Chalenges of brain tumor treatment in patients with primary multiple neoplasms

Full Text

Несмотря на то, что первичная множественность злокачественных опухолей человека известна достаточно давно, полинеоплазии относятся к одной из наименее изученных проблем современной онкологии [1-3]. По данным литературы, частота первично-множественных опухолей (ПМО) составляет 0,34-0,52% от всех онкологических заболеваний [4]. В литературе указывается, что риск развития вторых и последующих опухолей у пациентов с уже выявленными злокачественными новообразованиями примерно в 1,3 раза выше, чем в общей популяции [5, 6]. Трудности диагностики ПМО связаны с недостаточной изученностью их клинического течения и сходством проявления при локализации в различных органах. Из-за субъективных диагностических заблуждений распро- страненность процесса может быть установлена неправильно, когда одна из таких опухолей ошибочно рассматривается как первичный очаг, другая - как ее метастаз. Завышенная стадия одновременно существующих множественных опухолей, в частности при выявлении второго новообразования в головном мозге, приводит к тактической ошибке, при которой возможен неоправданный отказ от радикальной помощи. Исследования, направленные на решение проблемы выбора адекватных подходов к лечению больных с ПМО, одной из которых является опухоль головного мозга, являются чрезвычайно актуальными. Цель исследования - определить роль нейрохирургического вмешательства и его влияние на дальнейшую тактику лечения больных с ПМО, одной из которых является опухоль головного мозга. Материал и методы В ФГБУ ФЦН за 2013-2014 гг. проведено лечение 26 пациентам с новообразованиями головного мозга, которые сочетались с пролеченными ранее злокачественными опухолями других органов и имели четкие критерии ПМО в соответствие с МКБ-10. Возраст пациентов колебался от 41 года до 76 лет (средний возраст 60,2 года); преобладали женщины, они составили 73,1% (19 больных); мужчин было в 3 раза меньше - 26,9% (7). Пациенты имели в анамнезе одну (24 случая; 92,3%) или две злокачественные опухоли (2; 7,7%), в связи с чем на амбулаторном этапе заболевания были расценены как прогрессирование первично выявленного злокачественного новообразования. У 7 больных первичной опухолью явился рак желудочно-кишечного тракта, у 5 - рак молочной железы, у 4 - рак легкого, у 3 - злокачественные новообразования кожи, у 3 - рак матки, у 2 - рак предстательной железы, по 1 - рак поджелудочной железы, печени, щитовидной железы, почки. При поступлении состояние 16 больных по шкале Карновского соответствовало 80 баллам, 8 больных - 70 баллам, 2 больных - 60 баллам. Всем больным выполнено комплексное предоперационное обследование, включающее рентгенографию органов грудной клетки, эзофагогастродуоденоско- пию, УЗИ органов брюшной полости, МРТ головного мозга с контрастным усилением. После этого проводилось хирургическое лечение опухоли головного мозга с верификацией гистологического диагноза. Морфологическая структура выявленных церебральных опухолей была разнообразной, отмечалось различное сочетание видов доброкачественных и злокачественных опухолей (см. таблицу). Результаты и обсуждение Злокачественные опухоли мозга выявлены у 13 (50%) больных, доброкачественные - у 13 (50%). У 21 (76,2%) пациента отмечалось единичное поражение головного мозга, у 5 (23,8%) - множественное (от 2 до 4 очагов). Доброкачественные опухоли головного мозга были представлены преимущественно менингиома- ми (11 (74%) больных). Из них супратенториальное расположение имели менингиомы в 10 наблюдениях, субтенториальное - в 1. Множественные менингио- мы выявлены у 1 пациентки. Менингиомы основной кости наблюдались у 6 больных, парасаггитальные - у 5, кавернозного синуса - у 1. Также среди доброкачественных церебральных новообразований по 1 случаю выявлены невринома (13%) и макроаденома гипофиза (13%). Все менингиомы (кроме менинги- омы кавернозного синуса, которая не подвергалась резекции) удалены тотально (Simpson II), невринома VIII нерва и аденома гипофиза - субтотально. Злокачественные опухоли имели различную гистологическую структуру: глиобластомы встретились в 8 (58,5%) случаях, метастаз железистого рака - в 2 (16,6%), B-клеточная лимфома - в 1 (8,3%), низкодифференцированная опухоль лобной кости - в 1 (8,3%), меланома - в 1 (8,3%). Новообразования были удалены субтотально во всех случаях. Интервал между диагностированием ПМО составил от 1 мес до 12 лет 11 мес (средний интервал 4 года 6 мес). Анализ схем лечения ПМО после морфологической верификации опухоли головного мозга и сравнение