Evaluation of the laser therapy clinical efficacy in chronic vulval dystrophic diseases

Full Text

По прогнозам ВОЗ ожидается, что к 2015 г. в мире 46% женщин будут в возрасте старше 45 лет [1-5]. Следствием изменения демографической ситуации в современном обществе в последние годы явилось заметное возрастание числа больных с дистрофическими заболеваниями вульвы (ДЗВ), в том числе детей и женщин репродуктивного возраста. Атрофические изменения тканей наружных половых органов нередко имеют тяжелые клинические проявления и сопровождаются нервно-психическими расстройствами, существенно снижая качество жизни женщины [1, 2, 4, 6, 7]. Терапия ДЗВ относится к числу сложных и до конца не решенных проблем практической гинекологии, так как вопросы этиологии и патогенеза нейродистрофи-ческих изменений вульвы до настоящего времени не решены [1, 3, 5, 8-11]. Многообразие взглядов на эту проблему способствовало появлению различных методов лечения склеротического лишая вульвы (СЛВ) и плоскоклеточной гиперплазии вульвы (ПГВ). Такие методы лечения, как медикаментозные, физиотерапевтические, различные способы денервации вульвы, обладая недостаточной эффективностью, не способствуют дли- тельной ремиссии заболевания и не восстанавливают структуру тканей вульвы. Больным СЛВ и ПГВ не показано хирургическое лечение вследствие высокой травматичности и рецидивирующего характера заболеваний [2, 8, 10, 12, 13]. Благодаря современным достижениям физики и отечественной медицинской промышленности практическое здравоохранение получило возможность использовать лазерное излучение в лечении больных хроническими ДЗВ (ХДЗВ) [1, 14, 15]. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения является эффективным, патогенетически обоснованным методом лечения больных ХДЗВ. Однако, как и многие методы лечения, требует проведения повторных курсов лазерной терапии (ЛТ) [1, 16]. В настоящее время отсутствуют рекомендации по проведению курсов ЛТ при ХДЗВ, нет данных о сроках и продолжительности их проведения. Целью настоящей работы явилось повышение эффективности лечения и социальной реабилитации больных с ДЗВ и разработка рекомендаций по проведению курсов Лт при ХДЗВ. Материал и методы Исследование проводили на базе отделения гинекологии городской клинической больницы N° 68 Москвы и женской консультации № 1 г. Люберцы. Было обследо- 32 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Т аблица 1 Параметры излучения лазера на парах меди, использованного при лечении ХДЗВ Заболевание Диаметр пятна, см Экспозиция на точку Плотность мощности, Вт/см2 Склеротический о\ 0, ,8 0, 20 ,8 0, ,7 0, лишаи вульвы Плоскоклеточная ,8 0, ,7 0, 25 1 гиперплазия вульвы вано 134 больных, находящихся в перименопаузальном периоде, страдающих ХДЗВ, которым проведен курс лечения. В зависимости от нозологической формы заболевания они были разделены на 2 основные группы. В 1-й группе наблюдали 94 пациенток с СЛВ, средний возраст 46,5 ± 5,2 года. У 32 (34,4%) длительность заболевания составила 4-6 лет, у 62 (64,5%) пациенток заболевание возникло в позднем репродуктивном возрасте (старше 35 лет). Во 2-й группе наблюдали 41 пациентку с ПГВ, средний возраст 48,9 ± 4,2 года. Для сравнительной оценки эффективности проводимого лечения все пациентки были разделены на подгруппы: 1-я группа (пациентки со СЛВ) - подгруппа 1A - в лечении которых использовали лазер на парах меди (n = 50); подгруппа 1Б - в лечении которых использовали полупроводниковый лазер (n = 43). 2-я группа (пациентки с ПГВ) - подгруппа 2A, в лечении которых использовали лазер на парах меди (n = 18); подгруппа 2Б - гормональное лечение (n = 23). Лечебные мероприятия пациенткам проводили комплексно с учетом нозологической формы. В качестве источника лазерного излучения применяли аппарат «Яхрома-Мед» (регистрационное удостоверение Министерства здравоохранения Российской Федерации № 29/01040400/0608-00), разработанный Физическим институтом РАН им. П.