PLEURAL MESOTHELIOMA: ETIOLOGY, INCIDENCE, DIAGNOSIS, TREATMENT AND SURVIVAL

Full Text

Злокачественные мезотелиомы — это опухоли, возникающие из серозных оболочек, выстилающих внутренние полости тела человека. Образуются они в плевре, брюшине, перикарде, в придатках яичка, в области маточных труб, сальнике, любой серозной оболочке. По данным литературы, злокачественная мезотелиома поражает плевру в 88,8% случаев, брюшину — в 9,6% и перикард — в 0,7% случаев [1—3]. Правостороннее распространение мезотелиомы плевры отмечают чаще 60:40 [4]. Средний возраст больных мезотелиомой плевры около 60 лет, хотя болезнь может возникнуть в любом возрасте. Злокачественные мезотелиомы плевры поражают мужчин чаще, чем женщин, в соотношении 4:1 [5—7]. Заболеваемость мезотелиомой плевры невелика — 0,1—3,4 на 100 000 населения. Заболеваемость и смертность от мезотелиомы плевры особенно резко возросли в промышленно развитых странах в последние годы. В настоящее время 2000—3000 случаев в год диагностируются в США, и 70 000 новых случаев заболевания, по прогнозам, могут возникнуть в течение ближайших 20 лет [8, 9]. В Европе число случаев смерти от мезотелиомы плевры с 5000 в 1998 г., по прогнозам, может увеличиться до 9000 к 2018 г., пик ожидается в период с 2015 по 2020 г. По экспертным оценкам, предполагается увеличение заболевания в течение последующих 30 лет до 250 000 новых случаев [10]. В нашей стране показатель заболеваемости мезо-телиомой плевры составляет 0,2 на 100 000 населения у мужчин и 0,1 — у женщин (Санкт-Петербург) [11]. В Алтайском крае наблюдается выраженная тенденция роста заболеваемости мезотелиомой. Если в 90-х годах первично выявленные злокачественные мезотелиомы составляли 10—12 случаев в год, то начиная с 2000 г. их регистрируется более 25. Это главным образом обусловлено улучшением диагностики, однако, на наш взгляд, это может быть связано с реальным увеличением числа пациентов с этой патологией. Этиология Основным этиологическим фактором возникновения и развития злокачественных мезотелиом является асбест. Канцерогенная опасность асбеста для человека несомненна, и МАИР включил его в группу веществ с доказанной канцерогенностью для людей (группа I). Асбестовая пыль, содержащая тонкие нити, обычно попадает в легкие и может привести к пневмосклерозу, а также к утолщению плевры и образованию плевральных фиброзных бляшек. Для развития рака легкого или мезотелиомы имеет значение не продолжительность контакта с пылью, а массивность запыления. Между моментом иногда однократного, но массивного запыле-ния и временем развития мезотелиомы может пройти 20—40лет, изредказаболевание можетпроявитьсяв первые 5 лет [12, 13]. Асбест обладает как инициирующим действием, так и промотирующей активностью. Являясь канцерогенным сам по себе, он усиливает канцерогенез легких, индуцированный бенз(а)пиреном. Курящие асбестовые рабочие в 8 раз чаще заболевают раком легкого, чем некурящие, однако этого не отмечено для мезо-телиом плевры [14]. Развитие диффузной мезотелиомы, Для корреспонденции: Григорук Ольга Григорьевна — канд. биол. наук, зав. отд-нием клинической лабораторной диагностики; 656049, г. Барнаул, ул. Никитина, 77, КГБУЗ аКоД; e-mail:cytolakod@rambler.ru чаще у мужчин в плевральной полости, связывают от 31 до 80% с воздействием асбеста на человека [15]. Этиология возникновения злокачественной мезо-телиомы плевры до сих пор не полностью изучена. К настоящему времени отмечено несколько причинных факторов, в том числе воздействие асбеста или эриони-та, облучение, обезьяний вирус 40 (SV40) инфекции, генетическая предрасположенность, также хронические воспалительные процессы и воздействия определенных химических веществ [9, 16]. Асбест широко признается в качестве наиболее важной причины возникновения мезотелиомы плевры в промышленно развитых странах, в то время как связь между SV40 и мезотелиомой плевры оспаривается [17]. Заболеваемость