их с предполагаемыми и возможными курсами терапии в случае отказа от хирургического лечения новообразований головного мозга показал, что во всех случаях выявлено расхождение в программе дополнительного лечения. Причем при доброкачественных опухолях головного мозга (13 пациентов) адъювантная терапия после операции не требовалась, таким образом, пациенты избежали не показанного им специального лечения. У 2 больных распространенность и локализация опухолевого поражения внутренних органов предполагали отказ от проведения адьювантной терапии, однако после хирургического лечения и верификации морфологической структуры церебральных опухолей пациентам проведен полноценный курс химио- и/или лучевой терапии. В литературе широко обсуждаются причины роста заболеваемости полинеоплазиями [7-14]. Риск развития больше чем одной злокачественной опухоли у человека может быть связан с окружающей средой, генетическими и иммунодефицитными состояниями [13]. Развитие второго солитаpного новообpазования может быть спонтанным событием, генетически обусловленным или вызванным общими этиологическими факторами с первым [13]. Возникновение первой мутации в геноме клетки контpолиpуется тpемя фактоpами и более, такими как интенсивность мутагенного воздействия, состояние мембpаны клетки, состояние pепаpационной системы клетки [14]. С этой точки зpения выделяют 3 типа ПМО [14]: I. ПМО как интегральная модель воздействия индуциpованного мутагенеза на лиц с дефектной системой клеточной pепаpации. Рост заболеваемости этой группы больных c ПМО обусловлен интенсивностью экологического пpессинга. II. ПМО как симптомокомплекс наследственных синдpомов, появляющихся как в гетеpо-, так и в гомозиготном состоянии. III. ПМО как результат действия делеции су^ес- ^prora гена (pетинобластома, остеогенная саpкома, двустоpонние и полифокусные не- фpо- и pетинобластомы). Наибольший иш^ес пpедставляет пеpвая ^уппа, так как на нее приходится 85-90% всех случаев ПМО [14, 15]. В литературе представлены результаты исследований, где указано, что интенсивная лучевая терапия может быть фактором, обусловливающим возникновение второй опухоли [4, 15-19]. Экспериментальные исследования лучевого канцерогенеза показали выраженный бластомогенный эффект всех видов ионизирующего излучения, основанный на двух проявлениях биологического действия иониз^ующего излучения: мутагенности и втоpичном пpолифеpативном влиянии. Каждый из этих фактоpов шрает исключительную pоль, но в большинстве случаев они дополняют дpуг дpуга [4, 15-21]. Кроме того, современная химиотерапия широко и эффективно применяется в лечении злокачественных новообразований как самостоятельно, так и в комбинации с лучевой терапией и другими методами лечения. Однако каждый из этих методов подвергает организм больного мощному канцерогенному воздействию, что может привести к развитию новой злокачественной опухоли или лейкоза, а в результате двойного канцерогенного и иммуно- депрессивного воздействия при комбинированном Клинические случаи ПМО Пол Возраст Первичная опухоль Опухоль головного мозга Количество очагов в головном мозге Проведенная терапия после удаления опухоли головного мозга Возможная терапия (в случае отсутствия морфологического диагноза опухоли головного мозга) М 74 Рак поджелудочной железы T2NxM0 Глиобластома левой височной доли 1 ТГТ на головной мозг + ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга и поджелудочной железы Симптоматическая терапия М 58 Аденокарцинома правого легкого T2N2M0 Базальноклеточный рак волосистой части головы T2N0M0 Метастаз аденокарциномы в селлярную область 1 ТГТ на головной мозг + ПХТ по схеме лечения рака легкого ПХТ по схеме лечения рака легкого Ж 53 Рак щитовидной железы T1N0M0 Парасагиттальная менин- гиома правой теменной области 1 Наблюдение ПХТ по схеме лечения рака щитовидной железы М 49 Плоскоклеточный рак нижней губы T1N0M0 Множественные метастазы железистого рака в головной мозг без выявленного первичного очага 4 ПХТ по схеме лечения метастаза железистого рака ПХТ по схеме лечения плоскоклеточного рака губы Ж 73 Низкодифференцированная аденокарцинома желудка T1N0M0 Глиобластома левой теменной доли 1 ТГТ + ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга + гастрэктомия Симптоматическая терапия Ж 54 Злокачественный кар- циноид правого легкого Меланома левой затылочной доли без выявленного первичного очага 1 ПХТ по схеме лечения меланомы + иммунотерапия Иммунотерапия Ж 56 Рак поперечно-ободочной кишки T3N0M0 (ст. 2а) Глиобластома правой лобновисочной области 1 ТГТ + ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга