Comparison of stereotactic techniques of irradiation in aged patients with early stages of non-small cell lung cancer

Full Text

Выбор оптимального лечения пациентов больных раком легкого начальной стадии с тяжелой сопутствующей патологией остается сложной задачей [1, 2]. Хирургическое лечение считается золотым стандартом у пациентов с сохраненным функциональным статусом, но наличие конкурирующей патологии и выраженных нарушений функции легких сопряжено с высоким риском тяжелых послеоперационных осложнений и летальностью, особенно у пациентов старших возрастных групп с характерным для них синдромом полиморбидности [3]. Радикальная лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) является важным терапевтическим методом у пациентов при Стандартные методики облучения показали низкую эффективность в достижении локального контроля и выживаемости, 5-летняя выживаемость составляет менее 21%. Однако с развитием методов стереотаксической лучевой терапии отмечается увеличение продолжительности жизни пациентов, особенно в группе с тяжелой сердечно-сосудистой патологией. Лечение начальных стадий рака легкого у этой группы увеличивает безреци-дивную и общую выживаемость [1, 2, 4-7]. По данным Британского гериатрического общества, в 2008 г. сочетание НМКРЛ с кардиоваскулярной патологией встречается у 14,7% пациентов до 70 лет и возрастает до 31,7% после 70 лет [8]. Смертность от конкурирующей (коморбидной) патологии, не связанная со злокачественным процессом легкого, дает различное процентное соотношение летальности при сравнении 13 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2014 Таблица 1 Характеристика 117 пациентов Характеристика 1-я группа 2-я группа 3-я группа Мужчины, % 82 90 72 Женщин, % 18 10 28 Медиана возраста, годы 68,7 ± 3,6 66 ± 4,2 68,2 ± 7,2 Общесоматический статус ECOG WHO: 1-й, % 35 48 31 2-й, % 48 51 52 3-й, % 17 1 16 Коморбидность, % 97 98 98 Курение, %: никогда не курили 8 12 15 курение в анамнезе 65 66 70 курение постоянно 27 22 25 Стадия заболевания НМКРЛ: I 7 9 6 II 32 33 30 Морфологические варианты НМКРЛ, абс (%): плоскоклеточный рак 20 (52) 18 (42,8) 15 (41,6) аденокарцинома 19 (48) 24 (57,2) 21 (58,4) Локализации опухоли, абс (%): периферические локализации 19 (48) 23 (48) 28 (90) центральные локализации 21 (52) 19 (52) 8 (10) Средний размер, мм 43,5 ± 9 55 ± 2,5 33 ± 9 Технология облучения: VMAT/IMRT, % 72/28 90/10 100/0 Примечание. VMAT (volumetric modulated arc therapy) - ротационное объемно-модулированное облучение, IMRT (intensity-modulated radiation therapy) - лучевая терапия с модулированной интенсивностью. хирургического и лучевого лечения, отражая различия в популяции пациентов [9]. Стабилизация процесса - это ожидаемый результат лечения, поэтому при совершенствовании методик лучевой терапии улучшаются и отдаленные результаты. Это может быть достигнуто эскалацией дозы [1, 2, 10- 12], совместным использованием химиотерапии [4, 5, 13, 14], за счет увеличения суммарной дозы облучения, а также высокодозного гипофракционирования [15]. В настоящее время в мировой литературе сведения относительно методологии стереотаксической лучевой терапии при НМКРЛ носят разрозненный характер. До сих пор не разработаны протоколы лучевой терапии, оптимальные у больных раком легкого I-II стадии. Также не достаточно полно изучены ближайшие и отдаленные результаты стереотаксического лучевого лечения, что определило цель и задачи исследования этой работы. Цель исследования - сравнить 2-летние результаты использования различных методик лучевого лечения: стереотаксической радиохирургии и стереотаксической лучевой терапии у больных раком легкого I-II стадии Таблица 2 Алгоритм выбора методики облучения начальных стадий неоперабельного рака легкого Параметр 3Б-конформная Стереотаксическая конформная V опухоли, см3 > 160 < 160 Диаметр опухоли Любой < 5 см Визуализация, границы облучения Опухоль может не иметь четких границ CTV/PTV (собственный объем опухоли + клинический) Опухоль имеет четкие границы GTV/CTV/PTV (GTV = CTV) Отступы Сантиметры Миллиметры Точность Высокая Высокая при лечении Локализации: центральные периферические