Комбинированное действие гибридного DR5-специфического варианта цитокина TRAIL с олапарибом на линиях опухолевых клеток с различным мутационным статусом генов BRCA

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Индукция гибели опухолевых клеток путем активации сигнального пути цитокина TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand) – перспективная стратегия противоопухолевой терапии. Ранее нами была разработан гибридный белок SRH-DR5-B-iRGD на основе DR5 (death receptor 5)-селективного варианта цитокина TRAIL DR5-B с антиангиогенными пептидами. Пептид SRH специфично связывается с рецептором VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) и блокирует его VEGF-опосредованную активацию; пептид iRGD связывается с интегрином αvβ3 и рецептором NRP-1 (нейропилином-1). Известно, что все перечисленные мишени гиперэкспрессированы на поверхности опухолевых клеток. В данной работе исследована цитотоксическая активность гибридного белка SRH-DR5-B-iRGD в сравнении с DR5-B in vitro на линиях клеток аденокарциномы яичника и молочной железы с различным мутационным статусом генов BRCA в комбинации с таргетным ингибитором поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) олапарибом. Олапариб синергично усиливал цитотоксичность белков на основе TRAIL независимо от наличия у клеток мутаций в генах BRCA, причем этот эффект был более выражен для SRH-DR5-B-iRGD. Таким образом, комбинированное действие SRH-DR5-B-iRGD с олапарибом можно рассматривать в качестве нового подхода к терапии аденокарциномы яичника и молочной железы независимо от наличия мутаций в генах BRCA.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. В. Яголович

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Автор, ответственный за переписку.
Email: yagolovichav@my.msu.ru

Биологический факультет

Россия, 119234 Москва, Ленинские горы, 1/12

А. А. Исакова

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова; ФГБУН ГНЦ “Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова” РАН

Email: yagolovichav@my.msu.ru

Биологический факультет

Россия, 119234 Москва, Ленинские горы, 1/12; 117997 Москва, улица Миклухо-Маклая, 16/10

Е. В. Куковякина

ФГБУН ГНЦ “Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова” РАН

Email: yagolovichav@my.msu.ru
Россия, 117997 Москва, улица Миклухо-Маклая, 16/10

Д. А. Долгих

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова; ФГБУН ГНЦ “Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова” РАН

Email: yagolovichav@my.msu.ru

Биологический факультет

Россия, 119234 Москва, Ленинские горы, 1/12; 117997 Москва, улица Миклухо-Маклая, 16/10

М. П. Кирпичников

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова; ФГБУН ГНЦ “Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова” РАН

Email: yagolovichav@my.msu.ru

Биологический факультет

Россия, 119234 Москва, Ленинские горы, 1/12; 117997 Москва, улица Миклухо-Маклая, 16/10