ПХТ по схеме лечения рака ободочной кишки Ж 50 Рак правой молочной железы T3N2M0 B-клеточная лимфома в области левого мостомозжечкового угла (ММУ) 1 ПХТ по схеме лечения лимфомы ПХТ по схеме лечения рака молочной железы Ж 57 Рак левой молочной железы T2N1M0 Мультицентричная глиобла- стома левой теменной доли 2 ТГТ+ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга ПХТ или ГТ по схеме лечения рака молочной железы М 68 Рак предстательной железы T2N0M0 Низкодифференцированная опухоль лобной кости справа. Объемное образование правого ММУ без гистологической верификации 2 ТГТ+ ПХТ по схеме лечения низкодифференцированной опухоли кости ПХТ или ГТ по схеме лечения рака предстательной железы Ж 47 Меланома кожи левой голени T1N0M0 Менингиома большого крыла основной кости справа 1 Наблюдение ПХТ или иммунотерапия по схеме лечения меланомы Ж 62 Рак прямой кишки T3N0M0 Глиобластома левой лобнотеменной области 1 ТГТ +ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга ПХТ по схеме лечения рака прямой кишки М 58 Рак верхней доли правого легкого T2N0M0 Глиобластома левой теменно-затылочной области 1 ТГТ + ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга ТГТ на головной мозг + ПХТ по схеме лечения рака легкого Ж 76 Рак сигмовидной кишки T3N1M0 Мультицентричная глио- бластома левой теменной области 2 ТГТ + ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга ПХТ по схеме лечения рака сигмовидной кишки Ж 50 Гепатоцеллюлярный рак T4N0M0 Множественные менинги- омы оболочек головного мозга (крыла основной кости, парасаггитальная, кавернозного синуса) 3 Наблюдение ПХТ по схеме лечения рака печени Ж 56 Рак тела матки T2NxM0 Рак печеночного угла толстой кишки T3N0M0 Менингиома большого крыла основной кости слева 1 Наблюдение ПХТ по схеме лечения рака толстой кишки М 60 Рак прямой кишки T3N0M0 Менингиома переднего наклоненного отростка слева 1 Наблюдение ПХТ по схеме лечения рака прямой кишки Ж 64 Рак правого легкого T2N0M0 Парасагиттальная менин- гиома 1 Наблюдение ТГТ на головной мозг + ПХТ по схеме лечения рака легкого М 68 Рак предстательной железы T2N0M0 Парасагиттальная менин- гиома 1 Наблюдение ПХТ или ГТ по схеме лечения рака предстательной железы Ж 67 Рак шейки матки T2NxM0 Глиобластома правой теменной области 1 ТГТ + ПХТ по схеме лечения опухоли головного мозга ТГТ + ПХТ по схеме лечения рака шейки матки Ж 71 Рак желудка T3N1M0 Невринома левого слухового нерва 1 Наблюдение ТГТ + ПХТ по схеме лечения рака желудка Ж 58 Рак молочной железы T3N0M0 Макроаденома гипофиза 1 Наблюдение ПХТ или ГТ по схеме лечения рака молочной железы Ж 41 Рак молочной железы T3N0M0 Субтенториальная менин- гиома 1 Наблюдение ПХТ или ГТ по схеме лечения рака молочной железы Ж 64 Рак молочной железы T3N0M0 Менингиома крыла основной кости 1 Наблюдение ПХТ или ГТ по схеме лечения рака молочной железы Ж 60 Рак шейки матки T2NxM0 Парасагиттальная менин- гиома 1 Наблюдение ТГТ + ПХТ по схеме лечения рака шейки матки Ж 49 Рак почки T2N0M0 Менингиома наклоненного отростка 1 Наблюдение ТГТ + ПХТ по схеме лечения рака почки Примечание. ТГТ - телегамматерапия; ГТ - гормонотерапия; ПХТ - полихимиотерапия. химиолучевом лечении риск развития индуцированных опухолей выше, чем при каждом из этих методов отдельно [2, 5]. В настоящее время увеличение продолжительности жизни населения в целом, а также у радикально оперированных больных с онкологической патологией, применение более агрессивных схем лучевой, лекарственной и таргетной терапии, потенциально обладающих канцерогенным действием, неизбежно приводит к росту числа больных, у которых развиваются злокачественные ПМО [15, 19, 22, 23]. Изучение изменений в геноме у больных с ПМО показало наличие гиперэкспрессии генов CDC7 и DBF4, гиперпродукции циклина D1 и мутации в гене белка р53 [24-27]. Данные изменения были более характерны для пациентов молодого возраста [25]. По данным D. Broderick и соавт. [28], мутации в гене PIK3CA (фосфатидилинозитол 3'-киназа) вследствие инактивации PTEN гена-супрессора могут вызвать развитие ПМО, включая колоректальный рак, рак желудка, молочной железы и легкого, а также новообразования головного мозга (глиобластомы, ана- пластические олигодендроглиомы, злокачественные астроцитомы, медуллобластомы. Данные виды мутации обнаружены в 25-30% случаев при различных видах спорадического и наследственного рака. Особое место в объяснении природы ПМО отводится наследственным синдромам, при которых понятие «синдром» складывается из закономерного сочетания различных неоплазий у одного индивидуума. Несмотря на то, что при наследственных