Для оценки заболеваемости злокачественной мезо-телиомой в Алтайском крае был сформирован регистр лиц в количестве 413 больных с впервые выявленными формами данной патологии за 16-летний период, из них 212 (48,67%) мужчин и 201 (51,33%) женщина. Случаев первичных злокачественных мезотелиом плевры — 393 (95,15%), первичных мезотелиом брюшины — 17 (4,11%), первичных мезотелиом перикарда — 3 (0,74%) [18]. Использованы материалы КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», представленные регистром пациентов со злокачественной мезотелиомой и включающие следующую информацию: паспортные данные больных, клинический диагноз, согласно международной классификации МКБ-10 по системе TNM, дату установления диагноза, дату и причину смерти, гистологический диагноз [18]. Учитывали случаи заболевания только морфологически верифицированные, в последнее время с использованием иммуногисто- и иммуноцитохимических исследований. Заболеваемость злокачественной мезотелиомой в Алтайском крае за 16 лет составила 0,77 (0,73—0,81) на 105 чел.-лет — показатель, приведенный к мировому стандарту по возрасту на 105 населения. Уровень заболеваемости мужчин соответствовал 0,88 (0,81—0,95) на 105 чел. лет и достоверно превышал (p < 0,05) заболеваемость данной опухолью женщин — 0,67 (0,62—0,72) на 105 чел.-лет [18]. Клинические проявления и диагностика злокачественной мезотелиомы плевры Клинические проявления мезотелиомы, как правило, неспецифические, диагноз часто устанавливается сложно. Нередко установить диагноз больного удается лишь через полгода после обращения больного в лечебное учреждение [19]. Клиническая симптоматика мезотелиом зависит в основном от их локализации, размеров, доброкачественного или злокачественного характера опухоли. Если размер опухоли небольшой, то течение заболевания бессимптомно. При увеличении опухолевой массы появляется определенная симптоматика. Течение и клиническая картина заболевания несколько различаются у пациентов с выпотом или без него в плевральной полости. В подавляющем большинстве случаев развитие злокачественной мезотелиомы, не осложненной экссудативным плевритом, протекает скрыто и в течение нескольких месяцев эту опухоль обнаружить невозможно. Обращает на себя внимание только повышенная утомляемость и потеря массы тела, позднее появляются боли и одышка. У больных с большим количеством выпота в плевральной полости одышка является доминирующим симптомом, она быстро уменьшается после аспирации экссудата [20]. При утолщении париетальной плевры 16 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ на стороне поражения уменьшается объем дыхательной поверхности. Пока опухоль остается в пределах грудной полости, боли пациентов обычно не беспокоят. Они появляются при инфильтрации опухоли в межреберные промежутки и ребра, носят тупой постоянный характер. Как правило, обследование больного с подозрением на злокачественную мезотелиому плевры начинается с выполнения рентгенограммы грудной клетки, стандартного рентгенологического исследования в двух проекциях. Предположительный диагноз может быть поставлен на основе таких классических рентгенологических находок, как значительный плевральный экссудат, утолщение плевры с характерным нодулярным ростом и односторонним уменьшением объема плевральной полости. Комплексно может использоваться компьютерная томография, а также в качестве дополнительного метода для уточнения характера патологического новообразования, его распространения на окружающие структуры и оценки его васкуляризации — комплексное ультразвуковое исследование. В плевральной жидкости возможно уменьшение содержания глюкозы, наиболее ценным диагностическим показателем для злокачественной мезотелиомы является высокое содержание гиалуроновой кислоты (от 0,2 до 0,8 мг/л). Гиалуроновая кислота делает жидкость желеобразной. Однако этот признак характерен не только для злокачественных мезотелиом, он может