Л. Лебедева. Работа этого аппарата основана на использовании саморазогревающегося режима создания активной среды паров меди. Генерация оптического излучения осуществляется на самоограни-ченных переходах атомов меди. Сеансы лазерной терапии проводили амбулаторно в положении пациентки лежа на гинекологическом кресле после предварительного удаления выделений с облучаемой поверхности с интервалом в 3-4 дня (2 раза в неделю). ЛТ ХВЗВ производилась по методике «пятно за пятном» в зависимости от наличия тех или иных патологических изменений: при СЛВ плотность мощности излучения была 0,7-0,8 Вт/см2, при ПГВ наружных половых органов - 1 Вт/см2. Курс лечения составлял 10 процедур. Параметры ЛТ при различных нозологических формах заболеваний приведены в табл. 1. Части больных с ПГВ наносили локально негалоге-низированный стероид гидрокортизона бутират (коммерческое название «Локоид») в виде 0,1% мази на протяжении 3 мес, 2 раза в сутки. Учет результатов комплексного лечения проводили по следующим критериям. 1. Динамика клинической картины с учетом таких показателей, как анальгезирующий эффект, уменьшение или исчезновение зуда и жжения, порозовение и снижение сухости кожно-слизистых покровов, дегенерация очагов гиперкератоза. 2. Динамика вульвоскопической картины с учетом эпителизации трещин, эрозий и язв, уменьшения отека, исчезновения воспалительной инфильтрации, замещения плоскоклеточной гиперплазии на нормальный многослойный плоский эпителий. 3. Динамика иммунного и гормонального статуса до и после курсового лечения. Методы обследования пациенток включали: сбор и анализ анамнестических и клинических данных, простую и расширенную вульво- и кольпоскопии; цитологическое, гистологическое и иммунологическое исследования. Гормональные исследования проводили в лаборатории «Гемотест». Уровни гормонов 17-ОКС, 17-КС в моче оценивали до и после курса ЛТ на электро-хемилюминесцентном анализаторе Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Швейцария). Содержание кортизола в сыворотке крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартного набора «СтероидИ-ФА-кортизол-01» («АлкорБио», Санкт-Петербург). Иммунологическое исследование проводили с использованием моноклональных антител ООО «Сорбент» (регистрационное удостоверение № ФС 012а1104/2778- 6 от 14 февраля 2006 г.). Исследование проведено на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии МГМСУ. При изучении иммунного статуса исследованы следующие показатели: количество лимфоцитов, несущих детерминанты CD3, CD4, CD8, CD21. Также определяли количество клеток (нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов), несущих детерминанты CD16 (Fc-рецепторы), СD11b (интегрин Mac-1), CD25 (рецепторы к интерлейкину-2), CD50 (ICAM-3-лиганд для интегри-на LFA-1), CD71 (рецептор трансферрина), CD95 (антиген апоптоза APO-1/Fas). Оценка фенотипической характеристики клеток проводилась с помощью лазерной проточной цитофлюорометрии. Количественное определение иммуноглобулинов (Ig) классов A, M, и G проводили готовыми наборами реагентов фирмы «Вектор-Бест» (Федеральная лицензия № 42/055/2001) твердофазным методом иммунофермент-ного анализа. Уровень неспецифической резистентности организма оценивали методом фагоцитоза, при этом определяли следующие показатели: фагоцитарное число, фагоцитарный показатель, коэффициент активности фагоцитов. Полученные данные обрабатывали в программе Statistica-5 Base (Basic Statistical Analysis Methods) с применением параметрических критериев. Вычисляли среднее значение показателя, среднеквадратичное отклонение, ошибку среднего. Достоверность оценивали по /-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными, если величинар составляла 95% и более (Р < 0,05). Результаты и обсуждение Проведенное исследование показало клиническую эффективность лазера на парах меди при лечении СЛВ, о чем свидетельствовало исчезновение зуда и уменьшение числа пациенток с субъективными симптомами: в подгруппе 1А значения этих показателей были достоверно (р < 0,05) ниже, чем в подгруппе 1Б (табл. 2). Следует