CLINICAL TRIAL ON CHEMOPROPHYLAXIS OF BREAST CANCER WITH AROMATASE INHIBITOR LETROZOLE IN WOMEN WITH A HIGH RISK OF DEVELOPING BREAST CANCER. PART I: SELECTION OF PATIENTS, THE FREQUENCY OF PRECANCEROUS STATES

Full Text

В 2004-2010 годах в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России) в сотрудничестве с почётным профессором Нью-Йоркского государственного университета Д. Рознером проводилось международное открытое рандомизированное клиническое исследование III фазы «Проспективное исследование по профилактике рака молочной железы (РМЖ) ингибитором ароматазы - летрозолом у женщин групп высокого риска с предраковыми состояниями (исследование "Наталия")». Клинический протокол выполнялся в рамках «исследования, инициированного исследователем». Для его выполнения был получен исследовательский грант от ЗАО «НовартисФарма». Цель исследования состояла в оценке эффективности летрозола для предотвращения прогрессирования предраковых состояний молочной железы - атипической гиперплазии и гиперплазии без атипии - с положительной экспрессией рецепторов эстрогенов. Эффективность химиопрофилактики летрозолом определялась частотой достижения полной или частичной элиминации патологической пролиферации по данным повторных периареолярных тонкоигольных пункций при сравнении лечебных групп (летрозол) с группой наблюдения. Пациентки рандомизировались на четыре группы: 50% женщин принимали летрозол 2,5 мг внутрь ежедневно (25% только летрозол и 25% летрозол вместе с золедроновой кислотой), 25% - только золедроновую кислоту и 25% наблюдались без лечения. Золедроновая кислота вводилась в дозе 4 мг внутривенно каждые 6 мес. Повторные периареолярные тонкоигольные пункции выполнялись каждые 6 мес. Длительность исследования составляла 2 года. Материал и методы Для участия в исследовании были приглашены женщины в постменопаузе с высоким риска развития РМЖ. Риск РМЖ считался высоким при наличии любого фактора высокого риска: 1) семейный анамнез РМЖ у одного родственника первой степени родства и более или двух родственников второй степени родства и более; 2) семейный анамнез носительства мутаций BRCA1 и BRCA2; 3) риск инвазивного РМЖ в течение 5 лет по модели Гейла, равный 1,67% и более; 4) гиперплазия эпителия молочной железы при биопсии в анамнезе; 5) протоковый или дольковый рак in situ в анамнезе; 6) маммографическая плотность 10% и более; 7) односторонний инфильтративный РМЖ при низком риске возникновения отдаленных метастазов (менее 10%). К низкому риску относились: протоковый или дольковый рак in situ (исключая угревидный рак in situ), инфильтративный РМЖ, не требующий назначения адъювантной лекарственной терапии (T1N0M0 при T до 1,0 см любой степени злокачественности или до 2,0 см при первой степени злокачественности), инфильтративный РМЖ в анамнезе при отсутствии метастазов через 5 лет после операции с поражением не более трёх лимфатических узлов и размером опухоли не более 3 см. Пациентки не могли участвовать в исследовании при выявлении критериев исключения: пременопауза или перименопауза, приём антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы в течение последнего года, заместительная гормональная терапия в течение последних 3 мес, остеопороз, подозрение на РМЖ по маммографии в течение последних 12 мес, другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет, кроме злокачественных новообразований с высокой вероятностью излечения (базальноклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ), тяжелые сопутствующие заболевания, угрожающие жизни (например, инсульт, инфаркт, неконтролируемая аритмия, тяжёлый диабет, тромбоэмболия лёгочной артерии). Общее количество женщин, зарегистрированных в базе первичного приёма, составило 662. На первичном приёме проводился сбор анамнеза и, при отсутствии критериев исключения, обсуждение клинического исследования и подписание информированного согласия. Сбор анамнеза включал паспортные данные, номер истории болезни в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, онкологический диагноз, если пациентка ранее получала лечение по поводу РМЖ, профессию, возраст менархе, дату менопаузы, возраст на момент первых родов, длительность грудного кормления, анамнез биопсий молочных желёз, семейный онкологический анамнез, анамнез сопутствующих заболеваний, в том числе потенциально влияющих на продолжительность жизни, а также информацию об остеопорозе и аллергических реакциях на местные анестетики. При наличии РМЖ в анамнезе уточнялись дата и объём операции, стадия по системе TNM, степень дифференцировки опухоли, гистологический вариант опухоли, уровень экспрессии РЭ, РП, HER-2/neu, применение неоадъювантной и адъювантной химиотерапии, лучевой терапии, эндокринной терапии, в том числе дата окончания противоопухолевого лечения. В исследовании могли принять участие только женщины в постменопаузе в течение не менее чем 12 мес. 191 (28,9%) женщина отказалась от участия в исследовании, у 135 (20,3%) пациенток при сборе анамнеза выявлены критерии исключения. Наиболее