RAMUCIRUMAB THERAPY IN PATIENTS WITH ADVANCED GASTRIC AND GASTROESOPHAGEAL JUNCTION ADENOCARCINOMA: A SYSTEMATIC REVIEW

Full Text

Рак желудка занимает 5-е место в структуре онкологической заболеваемости и 3-е место в структуре смертности от рака в мире [1]. В России в 2014 г. диагностировано 37 812 новых случаев рака желудка, что составляет 8,2% всех злокачественных заболеваний у мужчин и 5,4% - у женщин. В большинстве случаев данную форму рака выявляют на поздних стадиях (III и IV стадия - 26,6 и 39,3% соответственно), что обусловливает высокую смертность от этого заболевания в России (11,5% случаев в структуре смертности от рака для мужчин и 9,9% для женщин) [2, 3]. Наиболее распространенными режимами 1-й линии химиотерапии служат комбинации на основе производных платины и фторпиримидинов [4]; при этом возможности лечения пациентов при прогрессировании заболевания после 1-й линии терапии крайне ограничены. Как показали рандомизированные исследования, отдельные режимы химиотерапии 2-й линии приводили к статистически значимому увеличению общей выживаемости (ОВ) по сравнению с оптимальной симптоматической терапией [5, 6], однако медиана выживаемости все еще не превышает 6 мес. Ангиогенез - важная мишень в лечении многих солидных опухолей. Сигнальная активность и ангиогенез, опосредованные фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептором-2 VEGF (VEGFR-2), играют важную роль в патогенезе рака желудка. У пациентов, страдающих раком желудка, уровни циркулирующего VEGF ассоциируются с повышенной агрессивностью опухоли и снижением выживаемости [7]. Как показали доклинические исследования, блокирование VEGF или VEGFR-2 или их сигнальных путей приводит к подавлению роста опухоли [8]. Эти данные подтверждают важность ангиогенеза как сигнального пути и необходимость разработки антиангиогенных препаратов для лечения рака желудка. Рамуцирумаб представляет собой рекомбинантное человеческое нейтрализующее моноклональное антитело класса G иммуноглобулинов (IgG) подкласса 1 (IgG1), специфичное для VEGFR-2, которое блокирует связывание с лигандами и активацию рецептор-опосредованного сигнального пути в клетках эндотелия [9]. Рамуцирумаб показал клиническое преимущество при разных формах рака, в том числе немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) [10, 11], раке желудка [12, 13] и метастатическом колоректальном раке [14]. В данном обзоре проведен систематический анализ литературы по оценке эффективности и безопасности рамуцирумаба в лечении аденокарциномы желудка и пищеводно-желудочного соединения (ПЖС) поздних стадий. Материал и методы Источники и поиск данных. Планирование, составление и подготовка публикации данного обзора соответствуют рекомендациям руководства «Предпочтительные элементы процесса подготовки систематических обзоров и метаанализа (PRISMA)» [15]. Для поиска в PubMed была разработана общая стратегия. Термины получены при помощи стратегии поиска в PubMed и применялись для поиска в базах данных тезисов докладов, представленных на следующих конгрессах: Ежегодная конференция Американского общества клинической онкологии (ASCO), Симпозиум по опухолям желудочно-кишечного тракта ASCO, конгрессы Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), Всемирный конгресс по опухолям желудочно-кишечного тракта ESMO и Европейский онкологический конгресс (ECC). Поиск имел ограничения по языку (английский) и дате публикации: статьи в PubMed за последние 5 лет, с 26 мая 2011 г. по 26 мая 2016 г., тезисы докладов на конгрессах - за последние 2 года, с 26 мая 2014 г. по 26 мая 2016 г., исключение составляли тезисы ЕСС, публикация которых ограничивалась конгрессом в 2015 г. Поиск проведен в мае 2016 г. Отбор исследований. Для составления обзора были выбраны два автора (Евгения Шолохова и Ребекка Ченг), которые провели анализ каждой потенциально релевантной публикации, полученной в