наблюдаться в отдельных случаях и при воспалительных процессах, а также при выпоте метастатической природы. В некоторых работах приводятся данные использования для диагностики злокачественной мезотелиомы маркеров в сыворотке плеврита, а также анализа идентификации генов, кодирующих новые и существующие растворимые маркеры, для которых выражения проверяются в режиме реального времени ПЦР [21—23]. Диагноз злокачественной мезотелиомы следует иметь в виду во всех случаях экссудативного плеврального выпота, в особенности у больных среднего и преклонного возраста, у которых наблюдаются постоянные боли в грудной клетке, затрудненное дыхание, особенно при указании в анамнезе на контакт с асбестом [24]. Во избежание ошибок, диагноз должен быть установлен морфологически с помощью биопсии и цитологического исследования клеточного состава с применением им-муногистохимических (ИГХ) и иммуноцитохимических методик. Цитологическое исследование плевральной жидкости является обязательным. В большинстве источников литературы указывается низкая диагностическая ценность использования только светооптической цитологии 3—65% [25, 26]. С применением иммуноцитохимических методик диагностическая точность составляет 95,2 [27]. Чувствительность чрескожной биопсии составляет от 7 до 47% со 100% специфичностью [28]. Использование биопсии под контролем УЗИ и КТ повышает чувствительность от 77 до 87% со 100% специфичностью [29]. С использованием видеоторакоскопии диагноз мезотелиомы возможно установить в 95—98% случаев со 100%, чувствительностью [30]. Диагноз должен быть установлен при тесном сотрудничестве торакального хирурга и морфолога [31]. В современной гистологической классификации (WHO, 2004-Lyon) дифференцируют: диффузную злокачественную мезотелиому и ее виды — эпителиоидную (9052/3), сарко-матоидную и десмопластическую (9051/3), бифазную (сочетание признаков эпителиоидной и саркоматоид-ной) (9053/3) и локализованную (узловую) (9051/2). По нашим данным, чаще всего отмечается эпителиоидный тип мезотелиомы (88,6%). Иммуногистохимические и иммуноцитохимические исследования обязательны, при использовании только световой микроскопии существует большая вероятность ошибочных диагнозов [27, 30, 32]. Одного специфического маркера для диагностики мезотелиомы не существует, рекомендуется использование различных комбинаций маркеров [27, 31]. Увеличение диагностической точности (правильный диагноз) устраняет бесплодный поиск другой ненайденной первичной опухоли — поиск, который является часто затруднительным. При диагностике эпителиоидной мезотелиомы нами признана наиболее информативной панель, состоящая из мезотелиальных и эпителиальных маркеров, а также маркеров для исключения ошибочного типирования клеток макрофагального ряда. Наиболее значимы позитивные реакции на калретинин, мезотелин, тромбо-модулин, WT1, CK5/CK6, при негативных реакциях на эпителиальный антиген, TTF-1, CEA, CD15 и Claudin 4. При саркоматоидной мезотелиоме важны исследования на кератины широкого спектра (C MNF 116, C AE1/AE3) для проведения дифференциального диагноза с веретеноклеточной опухолью мезенхимального происхождения [27, 31]. Бифазная и саркоматоидная мезотелиома определяется при ИГХ-исследовании, а цитологическим методом диагностируется реже (6,2 и 1,2%), вероятно, в связи с плохим слущиванием опухолевых клеток в плевральную полость. Лечение Главное при лечении мезотелиомы продлить жизнь пациента и улучшить качество его жизни. Лечить больных с мезотелиомой необходимо при сотрудничестве онкологов, радиологов, хирургов. Часто оказывается только паллиативная помощь: при плохом общем состоянии больного, двухфазной или саркоматоидной мезоте-лиоме, наличии отдаленных метастазов. Паллиативная химиотерапия может быть показана пациентам с быстрой опухолевой прогрессией. Для паллиативного лечения при наличии выпота обычно используется тальк. Пациентов в возрасте до 70 лет без