синдромах обнаруживаются самые различные сочетания ПМО, вероятно, нельзя считать, что их возникновение обусловлено только наличием синдромальной патологии, так как даже суммарная частота всех наследственных синдромов существенно ниже частоты ПМО в популяции. Кроме того, синдромальная теория не объясняет причин феномена роста заболеваемости ПМО за последние годы. Разнообразие мнений подтверждает, что ПМО не являются случайным совпадением, а их развитие представляет закономерный процесс, подтвержденный клинически и экспериментально [2, 3, 14]. Вероятно, развитие ПМО является следствием сочетанного действия нескольких факторов. Особенности диагностики ПМО обусловлены полиморфностью их клинического течения и сходством проявления при локализации в различных органах. В связи с этим выявленные ПМО могут ошибочно рассматриваться как первичный очаг и его метастаз, особенно в тех случаях, когда второй очаг выявлен в головном мозге, где проведение биопсии затруднено и не является рутинным исследованием в большинстве медицинских учреждений. Так, по разным данным, частота метастатического поражения центральной нервной системы варьирует от 15 до 35%, а по результатам аутопсий метастазы в головной мозг обнаруживаются у 60-70% больных, умерших от онкологических заболеваний [9, 30]. Наиболее часто (до 80%) метастатическое поражение головного мозга обнаруживают после выявления первичного очага (метахронная диагностика) или одновременно с выявлением первичной опухоли (синхронная диагностика). В 15% случаев метастатическое поражение головного мозга выявляется до обнаружения первичного очага, а у 5% больных метастазы головного мозга остаются единственным признаком заболевания с невыявленным первичным очагом [29, 30]. Эти данные могут объяснить субъективные диагностические заблуждения, которые в некоторых случаях могут привести к ошибочной оценке распространенности процесса в головном мозге. Стадия одновременно существующих множественных новообразований часто завышается, что приводит к неоправданному отказу от радикальной помощи, поэтому во всех случаях патологоанатомическое исследование новообразования должно быть обязательным и включать в себя исследование биопсийного и операционного материала. Дальнейшие исследования причин развития ПМО необходимы не только для улучшения результатов их лечения, но и для выявления группы риска больных по развитию ПМО, возможности прогнозирования их возникновения у человека и ранней диагностики заболевания. Заключение ПМО встречаются довольно редко, однако в последнее время частота их выявления увеличивается. Пациенты с впервые выявленной онкологической патологией имеют риск развития второй опухоли и должны находиться под постоянным наблюдением онколога для ранней диагностики множественных опухолей. Клинические случаи ПМО необходимо регистрировать, что позволит в дальнейшем анализировать их частоту, виды, исходы лечения и прогноз заболевания. Феномен развития ПМО требует дальнейших исследований причин его развития, определения оптимальной тактики в оказании помощи больным с данной патологией. Случаи выявления второго или последующего новообразования требуют тщательного нейрорадиологи- ческого обследования с использованием современных методов визуализации для подтверждения диагноза, в некоторых случаях возможно выполнение биопсии опухоли. Верификация морфологической структуры объемных образований головного мозга необходима во всех случаях, несмотря на имеющийся онкологический анамнез, это позволяет определить правильную тактику дальнейшего лечения. Выбор метода лечения при ПМО зависит главным образом от стадии заболевания. Прогноз при ПМО хотя и отягощен, но не безнадежен, в некоторых случаях возможно тотальное удаление новообразования и благоприятный исход.

About the authors

Aleksandr B. Dmitriev

Federal Neurosurgery Center

Email: a_dmitriev@neuronsk.ru
MD,PhD 630087, Novosibirsk, Russian Federation

G. I Moisak

Federal Neurosurgery Center; Novosibirsk National Research Government University

630087, Novosibirsk, Russian Federation

S. V Chernov

Federal Neurosurgery Center

630087, Novosibirsk, Russian Federation

A. V Kalinovsky

Federal Neurosurgery Center

630087, Novosibirsk, Russian Federation

A. V Zotov

Federal Neurosurgery Center

630087, Novosibirsk, Russian Federation

E. V Gormolysova

Federal Neurosurgery Center

630087, Novosibirsk, Russian Federation

E. K Uzhakova

Federal Neurosurgery Center

630087, Novosibirsk, Russian Federation

J. A Rzaev

Federal Neurosurgery Center

630087, Novosibirsk, Russian Federation

References

Supplementary files