Не имеет значения Предпочтительно периферические формы Критические структуры: пищевод Средняя доза < 34 Гр 12 Гр (1 фракция) , 17 Гр (3 фракции) на объем < 5 см3 сердце Средняя доза < 26 Гр 16 Гр (1 фракция), 22 Гр (3 фракции) на объем < 15 см3 спинной мозг Максимальная доза в точке 50 Гр 10 Гр (1 фракция), 18 Гр (3 фракции) на объем < 0,35 см3 Коморбидный фон Стабильные пациенты после хирургической коррекции по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, не требующие в ближайшие 6 Требование быстрой кардиохирургической коррекции при нестабильном течении или мес кардиохирургического лечения декомпенсации в ближайшие 6 мес Время лечения 5-6 нед 3-5 фракций с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией для оптимизации лучевого лечения данной категории больных. Материал и методы В данное исследование включено 117 пациентов (84 мужчины и 32 женщины в возрасте 62-82 лет (медиана возраста 72 года)). В рамках данного исследования пациентам проводилась стереотаксическая конформная дистанционная лучевая терапия по поводу первичного НМКРЛ I и II стадии. Опухоль была признана нерезек-табельной, или пациенты имели тяжелую конкурирующую сердечно-сосудистую или ангионеврологическую патологию. Работа выполнена в центре онкологии и радиохирургии ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина. Распределение больных и характеристики первичного очага представлены в табл. 1. Группа пациентов, лечившихся на свободном дыхании, была сформирована из-за невозможности у части больных герметичной фиксации дыхательной трубки системы ABC (Active breathing control) - например, в связи с отсутствием зубов, наличия съемных протезов, при недостаточной дыхательной функции легких (низ- 14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 66 Гр 74-76 Гр Свободное дыхание 18 Гр X 3 16 Гр X 3 20 Гр X 1 ABC Рис. 1. Схема лучевой терапии. кий показатель жизненной емкости легкого - ЖЕЛ) или быстрой утомляемости пациента. Для всех пациентов, включенных в исследование, в анамнезе имеются данные о терапевтическом или хирургическом лечении по поводу кардиологической патологии. Во время проведения лучевого лечения пациенты в дополнительной хирургической коррекции не нуждались, но по функциональному статусу и возрасту были не толерантны для торакальных операций по поводу рака легкого. 6% пациентов категорически отказались от проведения хирургического вмешательства. Алгоритм выбора методики облучения начальных стадий неоперабельного рака легкого представлен в табл. 2. Все пациенты (n = 117) были разделены на 3 группы: 1-я группа (n = 39) - получали стереотаксическую конформную лучевую терапию на свободном дыхании в РОД 2-3 Гр, эквивалентная СОД 66-68 Гр. 2-я группа (n = 42) - получали стереотаксическую конформную лучевую терапию, РОД 2-4 Гр, СОД 74- 76 Гр, с использованием системы контроля за дыханием. 3-я группа (n = 36) получали стереотаксическую конформную высокодозную гипофракционную лучевую терапию, РОД 16-20 Гр, поглощенная СОД 48-60 Гр, с использованием системы контроля за дыханием. Разница в предписанной дозе для 1-й и 2-й групп связана с ограничениями толерантностей здоровых тканей, так как в случае свободного дыхания отступы PTV больше, чем при использовании системы контроля за дыханием (рис. 1). Критерии включения в исследование: • возраст старше 60 лет; • индекс Карновского не ниже 70%; • наличие гистологически верифицированного процесса (первичный рак легкого); • отсутствие клинически значимой дыхательной недостаточности, ЖЕЛ не менее 1,2 л; • опухоль без признаков распада; • очаг до 5 см в наибольшем измерении; • отсутствие в анамнезе лучевой терапии на область предполагаемого лучевого лечения; • опухоль должна считаться нерезектабельной. Резектабельность опухоли определяется либо по рентгенографическим критериям (инвазия в средостение, крупные сосуды, трахею), либо в связи с низким клинико-функциональным статусом пациента с учетом конкурирующей сопутствующей патологии. Также лучевая терапия проводится при отказе пациента от проведения хирургической операции. Исключение из исследования: • риск легочного кровотечения; • распад