сопутствующих заболеваний с эпителиоидным вариантом злокачественной мезотелиомы лечат, используя все возможные варианты лечения. При оперативном удалении опухоли, учитывая чаще диффузный рост мезотелиомы, обычно не удается полностью удалить новообразование, поэтому обычно назначается адъювантная химиотерапия [33]. По данным литературы, медиана выживаемости после плеврэктомии увеличивается от 10 до 17 мес, но долгосрочного выживания не отмечено [34]. Большинство торакальных хирургов соглашаются с тем, что фактически для всех больных радикальная операция невозможна, так как при любых видах вмешательства остаются резидуальные опухолевые клетки, поэтому требуется дополнительная химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание [35]. Двухлетняя выживаемость после плеврэктомии — 11—45% [35]. Эктраплевральную плевропневмонэк-томию используют крайне редко в связи с тем, что осложнения после операции достигают 50% и не отмечено особых преимуществ выживаемости больных [33]. Чаще всего используется химиотерапия с циспла-тином и пеметрекседом. Используют ее после новаторской публикации 1999 г. и многочисленных последующих исследований [36—38], объективный эффект удается получить у 30-40% пациентов [35]. В настоящее время имеется несколько активных препаратов (пеметрексед, гемцитабин, цисплатин, доксорубицин, 17 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2013 митомицин C, иринотекан, винорелбин, ралтитрек-сид), которые в монотерапии и в комбинациях показали свою активность при этом заболевании [35]. Схема пеметрексед + цисплатин в настоящее время стала стандартом 1-й линии лечения больных злокачественной мезотелиомой [35]. Рандомизированные клинические исследования при злокачественной мезотелиоме организовать трудно в связи с небольшим количеством больных. Рандомизированные исследованиия в качестве химиотерапии второй линии до настоящего времени не проведены, хотя имеющиеся данные на сегодняшний день позволяют предположить, что вторая линия лечения может существенно продлить выживаемость пациентов [39, 40]. Только пациенты со статусом по шкале Карнофского выше 60% являются кандидатами для химиотерапии [40]. Лучевая терапия применяется как профилактическая на место проведения пункции и после хирургических вмешательств для предотвращения местного рецидива. Радикальная лучевая терапия в настоящее время невозможна в связи с высоким побочным эффектом [41]. Выживаемость По данным A. De Rienzo и соавт. [42], медиана выживаемости больных мезотелиомой плевры составляет 9—12 мес. D. Sugarbaker и соавт. [43] отметили, что cреди 636 пациентов, которые подверглись экстраплев-ральной пневмонэктомии, 117 (18%) больных пережили 3 года после операции. Медиана выживаемости 117 пациентов составила 59 мес. Негативными клинико-прогностическими факторами выживания являются общее состояние организма человека, мужской пол, низкой уровень гемоглобина [44]. Все методы лечения - хирургический, лучевой и химиотерапия, используемые в качестве методов лечения мезотелиомы плевры, как правило, малоэффективны [45]. Для большинства пациентов с мезотелиомой плевры, системная химиотерапия является единственным способом лечения, так как часто операция невозможна в связи с возрастом пациентов, другими сопутствующими заболеваниями или метаста-зированием. Медиана выживаемости изучаемых нами больных составила 7,0 мес с момента установления диагноза, максимальная длительность жизни была 44 мес. Только 26,5% пациентов прожили дольше года. Среди больных, проживших более трех лет, 6,8% пациентов — это женщины в возрасте до 75 лет, имеющие накопление жидкости в левосторонней плевральной полости с эпители-оидной мезотелиомой. Данным пациенткам проведена пневмонэктомия в сочетании с комплексной терапией.

About the authors

A. F Lazarev

O. G Grigoruk

Email: cytolakod@rambler.ru

L. M Bazulina

P. N Muzalevskiy

V. Yu Kravtsov

References

Supplementary files