Heterogeneity of breast cancer I stage: clinical and prognostic value of the carcinoma size T1A, T1B and T1C

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) - наиболее распространенная женская онкопатология во всем мире; по данным GLOBOCAN 2012, в структуре мировой заболеваемости РМЖ лидирует (25,2% от всех злокачественных опухолей) и стабильно занимает первое место в структуре мировой смертности у женщин (14,7 % смертей от злокачественных опухолей) [1]. Показатели заболеваемости РМЖ в мире в течение последних 30 лет увеличились, что связано с абсолютным и относительным ростом заболеваемости. Абсолютный рост обусловлен различными социально-экономическими причинами и представляет собой истинное увеличение числа вновь выявленных случаев РМЖ; относительный рост заболевания связан с улучшением ранней (скрининговой) диагностики патологии [1-3]. Активное внедрение маммографического скрининга в ряде стран мира привело не только к увеличению доли ранних стадий (неинвазивного рака и РМЖ I стадии), но и к перераспределению биологических подтипов карцином в популяции скринируе- мых женщин. В России только накапливается опыт проведения скрининговых программ ранней диагностики РМЖ; доля карцином I стадии в нашей стране ничтожно мала (всего 21,4%), проблема гетерогенности опухолей размером T1a, T1b и T1c и ее прогностическое значение для риска дальнейшего прогрессирования и смерти является неизученной [2]. Распределение биологических подтипов среди женщин РМЖ I стадии иное, чем в общей популяции женщин: преобладают люминальные раки, доля HER2+ и тройного негативного рака невысока. Однако агрессивность HER2+ и тройного негативного подтипа РМЖ проявляется уже при микрокарциномах, несмотря на минимальные размеры опухоли и отсутствие поражения регионарных лимфатических узлов; течение болезни основывается на биологических характеристиках опухоли [4-6]. В этой ситуации роль адъювантной лекарственной терапии становится особо дискутабельной [7-9]. Модернизация программ скрининга и понимание биологии «малых» опухолей позволит максимально оптимизировать диагностический и лечебный алгоритм при РМЖ в нашей стране. Материал и методы Нами оценена гетерогенность РМЖ I стадии (T1N0M0) в популяции российских женщин (26-88 лет, медиана возраста 52 года), получивших радикальное лечение (хирургическое ± адъювантное системное и/или лучевое) с 1985 по 2012 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Клинике РМАПО. Анализ морфологических данных первичной опухоли включал: гистологический тип, степень анапла- зии, статус рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR), HER2 и Ki67; оценка проводилась согласно общепринятым критериям от 2013 г. На основании данных о рецепторном статусе были выделены 5 подтипов опухолей. Преобладал люминальный А-подтип (ER + PR + HER2- Ki67 < 20%) - 36% случаев; HER2-негативный люми- нальный В подтип (ER + PR ± HER2- Ki67 > 20%) отмечен у 25,2% женщин; HER2+ люминальный В подтип (ER + PR ± HER2+) - у 9,6%; тройной негативный рак (ER-0 PR-0 HER2-0) у 22,9%; нелюми- нальный HER2+-подтип (ER-0 PR-0 HER2+) отмечен у 6,3%. В соответствии с размером первичной опухоли мы разделили пациенток на 3 группы: 1-я - с опухолями не более 5мм (T1aN0M0) - 30 (2,2%) случаев; 2-я - с карциномами 6-10 мм (T1bN0M0) - 199 (14,8%) больных; 3-я - с опухолями 1120 мм (T1cN0M0) - 1112 (83%) случаев. Мы оценили распределение размеров опухоли (T1a, T1b и T1c) в различные годы лечения больных, корреляцию размера опухоли с возрастом женщин, биологическими характеристиками опухолей и проведенным лечением, а также оценили прогностическую роль гетерогенности РМЖ I стадии для риска дальнейшего прогрессирования и смерти. Статистический анализ выполнен с использованием международной статистической программы SPSS 20,0; различия считались достоверными при р < 0,05. Для анализа отдаленной выживаемости пациенток (безрецидивной - БРВ, общей - ОВ и онкоспецифической - ОСВ) проведен статистический анализ Kaplan-Maier. Результаты и обсуждение При сравнении распределения размеров опухолей (T1a, T1b и T1c) в различные годы лечения (до 1995 г., 1995-2000 гг., 2000-2005 гг., 2005-2010 гг., позже 2010 г.) нами отмечено прогрессивное увеличение доли «малых» опухолей (T1a и T1b) с течением времени. Так, опухоли размером T1a практически отсутствовали у больных, получивших лечение до 1995 г. (0,3%) и были диагностированы уже в 4,3% случаев у женщин, получивших лечение позже 2010 г. Доля карцином T1b увеличилась с 8,7% (до 1995 г.) до 22,1% (позже 2010 г.). Соответ- До 1995 1995-2000 2000-2005 2005-2010 2010-2012 Годы ||T1aNOMO g|T1bNOMO Щ§ TIcNOMO Рис. 1. Распределение размеров опухоли (T1a, T1b, T1c) у пациенток, получивших лечение в различные годы (р < 0,0001). ственно сократилась доля опухолей размером T1c с 91 до 73, 6% (р < 0,0001), что является результатом улучшения уровня инструментальной диагностики (рис. 1). Нами выявлено, что размер опухоли значимо не коррелировал с возрастом женщин (р > 0,05), в отличие от гистологического типа, степени анаплазии и биологического подтипа опухоли (р < 0,05). Так, доля протокового рака прогрессивно возрастала с увеличением размера опухоли (при T^-размере составляла 60%, при T1b - 78,4% и при T1c - 82,3%), а доля благоприятных типов опухоли (тубулярный, папиллярный рак) была максимальна (23,3%) при опухолях T1a и составляла всего 5,7% при опухолях T1c (р = 0,002). Доля высокодифференцированных типов рака G1 при опухолях размером T1a была максимальна (42,3%) и минимальна при карциномах T1c (9,9%). Причем низкодифференцированные типы рака G3 отсутствовали у пациенток с микрокарциномами T1a и были представлены только при T1b (6,3%) и T1c (7,4%) размерах опухоли (р < 0,0001) табл. 1. Люминальный А подтип преобладал среди женщин с опухолями T1a (66,7%), доля его существенно уменьшалась при опухолях Tib (47,8%) и T1c (31,4%). В противоположность этому доля НЕК2-негативного люминального B подтипа была минимальна при микрокарциномах T1a (6,7%), возрастала до 20,9% (при T1b опухолях) и 27,3% (при карциномах размером T1c). Аналогичные значимые различия мы отметили у пациенток с тройным негативным раком (при размере опухоли T1a - 13,3%; при T1c - 26,2%), р = 0,011. Интересно отметить, что HER2+ не люминальный подтип был представлен только у пациенток с размером опухоли T1b и T1c и отсутствовал у женщин с микрокарциномами T1a (см. табл. 1). Нами выявлена значимая корреляция между размером опухоли T1a-b-c и видом проведенного лечения (р < 0,05). Так, органосохраняющее лечение выполнено 73,3% больным с размером опухоли T1a, 63,3% - с размером опухоли T1b и всего 54,9% - с размером опухоли T1c (р = 0,015), что подтребовало проведения адъювантной лучевой терапии у 80% женщин с размером опухоли T1a, 62,8% - при размере опухоли T1b и у 57,6% - при Таблица 1 Биологическая характеристика подгрупп опухолей T1a, T1b и T1c Клинические и морфологические характеРазмер опухоли Всего, доступные данные ристики T1a (< 5 мм) (n = 30; 2,2%), % T1b (5-10 мм), (n = 199); (14,8%), % T1c (10-20 мм) (n = 1112; 83%), % абс % Возраст больных, годы < 40 6,7 9,6 12,4 160 11,9 40-50 23,3 24,7 31,1 401 29,9 50-60 40 34,8 28,0 392 29,3 > 60 30 30,8 28,5 388 28,9 Достоверность р = 0,189 Г истологический тип инвазивной опухоли Протоковый 60 78,4 82,3 1089 81,2 Дольковый 16,7 9,1 10.2 136 10,1 Смешанный 0 2 1,8 24 1,8 Редкий 23,3 10,5 5,7 92 6,9 Достоверность р = 0,002 Степень анаплазии