Effects of modern antitumor drug therapy possibilities to skin melanoma on oncological and epidemiological indicators in the Krasnoyarsk region

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

В настоящее время злокачественные новообразования (ЗНО) занимают 2-е место по значимости после заболеваний сердечно-сосудистой системы среди причин смертности населения Российской Федерации (РФ). Заболеваемость, инвалидность и смертность вследствие онкологических заболеваний имеют не только медицинское, но и огромное социально-экономическое значение. Изучение влияния лечебной тактики на эпидемиологические показатели ЗНО – важный инструмент планирования и проведения специализированной помощи населению [1].

Одно из наиболее агрессивных ЗНО – меланома кожи, это связано, прежде всего, с её высокой пролиферативной активностью и склонностью к регионарному и отдалённому метастазированию. Меланома занимает значимое место в структуре смертности, несмотря на то что её доля среди всех ЗНО не превышает 2% [2].

Цель: изучить влияние лечебной тактики на эпидемиологические показатели при заболеваемости меланомой кожи на примере Красноярского края.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использованы данные канцер-регистра Красноярского края. Приведены показатели описательной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В Красноярском крае за период с 2016 по 2020 г. зарегистрировано 65 042 впервые установленных случая ЗНО, из них 30 532 (46,9%) – у мужчин, 34 510 (53,1%) – у женщин. За этот же период выявлено 899 случаев меланомы кожи – у мужчин 343 (38,2%), 556 – у женщин (61,8%).

В Красноярском крае в 2020 г. произошел прирост (от 2016 г.) впервые выявленных случаев меланомы кожи на 13,5% (184 и 162 случая соответственно). Средний ежегодный прирост выявленных случаев на протяжении анализируемого периода составил 2,7%. Максимальный показатель для впервые выявленных случаев приходится на 2019 г. – 203 случая, но в 2020 г. он снизился на 9,4% по сравнению с 2019 г., что в первую очередь связано с распространением новой коронавирусной инфекции COVID-19, введением ограничительных и карантинных мер (рис. 1), которые уменьшили обращаемость населения и число обследований.

 

Рис. 1. Динамика впервые выявленных случаев злокачественной меланомы кожи в 2016–2020 гг. в Красноярском крае.

Fig. 1. Dynamics of malignant skin melanoma newly detected cases in the Krasnoyarsk region in 2016–2020.

 

В РФ в 2020 г. по сравнению с 2016 г. выявлено на 2,8% случаев злокачественной меланомы меньше (10 162 и 10 454 случая соответственно). Максимальный показатель за этот период установлен в 2019 г. – 11 961 случай, при этом прирост (от 2016 г.) составил 14,4%. Однако в 2020 г. по сравнению с 2019 г. произошло снижение числа впервые выявленных заболеваний на 15%, что привело к снижению числа впервые выявленных заболеваний за весь период в целом (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика впервые выявленных случаев злокачественной меланомы кожи в 2016–2020 гг. в России.

Fig. 2. Dynamics of malignant skin melanoma newly detected cases in Russia in 2016–2020.

 

В Красноярском крае в 2020 г. в структуре общей заболеваемости ЗНО меланома кожи среди обоих полов находится на 14-м месте – 1,5%. Лидирующие позиции занимают следующие ЗНО (в %): молочной железы – 11,7; кожи (кроме меланомы) – 11,6; трахеи, бронхов и лёгкого – 9,9 (рис. 3). В структуре заболеваемости мужского населения региона меланома занимает 14-е место (1,7%), у женщин – 15-е (1,3%). В России злокачественная меланома кожи занимает 12-ю позицию в общей структуре заболеваемости ЗНО (2%) [2].

 

Рис. 3. Структура заболеваемости злокачественными новообразованиями в Красноярском крае в 2020 гг., %.

Fig. 3. The malignant neoplasms morbidity structure in Krasnoyarsk region in 2020, %.

 

Показатель заболеваемости меланомой кожи в Красноярском крае в 2020 г. по сравнению с 2016 г. вырос на 14,3% (с 5,6 до 6,4 на 100 тыс. населения), но оставался ниже показателя в РФ на протяжении всего анализируемого периода. Максимальный показатель в Красноярском крае за период с 2016 по 2020 г. (7,1 случая на 100 тыс. населения) зафиксирован в 2019 г. и превысил на 1,4% аналогичный показатель в Сибирском федеральном округе (7 на 100 тыс. населения), а в 2020 г. превышение составило уже 14,3% (6,4 против 5,6 на 100 тыс. населения в 2016 г.) (рис. 4).