результате поиска по базам данных по названию и резюме и независимого отбора статей для полного обзора. При отборе использовали следующие критерии включения: рандомизированные клинические исследования; клинические исследования I, II и III фаз; исследования у пациентов с аденокарциномой желудка и ПЖС поздних стадий; исследования рамуцирумаба. Также применяли следующие критерии исключения: метаанализы, систематические обзоры, нерандомизированные клинические исследования, ретроспективные и проспективные наблюдательные исследования, описательные обзоры, письма, редакционные статьи, комментарии, описания случаев из практики, анализы серий наблюдений, исследования не у человека, доклинические исследования, исследования у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, исследования при колоректальном раке, исследования других антиангиогенных препаратов, кроме рамуцирумаба, исследования при раке желудка ранних стадий. Результаты В результате поиска литературы получены 91 публикация из PubMed и 29 тезисов докладов из баз данных конгрессов, из них 11 предварительно отвечали определенным критериям включения в обзор. Исследование REGARD. Международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (REGARD) III фазы проведено с целью сравнительной оценки рамуцирумаба, 8 мг/кг каждые 2 нед внутривенно (в/в), и плацебо во 2-й линии лечения у 355 пациентов с аденокарциномой желудка или ПЖС поздних стадий [12]. Основным критерием оценки стала ОВ. Второстепенные критерии включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), частоту объективного эффекта (ЧОЭ) и длительность ремиссии (ДлР). Медиана ОВ составила 5,2 мес в группе рамуцирумаба и 3,8 мес в группе плацебо (относительный риск (ОР) 0,776; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,603-0,998; p = 0,047), медиана ВБП - 2,1 мес в группе рамуцирумаба и 1,3 мес в группе плацебо (ОР 0,483; 95% ДИ 0,376-0,62; p < 0,001), ЧОЭ составила 3% в группе рамуцирумаба и столько же в группе плацебо (p = 0,76). Выявлено статистически значимое различие по показателю частоты случаев контроля заболевания между группами рамуцирумаба и плацебо (49 и 23% соответственно). ДлР составила 4,2 мес на фоне рамуцирумаба и 2,9 мес на фоне плацебо (p = 0,036). Исследование REGARD впервые продемонстрировало увеличение выживаемости в результате применения биологического препарата в режиме монотерапии у пациентов с аденокарциномой желудка или ПЖС поздних стадий во 2-й линии лечения. Увеличение выживаемости в группе, получавшей рамуцирумаб, было сходным у пациентов азиатского региона и больных из Америки, Европы и Австралии, однако число пациентов из Азии было небольшим [12]. Артериальную гипертензию любой степени отмечали чаще в группе рамуцирумаба, чем в группе плацебо (16 и 8% соответственно); однако другие нежелательные явления любой степени наблюдали практически с одинаковой частотой в двух лечебных группах (94 и 88% соответственно). В целом рамуцирумаб показал хорошую переносимость, и в группе рамуцирумаба период времени до ухудшения общего состояния пациентов был статистически значимо более продолжительным, чем в группе плацебо [12]. Позднее было проведено исследование, в котором проанализирована потенциальная корреляция между биомаркерами в ткани опухоли и сыворотке с ОВ и ВБП у пациентов, участвовавших в исследовании REGARD [16]. Несмотря на относительно небольшой размер выборки в подгруппах, установлено, что у получавших рамуцирумаб ОВ и ВБП были более продолжительными, чем у пациентов, получавших плацебо, независимо от статуса рецептора-2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2); медиана ОВ у пациентов с HER2-положительными опухолями составила 5,1 мес (n = 16; 95% ДИ 1,3-9,6) в группе рамуцирумаба по сравнению с 2,8 мес (n = 5; 95% ДИ 1,3-6,7) в группе плацебо. У пациентов с HER2-отрицательными опухолями медиана ОВ составила 6,6 мес (n = 80; 95% ДИ 5,5-8,5) в группе рамуцирумаба по сравнению с 4,5 мес (n = 46; 95% ДИ 2,5-6,4) в группе плацебо. Аналогично высокие уровни экспрессии VEGFR2 в кровеносных сосудах опухоли не являлись предиктивным маркером эффективности рамуцирумаба по показателям медианы ОВ (6,6 мес (n = 49; 95% ДИ 5-9,3) в группе рамуцирумаба и 2,3 мес (n = 23; 95% ДИ 1,5-4,8) в группе плацебо) и медианы ВБП (2,8 мес (n = 49; 95% ДИ 1,5-4,1) в группе рамуцирумаба и 1,3 мес (n = 23; 95% ДИ 1,1-1,3) в группе плацебо). Небольшое число образцов сыворотки в данной когорте пациентов ограничивало интерпретацию результатов анализа потенциальных циркулирующих биомаркеров, в том числе таких, как факторы роста эндотелия сосудов (VEGF-C, VEGF-D) и рецепторы (растворимый VEGFR-1 и растворимый VEGFR-3) [16]. Исследование RAINBOW. Международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (RAINBOW) III фазы проведено с целью сравнительной оценки рамуцирумаба, 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни в комбинации с паклитакселом 80 мг/м2 в/в, в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла и плацебо в комбинации с паклитакселом во 2-й линии у 665 пациентов с аденокарциномой желудка или ПЖС поздних стадий [13]. Основным критерием оценки была ОВ. Второстепенные критерии включали ВБП, ЧОЭ и ДлР. Медиана ОВ в исследовании RAINBOW составила 9,6 мес в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом и 7,4 мес в группе плацебо в комбинации с паклитакселом (ОР 0,807; 95% ДИ 0,678-0,962; p = 0,017), медиана ВБП - 4,4 мес в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом и 2,9 мес в группе плацебо в комбинации с паклитакселом (ОР 0,635; 95% ДИ 0,536-0,752; p < 0,0001); ЧОЭ составила 28 и 16% в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом и в группе плацебо в комбинации с паклитакселом соответственно (p = 0,0001). Это крупнейшее исследование 2-й линии лечения рака желудка впервые показало увеличение выживаемости в результате применения антитела к VEGFR-2 в комбинации с химиотерапией [13]. Нежелательные явления ≥3-й степени, зарегистрированные более чем у 5% пациентов в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом по сравнению с группой плацебо в комбинации с паклитакселом, включали нейтропению (41 и 19%), лейкопению (17 и 7%), артериальную гипертензию (14 и 2%), утомляемость (12 и 5%), анемию (9 и 10%) и боль в животе (6 и 3%). Важно, что эти нежелательные явления не привели к повышению частоты случаев отмены лечения или числа летальных исходов у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом, по сравнению с группой плацебо в комбинации с паклитакселом [13]. Анализ в возрастных подгруппах показал отсутствие различий в эффективности рамуцирумаба у пациентов моложе 65 лет и пациентов в возрасте 65 лет и старше [17]. В подгруппе более молодых пациентов (моложе 65 лет) медиана ОВ составила 9,3 мес в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом (n = 204) и 7,1 мес в группе плацебо в комбинации с паклитакселом (n = 212) (ОР 0,753; 95% ДИ 0,604-0,939); в подгруппе пациентов 65 лет и старше медиана ОВ составила 10,7 мес (n = 126) и 8,7 мес (n = 123) соответственно (ОР 0,861; 95% ДИ 0,636-1,165). У пациентов моложе 65 лет медиана ВБП составила 4,3 мес в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом (n = 204) и 2,8 мес в группе плацебо в комбинации с паклитакселом (n = 212) (ОР 0,572; 95% ДИ 0,460-0,711); у пациентов в возрасте 65 лет и старше медиана ВБП составила 4,6 мес (n = 126) и 2,9 мес (n = 123) соответственно (ОР 0,673; 95% ДИ 0,506-0,894). Взаимодействие «лечение-возраст» по показателям ОВ и ВБП не достигало уровня статистической значимости. Профили токсичности в двух группах были сходными, но у пациентов в возрасте 65 лет и старше относительно чаще отмечали нейтропению и лейкопению III степени и выше [17]. Анализ в подгруппе 223 пациентов из Восточной