G1 42,3 26,1 9,9 111 13,8 G2 57,7 67,6 82,8 640 79,3 G3 0 6,3 7,4 56 6,9 Достоверность р < 0,0001 Биологический подтип Люминальный А 66,7 47,8 31,4 127 36 Люминальный В HER2- 6,7 20,9 27,3 89 25,2 Люминаль- ный В HER2+ 13,3 9 9,6 34 9,6 Тройной негативный 13,3 11,9 26,2 81 22,9 Нелюминаль- ный HER2+ 0 10,4 5,5 22 6,3 Достоверность р = 0,011 карциномах размером T1c (р = 0,023). Наши данные подтверждают общемировую тенденцию к росту доли органосохраняющих операций у пациенток с микрокарциномами [10]. Вид адъювантной системной терапии также значимо коррелировал с размером опухоли: основным видом адъювантного лекарственного лечения при микрокарциномах < 5 мм была эндокринотерапия (64,4%), химиогормонотерапия проводилась крайне редко (в 2,3% случаев), каждая третья пациентка (33,3%) не получала какого-либо адъювантного системного лечения. У женщин с опухолями T1b только эндокринотерапия проведена в 41,7% случаев, только химиотерапия в 8,5%, химиогормонотерапия - у 16,1% и у трети больных (33,7%) адъювантная системная терапия не проводилась. Адъювантное лекарственное лечение пациенток с размером опухоли T1c иное: только эндокринотерапия проведена Вид лечения Размер опухоли Всего, доступные данные T1a (< 5 мм) (n = 30; 2,2%), % T1b (5-10 мм), (n = 199); (14,8%), % T1c (10-20 мм) (n = 1112; 83%), % абс % Радикальная операция: Радикальная мастэктомия 26,7 36,7 45,1 583 43,5 Радикальная резекция 73,3 63,3 54,9 758 56,5 Достоверность р = 0,015 Лучевая терапия: Применялась 80 62,8 57,6 790 58,9 Не применялась 20 37,2 42,4 551 41,1 Достоверность р = 0,023 Адъювантное системное лечение: Только эндо- кринотерапия 64,4 41,7 29,4 429 32 Только химиотерапия 0 8,5 9,5 124 9,2 Химиогормонотерапия 2,3 16,1 20,4 265 19,8 Не проводилось 33,3 33,7 40,6 523 39 Достоверность р = 0,01 характеристика видов проведенного лечения у РМж I-стадии Таблица 2 пациенток с ные и регионарные рецидивы болезни отсутствовали у пациенток с микрокарциномами, только у 1 (3,3%) больной было отмечено появление отдаленных метастазов; у пациенток с опухолями T1b доля рецидивов была уже существенно выше (3% - локальных , 1,5% - регионарных и 7% - отдаленных); течение болезни при опухолях размером T1c было значительно более агрессивным: доля локальных рецидивов составила 6,6%, регионарных - 1,3% и отдаленных - уже 14,7% (р = 0,003). Лучшие показатели 5- и 10-летней БРВ отмечены у пациенток с микрокарциномами T1a (100 и 90%), у больных с опухолями T1b составили 92,1 и 83% и были существенно ниже у женщин при размерах карцином T1c (83,5 и 76,2%) (р = 0,002). При сравнении показателей 5- и 10-летней ОВ мы не выявили существенных различий между подгруппами (р > 0,05): у женщин с опухолями T1a - 96,3 и 86,7%; при опухолях T1b - 96,5 и 87,5% и у пациенток с T1c размером опухолей - 93,1 и 79,9% соответственно (р = 0,212). Однако при сравнении показателей ОСВ было подтверждено прогностическое значение размера опухоли для риска смерти от прогрессирования заболевания. Максимальные показатели 5- и 10- летней ОСВ отмечены для пациенток с микрокарциномами T1a (100 и 90%); у больных с опухолями T1b составили 96,5 и 90% и были существенно ниже при размерах опухоли Т^ (94,3 и 83,8% соответственно; р = 0,03 (см. табл. 3; рис. 2). Заключение В течение последних 25 лет произошло изменение биологического «портрета» РМЖ I стадии в сторону увеличения доли «малых» опухолей до Рис. 2. Прогностическое значение размера опухоли T1a, T1b, T1c для дальнейшего прогрессирования и смерти от рака. Прогностическое значение размера опухоли Т1а-Ь-с для ОСВ при РМЖ I стадии (р=0,03) 0,00 30,00 60,00 90,00 120,00 Время наблюдения, мес 29,4% больным, только химиотерапия - 9,5%, химиогормонотерапия применялась у 20,4% (р = 0,01) (табл. 2). При медиане наблюдения 96 мес дальнейшее прогрессирование болезни выявлено всего у 3,6% женщин с размером опухоли T1a и существенно выше при T1b (13,5%) и T1c размере опухоли (24,5%) (р < 0,0001). Доля умерших женщин также cl значимо коррелировала с размером опухоли: при размере T1a - 6,9%, при размере T1b - 12,4%, а при размере T1c - уже 23,1% (р = 0,001). Кроме того, была отмечена важная прогностическая закономерность (р = 0,002): с увеличением размера опухоли увеличивается доля пациенток, умерших от дальнейшего прогрессирования заболевания. Так, при микрокарциномах T1a эта доля минимальна (3,6%); при размере опухолей T1b - 8,3%, а при размере опухоли T1c составила уже 17,5% (табл. 3). Важно отметить, что локаль- Прогностическое значение размера опухоли Т1а-Ь-с для БРВ при РМЖ I стадии (р=0,002) 0,8- 0,6ш О о 0,4- 0,4- 0,2- 0,00 30,00 60,00 90,00 120,00 Время до прогрессирования, мес Стадия РМЖ - TlaNOMO + TlbNOMO '----- T1CNOMO Таблица 3 Прогностическое значение размера опухоли (T1a, T1b и T1c) для дальнейшего прогрессирования и смерти у пациенток с РМж I стадии Показатель Размер опухоли, T Доля отдаленного прогноза < 5мм (T1a) 5-10 мм (T1b) 10-20 мм (T1c) в общей попу- 30 (2,2%) больных, % 199 (14,8%) больных, % 1112 (83%) больных, % ляции, % Рецидивы 3,6 13,5 24,5 22,5 достоверность р = 0,021 БРВ: 5-летняя 100 92,1 83,5 85,1 10-летняя 90 83 76,2 77,5 15-летняя* Нет данных Нет данных 71,3 73,1 20-летняя* Нет данных Нет данных 68,2 70,2 достоверность р = 0,002 Структура рецидивов: локальные 0 3 6,6 5,9 регионарные 0 1,5 1,3 1,3 отдаленные 3,3 7 14,7 13,3 достоверность р = 0,003 Смерть от любой причины 6,9 12,4 23,1 21,3 достоверность р = 0,027 ОВ: 5-летняя 96,3 96,5 93,1 93,6 10-летняя 86,7 87,5 79,9 81,1 15-летняя* Нет данных Нет данных 69 70,8 20-летняя* Нет данных Нет данных 61,4 62,4 достоверность р = 0,212 Смерть от рака 3,6 8,3 17,5 15,9 достоверность р = 0,002 ОСВ: 5-летняя 100 96,5 94,3 94,3 10-летняя 90 90 83,8 83,9 15-летняя* Нет данных Нет данных 76,6 76,7 20-летняя* Нет данных Нет данных 72,7 72,9 достоверность р = 0,03 Примечание. БРВ - безрецидивная выживаемость; ОВ - общая выживаемость; ОСВ - онкоспецифическая выживаемость. * - показатели 15- и 20-летней выживаемости представлены только для пациенток с 'nc-размером опухоли, учитывая недостаточное число наблюдений в подгруппах пациенток с размерами опухоли T1a и T1b. 1,0 см. Биологические характеристики и течение болезни при размерах опухоли T1a, T1b и T1c разнятся. Микрокарциномы до 5 мм (T1a) представлены высокодифференцированными формами рака с высокой долей люминального А-подтипа, что отражается на благоприятном течении заболевания (низкая доля рецидивов и лучшие показатели отдаленной выживаемости). Биологические характеристики опухолей размером T1b и T1c являются более агрессивными и представлены высокой долей люминального В и тройного негативного иммунофенотипа рака, что значимо отражается на прогнозе заболевания.

About the authors

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: irinakolyadina@yandex.ru
MD, PhD 123995, Moscow, Russian Federation

I. V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Postgraduate Education; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

123995, Moscow, Russian Federation

O. P Trofimova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian

G. A Frank

Russian Medical Academy of Postgraduate Education

123995, Moscow, Russian Federation

D. V Komov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian

A. I Karseladze

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian

A. S Ozhereliev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian

References

Supplementary files