 

Рис. 4. Динамика заболеваемости злокачественной меланомой кожи в Красноярском крае, Сибирском федеральном округе (СФО) и Российской федерации (РФ) в 2016–2020 гг., на 100 тыс. населения.

Fig. 4. Changes in morbidity of malignant melanoma skin in the Krasnoyarsk region, Siberian Federal District and Russian Federation in 2016–2020, per 100 thousand population.

 

Среди женщин в Красноярском крае заболеваемость меланомой кожи в 2020 г. составила 7,1 случая на 100 тыс. женского населения (прирост на 16,4% от 2016 г., снижение на 28,3% от 2019 г. – с 9,9 до 7,1 случая на 100 тыс.). Среди мужского населения показатель заболеваемости за период 2016–2020 гг. увеличился на 9,6%, без снижения в 2020 г. по сравнению с 2019 г. (рис. 5). Заболеваемость среди мужчин оказалась ниже, чем у женщин за весь период наблюдения, максимальное расхождение наблюдалось в 2019 г. – 49,5% (5 и 9,9 случая на 100 тыс. населения соответственно).

 

Рис. 5. Динамика заболеваемости злокачественной меланомой кожи среди мужского и женского населения в Красноярском крае в 2016–2020 гг., на 100 тыс. соответствующего населения.

Fig. 5. Changes in morbidity of malignant melanoma skin in the Krasnoyarsk region, among men and women, in 2016–2020, per 100 thousand of the corresponding population.

 

Средний возраст заболевших обоих полов в Красноярском крае в 2020 г. по сравнению с 2016 г. вырос с 57,8 до 58 лет. Отмечается гендерное различие, так среди женского населения средний возраст заболевания увеличился с 56 до 58,8 года, а у мужчин – снизился с 60,1 до 57 лет.

Максимальное число впервые выявленных случаев (наибольший удельный вес) заболеваний меланомой кожи в Красноярском крае в возрастных группах: 65–69 лет – 130 (14,5%), 60–64 года – 113 (12,6%), 55–59 лет – 91 (10,1%) случай. В РФ распределение по возрастным группам следующее: 65–69 лет – 8 111 (14,7%), 60–64 года – 7 294 (13,2%), 70–74 года – 5 626 (10,2%) случаев. Динамика (сравнение данных Красноярского края за 2016 и 2020 гг.) показала наиболее активный рост заболеваемости в следующих возрастных группах: 40–44 года – на 72,1%, 80–84 года – на 104,2%, а также снижение: 75–79 лет – на 63,5%, 65–69 лет – на 23,8% (рис. 6).

 

Рис. 6. Сравнительная динамика заболеваемости злокачественной меланомой кожи по возрастным группам в Красноярском краев 2016 и 2020 гг., на 100 тыс. населения.

Fig. 6. Comparison of malignant melanoma morbidity by age groups in the Krasnoyarsk region in 2016 and 2020, per 100 thousand population.

 

За весь исследуемый период в нескольких возрастных группах отмечается активный рост заболеваемости (на 100 тыс. населения): 60–64 года (с 9,5 до 14,5), 70–74 года (с 17,7 до 23,4), 80–84 года (с 13 до 26,6). В 2020 г. по сравнению с 2016 г. можно увидеть в разных возрастных группах снижение показателя заболеваемости (на 100 тыс. населения): 75–79 лет (с18,8 до 11,5), 85 лет и старше (с 23,7 до 13,3). Самый высокий рост показателя заболеваемости злокачественной меланомой кожи у населения Красноярского края в исследуемый период отмечается в возрастной группе 80–84 года: с 13 (2016 г.) до 26,6 (2020 г.) на 100 тыс. населения (рис. 7).

 

Рис. 7. Динамика заболеваемости злокачественной меланомой кожи в Красноярском крае в 2016–2020 гг. по возрастным группам.

Fig. 7. Changes in morbidity of malignant melanoma skin in the Krasnoyarsk region, by age groups, in 2016–2020, per 100 thousand population.

 

Для сравнения: в РФ в указанный период времени наибольший прирост заболеваемости выявлен в двух возрастных группах: 70–74 года – с 21,6 до 22,8 на 100 тыс. населения, 75–79 лет – с 23,5 до 24,7 на 100 тыс. населения. Снижение заболеваемости (на 100 тыс. населения) наблюдается в следующих возрастных группах: 65–69 лет – с 20,9 (2016 г.) до 16,7 (2020 г.), 80–84 года (с 24,2 до 22,2 соответственно).