частыми критериями исключения были пременопауза/перименопауза, продолжение приёма антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы в адъювантном режиме и диссеминированный РМЖ. Информированное согласие подписали 336 (50,8%) пациенток (общая характеристика пациенток представлена в таблице). Более половины пациенток - 180 (53,6%) - были включены в исследование в связи с высоким риском заболевания, не ассоциированным с перенесённым РМЖ. 154 (45,8%) пациентки болели РМЖ ранее и нуждались в профилактике контралатерального РМЖ: 129 (83,8%) обратились через 5 лет и более после лечения РМЖ, 25 (16,2%) пациенток включены в исследование в течение 5 лет, так как лечение по поводу раннего РМЖ (T1aN0M0, T1bN0M0 и T1cN0M0G1) не исключало возможности их участия в данном исследовании. Треть пациенток имели семейный анамнез РМЖ, преимущественно у родственников первой степени родства. На момент включения в исследование ни одна из женщин не была консультирована медицинским генетиком. У включёных в исследование пациенток отмечалась высокая частота гистерэктомий в анамнезе, что не позволило установить точное время наступления менопаузы у 90 женщин. При соответствии критериям включения/исключения по данным анамнеза, но неясной функции яичников, для подтверждения постменопаузы исследовались уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола в сыворотке крови. Для исключения остеопороза выполнялась рентгеновская денситометрия поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и шейки правого бедра. Для постановки диагноза остеопороза использовались критерии ВОЗ: снижение коэффициента костной плотности до -2,5 и ниже. Для поясничного отдела позвоночника критерием исключения был коэффициент -2,9 и ниже. Перед периареолярной тонкоигольной пункцией молочной железы все женщины проходили скрининговую маммографию для исключения РМЖ с оценкой маммографической плотности. Периареолярная тонкоигольная пункция выполнялась только пациенткам с высоким расчётным риском развития РМЖ и отсутствием всех критериев исключения. В процессе обследования из исследования дополнительно исключено 149 (44,3%) пациенток. Наиболее частой причиной исключения был отзыв информированного согласия на разных этапах обследования 112 (33,3%) женщинами. Второй по частоте причиной исключения являлся остеопороз, диагностированный у 24 (7,1%) женщин. Результаты Главным критерием для назначения лечения было наличие предраковых изменений в молочной железе. Анализ частоты выявления предрака молочной железы выполнен на основании цитологического исследования материала, полученного путём периареолярной тонкоигольной пункции, у 178 (52,9%) женщин из групп высокого риска развития РМЖ. Атипическая гиперплазия выявлена у 81 (45,5%) женщины, гиперплазия без атипии - у 69 (38,8%) пациенток. Только у 22 (12,3%) не было патологических изменений эпителия, у 6 (3,4%) пациенток клеточного материала было недостаточно для постановки диагноза. В результате исследования установлена частота предраковых состояний молочной железы у женщин групп высокого риска и осуществлён отбор пациенток, нуждающихся в профилактике РМЖ. Обсуждение Гиперплазия без атипии и атипическая гиперплазия - предраковые состояния, указывающие на высокий риск развития РМЖ. В частности, при обнаружении атипической гиперплазии абсолютный риск развития РМЖ в течение 25 лет составляет 30% [1]. Частота обнаружения предраковых состояний в молочной железе неизвестна. В США ежегодно выполняется более 1 млн биопсий молочной железы, где находят доброкачественные изменения [2]. По данным Simpson J., 10% доброкачественных изменений молочной железы представлено атипической гиперплазией [3]. Частота выявления предрака молочной железы зависит от множества факторов и, прежде всего, от конкретной популяции пациенток. Возраст, персональный анамнез РМЖ, отягощённый семейный анамнез, носительство мутаций генов, ассоциированных с заболеванием, выявленные ранее пролиферативные изменения являются ведущими факторами риска выявления предрака молочной железы. В проведённом исследовании впервые применены комбинированные критерии высокого риска развития РМЖ, включавшие высокий риск по модели Гейла, предраковые изменения в анамнезе, маммографическую плотность, персональный анамнез РМЖ. Частота выявления предрака в аналогичной выборке не была изучена ранее. Высокая частота выявления предраковых состояний в молочной железе в проведённом исследовании может быть связана с частым сочетанием нескольких факторов риска у отдельных пациенток (пациентки с очень высоким риском) и применением периареолярной тонкоигольной пункции в качестве метода диагностики.

About the authors

Andrey A. Meshcheryakov

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: a_meshcheryakov@mail.ru
MD, PhD, Senior Researcher of the Department of the Combined Chemotherapy and Treatment of Cancer of the Research Institute of Clinical Oncology; Moscow, 115478, Russian Federation Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files