М. Э. Гаспарян

ФГБУН ГНЦ “Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова” РАН

Email: yagolovichav@my.msu.ru
Россия, 117997 Москва, улица Миклухо-Маклая, 16/10

Список литературы

  1. Sokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., Preobrazhenskaya E.V., Iyevleva A.G., Aleksakhina S.N., Romanko A.A., Bessonov A.A., Gorodnova T.V., Anisimova E.I., Savonevich E.L., Bizin I.V., Stepanov I.A., Krivorotko P.V., Berlev I.V., Belyaev A.M., Togo A.V., Imyanitov E.N. // Breast Cancer Res. Treat. 2020. V. 184. P. 229–235. https://doi.org/10.1007/s10549-020-05827-8
  2. Arcieri M., Tius V., Andreetta C., Restaino S., Biasioli A., Poletto E., Damante G., Ercoli A., Driul L., Fagotti A., Lorusso D., Scambia G., Vizzielli G. // Front. Oncol. 2024. V. 14. P. 1335196. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1335196
  3. Jiang X., Li X., Li W., Bai H., Zhang Z. // J. Cell. Mol. Med. 2019. V. 23. P. 2303–2313. https://doi.org/10.1111/jcmm.14133
  4. Khaider N.G., Lane D., Matte I., Rancourt C., Piché A. // Am. J. Cancer Res. 2012. V. 2. P. 75–92.
  5. Mandal R., Raab M., Matthess Y., Becker S., Knecht R., Strebhardt K. // Molecular Oncology. 2014. V. 8. P. 232–249. https://doi.org/10.1016/j.molonc.2013.11.003
  6. Cuello M., Ettenberg S.A., Clark A.S., Keane M.M., Posner R.H., Nau M.M., Dennis P.A., Lipkowitz S. // Cancer Res. 2001. V. 61. P. 4892–4900.
  7. Kim D.-Y., Kim M.-J., Kim H.-B., Lee J.-W., Bae J.-H., Kim D.-W., Kang C.-D., Kim S.-H. // Biochim. Biophys. Acta. 2011. V. 1812. P. 796–805. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2011.04.004
  8. Jiang Q., Zhu H., Liang B., Huang Y., Li C. // Mol. Med. Rep. 2012. V. 6. P. 316–320. https://doi.org/10.3892/mmr.2012.902
  9. Gasparian M.E., Bychkov M.L., Yagolovich A.V., Kirpichnikov M.P., Dolgikh D.A. // Dokl. Biochem. Biophys. 2017. V. 477. P. 385–388. https://doi.org/10.1134/S1607672917060114
  10. Yin S., Xu L., Bandyopadhyay S., Sethi S., Reddy K.B. // Int. J. Oncol. 2011. V. 39. P. 891–898. https://doi.org/10.3892/ijo.2011.1085
  11. Zhou L., Wan Y., Zhang L., Meng H., Yuan L., Zhou S., Cheng W., Jiang Y. // Biomed. Pharmacother. 2024. V. 175. P. 116733. https://doi.org/0.1016/j.biopha.2024.116733
  12. Faraoni I., Aloisio F., De Gabrieli A., Consalvo M.I., Lavorgna S., Voso M.T., Lo-Coco F., Graziani G. // Cancer Lett. 2018. V. 423. P. 127–138. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2018.03.008
  13. Ben Khaled N., Hammer K., Ye L., Alnatsha A., Widholz S.A., Piseddu I., Sirtl S., Schneider J., Munker S., Mahajan U.M., Montero J.J., Griger J., Mayerle J., Reiter F.P., De Toni E.N. // Cancers. 2022. V. 14. P. 5240. https://doi.org/10.3390/cancers14215240
  14. Bizzaro F., Fuso Nerini I., Taylor M.A., Anastasia A., Russo M., Damia G., Guffanti F., Guana F., Ostano P., Minoli L., Hattersley M., Arnold S., Ramos-Montoya A., Williamson S.C., Galbiati A., Urosevic J., Leo E., Cavallaro U., Ghilardi C., Barry S.T., Bani M.R., Giavazzi R. // J. Hematol. Oncol. 2021. V. 14. P. 186. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01196-x
  15. Gasparian M.E., Chernyak B.V., Dolgikh D.A., Yagolovich A.V., Popova E.N., Sycheva A.M., Moshkovskii S.A., Kirpichnikov M.P. // Apoptosis. 2009. V. 14. P. 778–787. https://doi.org/10.1007/s10495-009-0349-3
  16. Isakova A.A., Artykov A.A., Plotnikova E.A., Trunova G.V., Khokhlova V.А., Pankratov A.A., Shuvalova M.L., Mazur D.V., Antipova N.V., Shakhparonov M.I., Dolgikh D.A., Kirpichnikov M.P., Gasparian M.E., Yagolovich A.V. // Int. J. Biol. Macromol. 2024. V. 255. P. 128096. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.128096
  17. Bartha Á., Győrffy B. // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. P. 2622. https://doi.org/10.3390/ijms22052622
  18. Beaufort C.M., Helmijr J.C., Piskorz A.M., Hoogstraat M., Ruigrok-Ritstier K., Besselink N., Murtaza M., Van IJcken W.F., Heine A.A., Smid M., Koudijs M.J., Brenton J.D., Berns E.M., Helleman J. // PLoS One. 2014. V. 9. P. e103988. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0103988
  19. DelloRusso C., Welcsh P.L., Wang W., Garcia R.L., King M.-C., Swisher E.M. // Mol. Cancer Res. 2007. V. 5. P. 35–45. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-06-0234
  20. Elstrodt F., Hollestelle A., Nagel J.H.A., Gorin M., Wasielewski M., Van Den Ouweland A., Merajver S.D., Ethier S.P., Schutte M. // Cancer Res. 2006. V. 66. P. 41–45. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-05-2853
  21. Gasparian M.E., Bychkov M.L., Yagolovich A.V., Dolgikh D.A., Kirpichnikov M.P. // Biochem. (Moscow). 2015. V. 80. P. 1080–1091. https://doi.org/10.1134/S0006297915080143
  22. Chou T.-C. // Cancer Res. 2010. V. 70. P. 440– 446. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-1947