ОБСУЖДЕНИЕ

Приведенные эпидемиологические данные по Красноярскому краю свидетельствуют об актуальности проблемы и необходимости своевременного, качественного лечения. Стоит отметить, что наибольшее значение при лечении меланомы кожи имеет стадия заболевания: благоприятный прогноз характерен только для ранних стадий заболевания. Показатель 5-летней выживаемости: при I стадии – 97–99%, при II – 75–94%, при III (характерно поражение лимфатических узлов и/или наличие транзиторных и/или сателлитных метастазов) – уже значительно ниже и варьирует от 32 до 93% [3, 4].

В Красноярском крае выявление злокачественной меланомы кожи за период 2016–2020 гг. увеличилось: на I–II стадиях – на 15,2%, в том числе на I стадии – на 7,6%; на II стадии – на 22,4%. Показатель запущенности при меланоме снизился на 33,6% в 2020 г. по сравнению с 2016 г.: с 23,8% до 15,8%, в основном за счет снижения случаев, выявленных на III стадии опухолевого процесса – на 7,7% (с 17,5% в 2016 г. до 9,8% в 2020 г.). Снижение доли IV стадии составило 4,8% (с 6,3% в 2016 г. до 6% в 2020 г.). Отметим, что в 2019 и 2020 гг. стадия злокачественного процесса была установлена в 100% случаев, т.е. не было случаев с неустановленной стадией заболевания (рис. 8).

 

Рис. 8. Динамика выявления злокачественной меланомы кожи в Красноярском крае по распространённости опухолевого процесса (I–IV стадии), %.

Fig. 8. Changes in detection of malignant skin melanoma in the Krasnoyarsk region by the prevalence of the malignant process (I–IV stages), %.

 

Таргетная и иммуноонкологическая терапия

В последние годы не отмечено существенных изменений в специализированном лечении меланомы кожи – хирургических и радиотерапевтических подходах. Основные достижения связаны с противоопухолевой лекарственной терапией. До недавнего времени эффективных вариантов противоопухолевого лечения пациентов с распространённой меланомой кожи было немного. Так, ответ на химиотерапевтическое лечение и/или неспецифическую иммунотерапию (интерлейкин-2 или интерферон-альфа) составлял 5–19% [5].

За последнее время в лечении данной категории пациентов получили развитие подходы, направленные на молекулярно-генетические нарушения в клетках опухоли [6, 7]. В большинстве случаев наблюдаются мутации, связанные с митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK), – сигнальный путь MAPK [7], участвующей в процессах роста, пролиферации и выживания опухолевых клеток. Онкогенную активацию сигнального пути MAPK запускают несколько механизмов. Наиболее распространённый из них – конститутивная активация киназы BRAF. Данная мутация встречается примерно в 40–60% случаев [8].

Известно, что BRAF кодирует цитоплазматическую серин-треониновую киназу. Более 97% мутаций BRAF локализовано в кодоне 600. Наиболее частая мутация (до 90% случаев) вызвана трансверсией T → A на нуклеотиде 1799 (T1799A), что приводит к замене валина (V) на глутаминовую кислоту (E) в кодоне 600. Менее распространены замены азотистых оснований: тимина V600K – около 8–20%, аргинина V600R — 1%, лейцина V600M — 0,3%, аспарагиновой кислоты V600D — 0,1% [9].

Меланома с мутацией BRAF имеет отличительные клинические признаки и характеризуется более агрессивным течением по сравнению с меланомой дикого типа BRAF WT. Пациенты с мутацией BRAF обычно моложе, чаще имеют морфологический тип поверхностно-распространяющейся либо узловой меланомы, возникающей на анатомических областях без хронического воздействия солнечного излучения. Кроме того, опухоли-мутанты BRAF более склонны к метастазированию в головной мозг, чем опухоли BRAF WT. Также BRAF-мутация при меланоме ассоциируется с более низкой общей выживаемостью (ОВ) пациентов [10].