Азии показал увеличение медианы ОВ (12,1 и 10,5 мес; ОР 0,986; 95% ДИ 0,727-1,337), ВБП (5,5 и 2,8 мес; ОР 0,628; 95% ДИ 0,473-0,834; p = 0,001) и ЧОЭ (34 и 20%) в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом по сравнению с группой плацебо в комбинации с паклитакселом. Профиль токсичности в этой подгруппе был приемлемым [18]. Дополнительный анализ в подгруппах 140 японских и 398 западных пациентов продемонстрировал увеличение ВБП (ОР 0,50; 95% ДИ 0,35-0,73 в японской популяции и ОР 0,63; 95% ДИ 0,51-0,79 в западной популяции) и ЧОЭ (41,2 и 19,4% в японской популяции и 26,8 против 13% в западной популяции) на фоне рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом [19]. Профили безопасности в двух указанных популяциях были сходными [19]. Также в группе, получавшей рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом, поддерживалось качество жизни (QoL) пациентов. QoL определяли по результатам заполнения пациентами опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака, QoL (EORTC QLQ-30) и опросника для оценки состояния здоровья по 5 измерениям Euro-QoL (EQ-5D) [20]. Из 15 шкал для оценки QoL в 14 ОР был менее 1, что указывает на одинаковый или более продолжительный период времени до ухудшения QoL в группе, получавшей рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом. Оценки по опроснику EQ-5D были сопоставимыми между лечебными группами и снижались после отмены лечения [20]. Другие исследования. Проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование II фазы по сравнительной оценке рамуцирумаба и плацебо в комбинации с FOLFOX6 (фолиевая кислота, фторурацил, оксалиплатин) в 1-й линии терапии с участием 168 пациентов с аденокарциномой пищевода или желудка/ПЖС поздних стадий [21]. Основным критерием оценки служила ВБП: при статистической мощности 80% ОР должен был составить 0,71 (односторонний α = 0,15). Второстепенные критерии включали ЧОЭ и ОВ, также в рамках исследования проведен экспериментальный анализ соотношения экспозиции и эффективности рамуцирумаба. В исследовании не удалось доказать преимущество рамуцирумаба по основному критерию ВБП (6,4 и 6,7 мес; ОР 0,98; 95% ДИ 0,69-1,37) и второстепенному критерию ОВ (11,7 и 11,5 мес; ОР 1,08; 95% ДИ 0,73-1,58) в ITT-популяции (популяция всех рандомизированных пациентов). ЧОЭ в двух группах была сходной (45,2 и 46,4%). Однако экспериментальный анализ показал потенциальное преимущество рамуцирумаба при раке желудка/ПЖС в отношении ВБП (ОР 0,53). На интерпретацию результатов данного исследования II фазы, т. е. вывод об отсутствии преимущества рамуцирумаба, могли повлиять несколько факторов, в том числе относительно небольшой размер выборки и более высокая частота отмены лечения в группе рамуцирумаба [21]. Анализ соотношения «экспозиция-эффективность» рамуцирумаба у пациентов в исследованиях REGARD и RAINBOW показал, что рамуцирумаб проявляет фармакологическую эффективность в режиме 8 мг/кг каждые 2 нед [22]. Фармакокинетический анализ образцов в исследуемой популяции пациентов указывает, что более высокая экспозиция рамуцирумаба ассоциируется с более продолжительными ОВ и ВБП, более благоприятным ОР и повышением токсичности [22]. В исследовании REGARD пациентов разделяли на две подгруппы с высокой и низкой Cmin,1 (минимальная концентрация после первой дозы рамуцирумаба) по медиане Cmin,1 (31,705 мг/мл) и сравнивали их с пациентами из группы плацебо. Медиана ОВ составила 5,8 мес (ОР 0,89; 95% ДИ 0,5-1,6) в подгруппе с низкой Сmin,1 (n = 36) и 11 мес (ОР 0,36; 95% ДИ 0,19-0,71) в подгруппе с высокой Сmin,1 (n = 36) против 6,2 мес в группе плацебо (n = 35; пациенты в группе плацебо, получившие ≥4 цик-лов). В исследовании RAINBOW больных разделяли на подгруппы по квартилям Cmin,1 (Q1-4). ОВ изменялась от 6,5 мес в 1-м квартиле (< 22,8 мкг/мл, n = 80) (ОР 1,04; 95% ДИ 0,78-1,37) до 12,9 мес (ОР 0,53; 95% ДИ 