опухоли; • острый коронарный синдром у больных с НМКРЛ; • острые нарушения мозгового кровообращения у больных НМКРЛ; • индекс Карновского ниже 60%; • функциональный статус пациента не является противопоказанием к оперативному вмешательству на легком. Критерии выживаемости и эффективности лечения После окончания курса лучевой терапии динамическое наблюдение за пациентами проводилось по клиническим и рентгенографическим данным. Критерием локальной эффективности лечения является динамика облученного объема, т. е. изменение произведения двух перпендикулярных диаметров в наибольшем измерении очага. Для оценки критериев реакции на облучение были использованы критерии Макдональдса, которые ранее применялись в нейроонкологии [16, 17]. Контроль проводился по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) на основе следующих критериев [16]: полная регрессия опухоли, частичная регрессия, стабильное заболевание (минимальная регрессия), прогрессирование заболевания, стабилизация болезни. Показатель динамики облучаемого объема оценивался после выполнения контрольной МСКТ с контрастированием через каждые 3 мес или в случае ухудшения состояния по показаниям в течение всего периода наблюдения. Средняя медиана наблюдения составила 21 (5-37) мес. Локальная прогрессия определена как прогрессия заболевания в пределах облученных объемов. Регионарная прогрессия определена как прогрессия в зоне лимфоколлекторов или в других анатомических структурах легких вне зон облучения. Токсичность оценивалась согласно классификации CTCAE (Common terminology for adverse events v3.0) [18]. Анализ общей и безрецидивной выживаемости проводился по методу Каплана-Майера [19]. Начальными точками отсчета выбиралось начало лечения. Точками конца отсчета являлась дата смерти или последнего наблюдения. В случае безрецидивной выживаемости точкой конца отсчета является дата регистрации рецидива. Третьим параметром был статус больного на этот момент (произошло или не произошло отрицательное событие, смерть или появление рецидива). Ограничение токсичности для органов в зоне риска Толерантные дозы для органов в зоне риска установлены только для схемы РОД 2 Гр за фракцию и могут быть не полностью надежны для других нестандартных схем, если не принимать во внимание общее время лечения [20]. Пока имеются только надежные данные по толерантности для спинного мозга [20-22], для других торакальных органов нет достаточного количества данных. При конвенциональной лучевой терапии риск пнев-монита коррелирует с V20 (доля в процентах от общего объема легкого получающая дозу, превышающую 20 Гр), V^, MLD (средняя доза по легкому) и Veff (эффективный объем легких) [7, 21]. Точно определить, какой из параметров является наиболее приемлемым на дан- 15 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2014 Таблица 3 Определение отступов при оконтуривании очага Объем облучения 1-я группа 2-я группа 3-я группа GTV (gross tumor volume) По границе визуализации По границе визуализации По границе визуализации CTV (clinical tumor volume) 1 см 0,5 см 0,5 см PTV (physical tumor volume) 0,7-2 см (до 3 см в нижней доле легкого) 0,5-1 см 0,5-0,7 см ный момент, невозможно, но считается, что V20 может быть наиболее подходящим. Стереотаксическая конформная дистанционная лучевая терапия Проведение лучевой терапии осуществлялось на 2-линейных ускорителях Elekta Axesse. Протокол пред-лучевой подготовки был подробно описан в предыдущей работе [23]. GTV (gross tumor volume, или макроскопический объем опухоли) были очерчены согласно данных визуализации и атласов RTOG на станциях FocalSim (версия 4.7) и системой ABAS (atlas based autosegmentation, или атлас автосегментирования). Если у пациентов были обнаружены лимфатические узлы диаметром более 1 см, они рассматривались как пораженные, и эти пациенты в данное исследование не включались. Определение отступов при оконтуривании для исследуемых групп показано в табл. 3. Эти отступы были получены в результате совмещения двух серий изображений МСКТ на свободном дыхании и при МСКТ c использованием системы ABC. Было определено среднее значение подвижности легкого