Идентификация BRAF-мутации привела к разработке вемурафениба и дабрафениба, селективных ингибиторов киназы мутировавшей BRAF V600, а также траметиниба и кобиметиниба, ингибиторов киназы MEK [10]. Комбинированная терапия с ингибиторами BRAF и MEK (например, дабрафениб + траметиниб, вемурафениб + кобиметиниб) способствовала значительному увеличению ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у больных меланомой с BRAF-мутацией V600. Результаты 3-летнего обобщенного анализа представлены в двух рандомизированных исследованиях фазы III, в которых сравнивали эффективность комбинаций «дабрафениб + траметиниб», «дабрафениб + плацебо» (COMBI-d) и монотерапии вемурафенибом (COMBI-v) у пациентов с BRAF-мутацией V600 [10, 11]. В исследовании COMBI-d 3-летние ОВ и ВБП в группе «дабрафениб + траметиниб» составили 44 и 22%, в группе «дабрафениб + плацебо» – 32 и 12% соответственно. В исследовании COMBI-v трехлетние ОВ и ВБП в группе «дабрафениб + траметиниб» составили 45 и 24%, в группе «дабрафениб + плацебо» – 31 и 10% соответственно. Профиль безопасности длительной комбинированной терапии был аналогичен таковому в предыдущих работах [11–13].

На текущий момент имеются 5-летние данные рандомизированных исследований комбинированной терапии ингибиторами BRAF и MEK при неоперабельной и метастатической меланоме с наличием мутации в гене BRAF V600E/K. В общей сложности 563 (211 – в COMBI-d, 352 – в COMBI-v) пациентам назначена терапия «дабрафениб + траметиниб». Результаты: 4-летняя ВБП составила 21% (95% доверительный интервал (ДИ) 17–24), 5-летняя – 19% (95% ДИ 15–22); 4-летняя ОВ достигла 37% (95% ДИ 33–42), 5-летняя – 34% (95% ДИ 30–38). В многомерном анализе исходные факторы (например, число метастатических очагов и уровень лактатдегидрогеназы) были напрямую связаны с ВБП и ОВ [14, 15].

Стоит отметить, что в лечении меланомы кожи, кроме мутационного статуса, имеет значение мутационная нагрузка. Меланома кожи имеет самое высокое число мутаций на мегабазу среди всех видов рака, и в результате продуцируется широкий спектр опухолевых антигенов, которые распознаются иммунной системой и обладают высокой иммуногенностью. Наличие выраженной лимфоцитарной инфильтрации (как в первичной опухоли, так и в метастатических очагах), подтвержденной выявлением антигенов меланомы на поверхности Т-лимфоцитов, проникающих в опухоль, служит предиктором чувствительности меланомы кожи к иммунотерапии [4].

Иммунотерапия в настоящее время считается многообещающим новым подходом в лечении метастатической меланомы. Иммунотерапевтические препараты можно разделить на четыре основные группы. К первой относятся биологические препараты, такие как цитокины, интерфероны и гранулоцитарно-моноцитарные колониестимулирующие факторы. Вторая – вакцины, основанные на пептиде, цельном белке, вирусе или ДНК. Третья группа – препараты адоптивной клеточной терапии, которая заключается в использовании так называемых лимфокин-активированных киллеров (LAK), инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) и других специфических лимфоцитов. Четвёртая группа состоит из ингибиторов иммунных контрольных точек; последние несколько лет иммунологическое происхождение меланомы кожи привело к открытию антител, направленных на специфические мишени, такие как антипрограммируемая гибель клеток 1 (PD-1) и антицитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4). Эти блокаторы резко увеличили ОВ пациентов с метастатической меланомой. Существует три препарата-ингибитора иммунных контрольных точек, которые одобрены для использования при лечении меланомы: антитело к CTLA-4 – ипилимумаб, и два антитела к PD-1 – ниволумаб и пембролизумаб. В настоящее время проходят клинические испытания ряда препаратов на основе антител к PD-L1/2, и несколько из них одобрены для клинического применения при ЗНО (но не меланомы кожи) [16].

Наиболее важная молекула, блокирующая CTLA-4, – ипилимумаб; исследования показали многообещающие результаты её воздействия и стойкость ответа, даже когда лечение прекратилось. Ипилимумаб – человеческое моноклональное антитело IgG1 против CTLA-4, представляет собой первый одобренный FDA ингибитор иммунных контрольных точек при метастатической меланоме. Во многих исследованиях изучалась эффективность анти-PD-1-препаратов при меланоме: ниволумаба и пембролизумаба, особенно по сравнению с монотерапией ипилимумабом. Особенный интерес представляет комбинированная иммунотерапия, показавшая значительную клиническую эффективность при удовлетворительной переносимости [16].