0,4-0,71) в 4-м квартиле (≥35,5 мкг/мл; n = 81) против 7,4 мес в группе плацебо в комбинации с паклитакселом (n = 335) [22]. Продолжаются исследования по оценке режимов применения рамуцирумаба. В настоящее время продолжается проведение глобального исследования III фазы (RAINFALL NCT 0 2314117). Пациенты, отвечающие критериям участия, проходят рандомизацию по группам для получения рамуцирумаба в более высокой дозе (8 мг/кг в 1-й и 8-й дни, на основании моделирования популяционной фармакокинетики) или плацебо в комбинации с цисплатином/капецитабином каждый 21-дневный цикл до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или соответствия другим критериям отмены лечения [23]. Основным критерием служит ВБП, главным второстепенным критерием - ОВ. Другие второстепенные критерии включают время от рандомизации до 2-го прогрессирования заболевания после начала дополнительного системного противоопухолевого лечения или летального исхода от любой причины (ВБП2), ЧОЭ, безопасность и QoL [23]. Обсуждение Ангиогенез играет ключевую роль в развитии и прогрессировании аденокарциномы желудка и ПЖС; как показали доклинические исследования, подавление ангиогенных сигнальных путей может стать важным терапевтическим подходом. Критическим моментом в процессе ангиогенеза служит взаимодействие между представителями семейства проангиогенных цитокинов VEGF и их рецепторами. Однако лишь небольшое число клинических исследований антиангиогенных препаратов показало статистически значимое увеличение выживаемости в результате их применения у пациентов с аденокарциномой желудка или ПЖС. Причины этого пока неясны, но могут включать гетерогенность заболевания, отсутствие генов-драйверов, влияние микроокружения опухоли и сложное взаимодействие между опухолью и окружающими ее сосудистой сетью/стромой, а также отсутствие предиктивных биомаркеров. VEGFR-2 считают основным рецептором ангиогенеза. Рамуцирумаб с высокой аффинностью специфически связывается с VEGFR-2, блокируя, таким образом связывание всех лигандов VEGF с этой терапевтически валидированной мишенью [9, 24]. Регистрационные исследования III фазы REGARD и RAINBOW подтвердили эту модель, показав увеличение ОВ у пациентов с аденокарциномой желудка или ПЖС, получавших рамуцирумаб в режиме монотерапии или в комбинации с паклитакселом [12, 13]. У больных, получавших рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом, также отмечали статистически значимое увеличение ВБП, повышение ЧОЭ и случаев контроля заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с паклитакселом. Установлено, что у пациентов из азиатских и западных регионов существуют географические различия в частоте заболеваемости, клинико-патологических особенностях и предпочтениях в лечении [25, 27]. Общее увеличение выживаемости в исследованиях REGARD и RAINBOW у пациентов из Восточной Азии и других регионов было сходным [13, 18]. Из этого следует, что различия в заболеваемости и смертности между восточноазиатскими пациентами и больными из других регионов вряд ли обусловлены различиями в биологических особенностях опухоли [18]. Рамуцирумаб показал приемлемый профиль безопасности. В исследовании REGARD нежелательные явления отмечали в двух лечебных группах с одинаковой частотой, исключение составляла артериальная гипертензия, которую чаще регистрировали в группе рамуцирумаба (16 и 8% соответственно) [12]. В исследовании RAINBOW нежелательные явления III и IV степени наблюдали у 47 и 22% пациентов в группе рамуцирумаба и у 39 и 8% пациентов в группе плацебо соответственно. В группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом по сравнению с группой плацебо в комбинации с паклитакселом чаще отмечали нейтропению (41 и 19%), лейкопению (17 и 7%) и артериальную гипертензию (14 и 2%) [13]. Важно, что повышенная частота нежелательных явлений III и IV степени в группе рамуцирумаба в комбинации с