на фоне ABC и свободном дыхании. Облучение проводилось методикой VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) - ротационное объемно-модулированное облучение. Наличие системы контроля по изображению IGRT (Image Guided Radiation Therapy) позволило контролировать воспроизводимость укладок. Некоторые различия в разовой очаговой дозе в 1-й и 2-й группах связаны в первую очередь с различным объемом опухолевого субстрата, а также расположением органов риска. Доза, получаемая критическими органами (средостение, спинной мозг, пищевод, контралатеральное легкое, печень), контролировалась на основе толерантности здоровых тканей. Сеансы лучевой терапии в 1-й и 2-й группах проводились ежедневно 5 дней в неделю, в 3-й группе лучевая терапия проводилась через день или в отдельных случаях (низкий функциональный статус или близкое расположение критических органов) - через 3-5 дней. Продолжительность жизни, мес Рис. 2. Вероятность безрецидивной выживаемости. Результаты и обсуждение Оценка локального ответа после лучевого лечения проведена у 117 пациентов, включенных в исследование, после исключения больных, у которых отсутствовали данные контрольных МСКТ. Результаты лечения таких пациентов оценивались только по данным рентгенографии легких и выживаемости. Показатели общей регрессии (полной, частичной, минимальной и стабилизации процесса) первичного очага по данным МСКТ легких представлены в табл. 4. Для 1-й и 2-й групп они составили 61 и 71% соответственно. В 3-й группе стабилизация отмечена у 31 (85%) из 36 больных, которым проводилось контрольное МСКТ-исследование. Отмечается существенное уменьшение (41%) 2-летней выживаемости в 1-й группе. Вероятность безрецидивной выживаемости представлена на рис. 2. Как видно из графика, наибольшая вероятность выживания отмечается у пациентов 3-й группы. Медиана выживаемости не достигнута ни в одной группе исследования. Вероятность общей выживаемости представлена на рис. 3. В процессе наблюдения во всех группах умерли 22 пациента, причем от локального прогрессирования основного заболевания - 10 человек. От повторного инфаркта миокарда умерли 3 больных, от прогрессирования конкурирующей сердечно-сосудистой патологии, в частности сердечной недостаточности, - 7 человек, от острого нарушения мозгового кровообращения - 2 Таблица 4 Результаты лучевой терапии Группы Полный или частичный ответ, стабилизация Частота рецидивов Количество летальных исходов от основного заболевания Количество летальных исходов от конкурирующих заболеваний Общая одногодовая выживаемость, % Общая 2-летняя выживаемость, % абс. % абс. % абс. % абс. % 1-я (n = 39) 24 61 13 33 7 15 6 15 86 41 2-я (n = 42) 22 71 8 19 1 2 3 7 98 56 3-я (n = 36) 31 85 5 14 2 6 3 8 100 66 Общий (n = 117) 77 66 26 22 10 9 12 10 95 55 16 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Продолжительность жизни, мес Рис. 3. Вероятность общей выживаемости. пациента. Частота рецидивов в трех группах, получавших лучевую терапию, выявлена в 22%. Несмотря на локальное прогрессирование основного заболевания, продолжают наблюдаться 12 пациентов. У 6 пациентов при выявлении локального прогрессирования в первичном очаге было проведено повторное облучение с последующим проведением курсов ПХТ. Один пациент при стабилизации первичного очага в легком после проведенного лечения поступил на повторный курс радиохирургии через 16 мес по поводу 2 метастатических очагов в головной мозг. У 3 пациентов диагностированы множественные метастатические поражения печени, у 1 пациента в группе радиохирургии был диагностирован метастатический плеврит со стороны первичного очага, пациент получает ПХТ. Пациентов, умерших в период проводимого лучевого лечения и раннем постлучевом периоде (3 мес), нет. Лучевая токсичность I-II степени (по классификации CTCAE v.3.0) не отмечалась. Лучшие переносимость лучевого лечения и последующее качество жизни отмечены в 3-й группе. Не было случаев лейкопении, лучевого эзофагита, медиастинита или клинически видимого острого лучевого пневмонита. Поздние лучевые осложнения II-III степени согласно шкале (LENT SOMA, 1995 [24]), в виде фиброзного