Один из ключевых моментов – возможность достижения долгосрочного выживания пациентов благодаря памяти иммунной системы. Фактически иммунотерапия имеет тенденцию превращать опухоль в хроническое заболевание приблизительно в 20% случаев. Так, в мета- анализе D. Schadendorf и соавт. показано, что среди 5 000 пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб, около 20% больных были живы через 10 лет от начала терапии, и это значимый показатель эффективности данного вида лечения [17].

В ряде исследований описан успех комбинированного лечения ипилимумабом и ниволумабом. Терапия ниволумабом показала частоту ответа ~40% с 12-месячной ОВ 73% по сравнению с 43% пациентов из группы дакарбазина [18]. Более того, в 2015 г. выявлено увеличение показателей ОВ на 61% у больных, получавших комбинацию ниволумаба и ипилимумаба, по сравнению с пациентами, принимавшими только плацебо [19]. Другое исследование (сравнение больных с нерезектабельной меланомой III или IV стадии, получавших либо ниволумаб, либо ипилимумаб, либо ниволумаб + ипилимумаб) показало, что медиана ВБП составила: в группе комбинированной терапии – 11,5, в группе ниволумаба – 6,9, в группе ипилимумаба – только 2,9 мес. Ипилимумаб в сочетании с ниволумабом привел к частоте ответа ~57% и ВБП 11,5 мес [20].

В Красноярском крае данные подходы активно используются в лечении пациентов с меланомой кожи. В частности, применение схемы «дабрафениб + траметиниб» увеличилось с 6 (2017 г.) до 88 случаев лечения (2020 г.), а по итогам 2021 г. зафиксировано уже 164 таких случая. Также активно в регионе используется схема «вемурафениб + кобиметиниб», которая впервые применена в 2018 г. – в 8, в 2020 г. – в 55, а в 2021 г. – уже в 140 случаях лечения.

Рост доли иммуноонкологической терапии в лечении пациентов с меланомой кожи ещё более показателен. Впервые в Красноярском регионе комбинация «ниволумаб + ипилимумаб» была применена в 2018 г. – в 5 случаях лечения, тогда как в 2020 г. – уже в 54. Применение пембролизумаба в лечении пациентов с меланомой кожи увеличилось с 6 случаев в 2017 г. до 459 в 2020 г.

Использование данных подходов изменило онкоэпидемиологические показатели в регионе. Анализ стандартизованного показателя смертности выявил снижение на 14,82% смертности от меланомы кожи (оба пола) за период 2016–2020 гг. в Красноярском крае: с 1,35±0,35 (2016 г.) до 1,15±0,31 на 100 тыс. населения (2020 г.). Стоит отметить, что снижение смертности произошло в основном за счет уменьшения (на 42,9%) показателя среди женщин с 2016 по 2020 г.: с 1,4 до 0,8 случая на 100 тыс. населения. Среди мужчин за тот же период показатель вырос на 36,4% (с 1,1 до 1,5 случая на 100 тыс. населения).

По итогам 2020 г. в Красноярском крае на учёте состояли 1 706 пациентов со злокачественной меланомой кожи, прирост с 2016 г. (1 333 больных) составил 27,9%. Абсолютное число состоящих на учёте 5 лет и более в 2020 г. выросло на 29,9% (2016 г. – 772, 2020 г. – 1 003 больных). Показатель состоящих на учёте 5 лет и более в 2020 г. составил 58,8%, в 2016 г. – 57,9% от всех состоящих на учёте.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Внедрение в повседневную практику современной противоопухолевой лекарственной терапии существенным образом улучшило результаты лечения меланомы кожи. На примере Красноярского края показано, что иммуноонкологическая и таргетная терапия стали неотъемлемым стандартом лечения, что привело к снижению показателей смертности и увеличению контингента больных меланомой кожи, состоящих на учёте 5 лет и более.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Источник финансирования. Исследование проведено без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведенным исследованием и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов: все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и написания статьи, прочли и одобрили направление рукописи на публикацию.

Funding source. The study received no funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made a significant contribution to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

About the authors

Ruslan A. Zukov

Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: ethics.commitee@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7210-3020
SPIN-code: 3632-8415

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Ivan P. Safontsef

Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanovsky RSBHE

Email: SIP@onkolog24.ru
ORCID iD: 0000-0002-8177-6788
SPIN-code: 1548-5565

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Marina P. Klimenok

Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanovsky RSBHE

Email: klimenok71@mail.ru
Russian Federation, Krasnoyarsk

Ekaterina N. Eremina

Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanovsky RSBHE

Email: eremina.catia2010@yandex.ru
SPIN-code: 4132-0336
Russian Federation, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

References

Supplementary files