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Сравнение экспрессии генов, кодирующих лиганды TRAIL (TNFSF10), VEGFA (VEGFA) и рецепторы DR5 (TNFRSF10B), VEGFR2 (KDR), интегрин αvβ3 (ITGA2B) и NRP1 (NRP1): (а) – в образцах рака яичника (РЯ) и нормальных образцах, усредненных по всем нормальным тканям организма, с помощью U-критерия Манна–Уитни; (б, в) – сравнение парных образцов опухолевых (РЯ) и локально расположенных смежных нормальных тканей с помощью парного статистического теста Уилкоксона.

Скачать (1MB)
Метаданные
3. Рис. 2. Сравнение экспрессии генов, кодирующих лиганды TRAIL (TNFSF10), VEGFA (VEGFA) и рецепторы DR5 (TNFRSF10B), VEGFR2 (KDR), интегрин αvβ3 (ITGA2B) и NRP1 (NRP1): (а) – в образцах рака молочной железы (РМЖ) и нормальных образцах, усредненных по всем нормальным тканям организма, с помощью U-критерия Манна–Уитни; (б, в) –сравнение парных образцов опухолевых (РМЖ) и локально расположенных смежных нормальных тканей с помощью парного статистического теста Уилкоксона.

Скачать (2MB)
Метаданные
4. Рис. 3. Корреляция экспрессии генов BRCA1 и BRCA2 с экспрессией генов TNFRSF10B (а), KDR (б), ITGA2B (в) и NRP1 (г) на опухолевых образцах РЯ по данным РНК-секвенирования, исследованная с помощью онлайн-инструмента TNMplot (https://tnmplot.com/analysis/).

Скачать (1MB)
Метаданные
5. Рис. 4. Корреляция экспрессии генов BRCA1 и BRCA2 с экспрессией генов TNFRSF10B (а), KDR (б), ITGA2B (в) и NRP1 (г) на опухолевых образцах РМЖ по данным РНК-секвенирования, исследованная с помощью онлайн-инструмента TNMplot (https://tnmplot.com/analysis/).

Скачать (1MB)
Метаданные
6. Рис. 5. Цитотоксическая активность олапариба в комбинации с лигандами DR5-B либо SRH-DR5-B-iRGD (токсическая концентрация 5 нМ). Клетки A2780, OVCAR3, UWB1.289 (РЯ) либо MDA-MB-436 (РМЖ) инкубировали в течение 48 ч и анализировали жизнеспособность с помощью МТТ-теста.

Скачать (1MB)
Метаданные
7. Рис. 6. Цитотоксическая активность лигандов DR5-B и SRH-DR5-B-iRGD в комбинации с олапарибом (токсическая концентрация 20 мкМ для клеток OVCAR3, UWB1.289 и A2780 и 1 мкМ для MDA-MB-436). Клетки A2780, OVCAR3, UWB1.289 (РЯ) либо MDA-MB-436 (РМЖ) инкубировали в течение 48 ч и анализировали жизнеспособность с помощью МТТ-теста.

Скачать (1MB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025