пневмонита, были выявлены во всех трех группах исследования (48, 26 и 54% соответственно). Наиболее часто повреждения легких, сопровождающиеся признаками дыхательной недостаточности I-II степени, отмечены в 1-й группе у 6 пациентов на свободном дыхании и во 2-й и 3-й группах в 4 и 2 случаях соответственно. Эффективность и осложнения лучевой терапии НМКРЛ определяются многими факторами, включая размер опухоли, локализацию опухолевых очагов, объем лечения, анамнез поражения легкого, гистологическую природу опухоли, а также режим фракционирования и дозу предписанного ионизирующего облучения. Анализ публикаций о режимах лучевой терапии (в том числе стереотаксической высокодозной лучевой терапии) для пациентов с локальным НМКРЛ выявил, что имеется значительное множество используемых техник [2, 13, 25]. По данным последнего проведенного RTOG 0618 (2010 г.) и RTOG 0813 (2011 г.) был создан общий протокол исследования, определены максимально переносимые дозы облучения у больных с первичной опухолью НМКРЛ и при метастатическом поражении ткани легкого [5, 22]. В рамках данного исследования рассмотрены различные варианты фракционирования, при которых на образования с максимальным диаметром менее 2 см была предписана доза 18 Гр, при 2-3 см - 16 Гр, при 3-4 см - 12-14 Гр. Предписанные дозы, определялись таким образом, чтобы спустя 3-6 мес радиотоксичность ткани легкого не превышала III-IV степень по шкале CTCAE, версия 3,0 [18], не более чем на 20% от общего числа пациентов. Мотивацией анализа литературы послужили необходимость определения общей методологии лечения и изучение данных, касающихся технических параметров при облучении, для того чтобы в дальнейшем использовать их в собственном исследовании. Надо отметить, что высокие дозы облучения, время процедуры облучения и ранний послеоперационный период наиболее комфортно переносили пациенты в 3-й группе. Практически в 80% случаев не требовалось вообще лекарственного сопровождения или была необходимость только в коротком курсе стероидотерапии в течение двух недель после проведенного облучения [21, 22]. Развитие так называемых фиксирующих приспособлений (Т-образный фиксатор, брюшной пресс, система ABC) и современная система IGRT позволили значительно улучшить точность воспроизводимости укладок, что позволило повысить подводимую дозу без увеличения токсичности на органы риска. J. Brock и соавт. [13] в 2008 г. начали проспективное исследование, анализируя 880 случаев начальных форм НМКРЛ с 2-летним наблюдением за пациентами, получили средний показатель общей выживаемости 65% (интервал 47-90%), 2-летнюю безрецидив-ную выживаемость 89%(интервал 84-95%), при этом токсичность с проявлениями симптомного пульмонита больше II степени не превысила 6,5%. При данном исследовании общая 2-летняя выживаемость в 1, 2 и 3-й группах составила 41, 56 и 66% соответственно. Смертность во 2-й и 3-й группах практически сопоставима и составляет 4 и 5 летальных исходов соответственно. Следует отметить, что случаев прогрессирования основного заболевания в 1-й и 2-й группах было больше; 33, 19 и 14% соответственно в 1, 2 и 3-й группах. Это доказывает, что методика нестандартного высокодозного гипофракционирования обеспечивает более эффективный локальный контроль над опухолью с минимальной токсичностью здоровых тканей в сравнении с группами со стандартным или динамическим режимом фракционирования. Таким образом, при проведении гипофракционирования результаты 2-летней выживаемости сопоставимы с хирургическим вмешательством. Тем не менее объем образования, превышающий 12 см3, увеличивает риски поздней токсичности. Обращает внимание различие между скоростью проявления постлучевых фиброзов легкого в зависимости от вида проведенного облучения. В 1-й группе рентгенологические признаки пульмонита нарастали к 6-7-му месяцу, тогда как во 2-й и 3-й группах признаки пневмофиброза, по данным МСКТ, проявлялись к 10-12-му месяцу, а в 3-й группе, как правило, носили очаговый характер, не занимающий более 1 сегмента легкого. В грудной клетке чувствительными к лучевым повреждениям структурами являются легкое, пищевод, 17 