паклитакселом не приводила к увеличению частоты отмены лечения или числу летальных исходов, связанных с лечением [13]. Рак желудка/ПЖС поздних стадий считается неизлечимым заболеванием, поэтому лечение проводят лишь с целью увеличения продолжительности жизни, но при этом и сохранения QoL пациента. Результаты оценки QoL в исследованиях REGARD и RAINBOW показали, что применение рамуцирумаба замедляет ухудшение состояния, поддерживая QoL [20]. Сохранение функционального статуса служит ключевым фактором, позволяющим пациенту продолжить лечение и получить больше клинической пользы. Демонстрация эффективности специфического ингибирования VEGFR-2 в исследованиях III фазы представляет важную веху в развитии антиангиогенной терапии при раке желудка. Она послужила основанием для регистрации рамуцирумаба на глобальном уровне как препарата для лечения пациентов с аденокарциномой желудка или ПЖС и прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидинов и/или производных платины. Показанный в последнее время успех рамуцирумаба делает актуальным исследование других антиангиогенных препаратов, в том числе ингибитора VEGFR-2 апатиниба [28]. Проводят исследования мультитаргетных ингибиторов тирозинкиназы рецепторов акситиниба (NCT00842244) и пазопаниба (NCT01130805). Продолжается исследование RAINFALL III фазы по оценке рамуцирумаба в комбинации с капецитабином и цисплатином в 1-й линии лечения рака желудка [23]. Пока не удалось выявить предиктивные биомаркеры для антиангиогенных препаратов в лечении аденокарциномы желудка и ПЖС. Азиатской группой исследования рака разработана уточненная молекулярная классификация рака желудка. На основании экспрессии генов выделено 4 молекулярных подтипа рака желудка, различающиеся по характеру молекулярных изменений, прогрессированию заболевания и прогнозу [29]. Исследование в независимых когортах подтвердило обоснованность выделения этих подтипов. Ожидают, что новая классификация поможет определить будущие направления молекулярного скрининга и терапевтических разработок при раке желудка. Заключение Опубликованные результаты исследований позволяют сделать вывод, что рамуцирумаб представляет собой важную терапевтическую возможность для пациентов с аденокарциномой желудка или ПЖС поздних стадий и прогрессированием заболевания после 1-й линии химиотерапии. Эти исследования также подтвердили роль сигнальных путей VEGFR-2 как терапевтической мишени и необходимость дальнейшей разработки антиангиогенных препаратов для лечения рака желудка. Определение предиктивных биомаркеров - важная задача будущих исследований, решение которой позволит индивидуализировать лечебные подходы при раке желудка.

About the authors

V. A Gorbounova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

N. S Besova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

M. B Bychkov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

S. V Orlov

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

St. Petersburg, 197022, Russian Federation

L. M Kogoniya

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Moscow, 129110, Russian Federation

E. K Vozny

Municipal Clinical Hospital No 57

Moscow, 105077, Russian Federation

L. U Vladimirova

Rostov Research Institute of Oncology

Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

D. D Sakaeva

Republican Clinical Oncology Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan

Ufa, 450054, Russian Federation

Evgeniya A. Sholokhova

Lilly Pharma Ltd

Email: sholokhova_evgeniya@lilly.com
MD, Senior Medical Adviser on Oncology Moscow, 123112, Russian Federation

A. A Minasyan

Lilly Pharma Ltd

Moscow, 123112, Russian Federation

A. B Gurochkin

Lilly Pharma Ltd

Moscow, 123112, Russian Federation

R. Cheng

Eli Lilly & Company

Taipei City, 100, Taiwan

M. Orlando

Eli Lilly & Company

Buenos Aires, 1430, Argentina

References

Supplementary files