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2014 спинной мозг и сердце. Низкая лучевая толерантность этих структур ограничивает общую дозу облучения. Рекомендуется использовать для стереотаксической высо-кодозной конформной лучевой терапии легкого 7-10 непротивоположных статических пучков. В данном исследовании проведение облучения методикой VMAT при использовании арочной терапии дает эквивалентное или лучшее покрытие мишени, но с более коротким временем облучения и большим удобством для пациента. Дозиметрия, проводимая для сравнения статических полей IMRT и VMAT, демонстрирует преимущество арочной терапии для опухолей малого размера. На данный момент существует слишком мало данных по поздней токсичности для сердца и перикарда [1-4, 9]. Нет консенсуса по оконтуриванию сердца при планировании лучевого лечения, но в последних публикациях по раку легкого сообщается, что краниальное продолжение контуров должно включать воронку правого желудочка и верхушку обоих предсердий, но по возможности исключать большие сосуды. Самое серьезное ограничение к широкому использованию облучения конвенциональной лучевой терапии при лечении рака легкого в настоящее время - это ее низкая общая эффективность по сравнению с резекцией. В обзоре по лучевой терапии J. Brock и соавт. [15] сообщают, что коэффициент рецидива заболевания выше 30 и 70% для I и II стадии соответственно. Эти данные должны сравниваться с коэффициентом локального рецидива при лобэктомии - 2% после 1-го года для I стадии [22]. Это происходит потому, что имеются различия в чувствительности к облучению между клетками внутри опухоли, ее неоднородность, а кроме того, это связано с подвижностью опухоли во время облучения. Увеличивая дозу, подводимую к мишени, в то же время уменьшая повреждение сопутствующих тканей, этот разрыв можно устранить. В 2012 г. Американская ассоциация торакальных хирургов опубликовала данные о сравнении хирургического вмешательства при I и II стадии НМРКЛ и стереотаксической высокодозной гипофракционной радиотерапии. Было показано, что общая выживаемость статистически не различалась, а смертность от основного заболевания была идентична при обоих видах лечения [22]. Полученные в нашем исследовании данные показали схожую биологическую эффективность при использовании контролируемой по дыханию стерео-таксической дистанционной терапии как при дробном фракционировании, так и при высокодозном режиме облучения. Тем не менее, если стереотаксическая радиохирургия имеет статистически сходную общую выживаемость, как и при стандартном фракционировании с использованием системы ABC, то проведение облучения за 3 фракции имеет существенные преимущества в простоте и воспроизводимости укладок, а также высокую переносимость лечения у пациентов с коморбидной патологией. Заключение Стереотаксическая дистанционная конформная лучевая терапия НМКРЛ I и II стадии c активным контролем за дыханием показала более высокую эффективность при облучении методикой VMAT. Метод активного контроля экскурсии легкого обеспечивает точность укладки и воспроизводимость, тем самым снижая риск локоре-гионарного прогрессирования при проведении стерео-таксического облучении легкого у включенных в исследование больных, не увеличивая при этом токсическую нагрузку на средостение у пациентов, скомпрометированных тяжелой конкурирующей сердечно-сосудистой патологией. Также отмечаются лучшие отдаленные результаты лечения в группе стереотаксической высокодо-зной гипофракционной лучевой терапии.

About the authors

O. Yu. Anikeeva

Academician E.N. Meshalkin Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology

Email: sibradiolog@list.ru
630055, Novosibirsk, Russian Federation

K. S Tevs

Academician E.N. Meshalkin Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology

630055, Novosibirsk, Russian Federation

O. A Pashkovskaya

Academician E.N. Meshalkin Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology

630055, Novosibirsk, Russian Federation

E. A Samoylova

Academician E.N. Meshalkin Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology

630055, Novosibirsk, Russian Federation

References

Supplementary files