отметить и значительно меньшую частоту встречаемости объективных признаков заболевания после проведенного лечения. Так, вульвоскопические признаки СЛВ сохранялись после лечения только у 18% женщин подгруппы 1А, тогда как в подгруппе 1Б обнаруживались у 51,2% женщин. Рецидивы в течение года после проведенного курса терапии отмечены у 44,2% 33 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2014 Таблица 2 Субъективные симптомы у пациенток с СЛВ после лечения Жалоба 1A (n = 50) 1Б (n = 43) абс. % абс. % Жжение 9 18,0 21 48,8 Зуд 11 22,0 19 44,2 Сухость 5 10,0 12 27,9 Эмоциональная лабильность, плохой сон, раздражительность 18 36,0 25 58,1 пациенток подгруппы 1Б, а в подгруппе 1А - значительно реже, лишь у 16% обследуемых. Изучение иммунного гомеостаза в процессе лечения пациенток с ХДЗВ показало, что изменения, выявленные у женщин до начала лечения, в определенной степени нивелируются после курса лазеротерапии. Так, у пациенток с СЛВ количество клеток с фенотипом CD3 (Т-лимфоциты общих) до лечения составило 52,1 ± 3,2%, после лечения полупроводниковым лазером не изменилось, составив 50,6 ± 3,4%, а после лечения лазером на парах меди достоверно (p < 0,05) увеличилось до 59,0 ± 4,8%, превышая соответствующие значения до начала лечения и в подгруппе 1Б (рис. 1). Наблюдалось также повышение процентного содержания Т-лимфоцитов-хелперов (CD4): в группе пациенток, получавших лечение лазером на парах меди, доля этих клеток составила 44,1 ± 3%, что достоверно превышало соответствующее значение до начала лечения. Оценка процентного содержания CD8 (клеток-супрессоров) также показала значимое (p < 0,05) возрастание их доли после лечения в подгруппе 1А по сравнению с таковым показателем до начала лечения; было отмечено и значительное (более чем в 1,5 раза) возрастание процентной доли клеток с фенотипом CD16 (натуральных естественных киллеров). Наряду со сдвигами процентного содержания различных субпопуляций клеток у обследуемых выявлены изменения и абсолютного количества иммунокомпе-тентных клеток после проведения предложенного нами курса лечения лазером на парах меди. Сдвиги в составе субпопуляций клеток у женщин с СЛВ сопровождались также изменением экспрессии различных рецепторов на мембранах. Проведенные исследования показали, что, например процентное содержание нейтрофилов с фенотипом CD16 после лечения лазером на парах меди несколько уменьшилось, снизилась и доля нейтрофилов, несущих рецепторы к интегрину Mac-q (CD11 b), отмечено также уменьшение количества клеток, несущих лиганд ICAM-3 к интегрину LFA-1. Изучение динамики экспрессии рецепторов на моноцитах при проводимом курсе лечения показало разнонаправленные тенденции в отношении лигандов различных видов, например количество клеток, несущих Fc-рецепторы, в основной группе увеличилось более чем в 1,5 раза. Сходная тенденция была выявлена и в отношении лимфоцитов. Особый интерес представляло исследование динамики экспрессии рецепторов к важнейшему медиатору иммунной системы - интерлейкину-2. При этом было установлено, что у женщин обеих групп до лечения наблюдалось значительное уменьшение их экспрессии: как процентное содержание CD25-лимфоцитов, так и Лимфоциты CD8 О Подгруппа А -■- Подгруппа Б Рис. 1. Субпопуляции иммунокомпетентных клеток (процентное содержание в плазме крови) женщин с СЛВ после лечения. CD25-моноцитов. После лечения отмечена нормализация - увеличение количества клеток с фенотипом CD25 у пациенток с СЛВ и ПГВ. Исследование гуморального иммунитета не позволило выявить существенные изменения, обнаружены были лишь некоторые сдвиги концентрации IgM у пациенток с СЛВ. В то же время лазеротерапия способствовала возрастанию уровня неспецифической резистентности организма, что отразилось изменениями показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, свидетельствующими о повышении уровня неспецифической резистентности у пациенток обеих групп после лечения лазером на парах меди. В целом наши исследования показали, что на фоне курса лечения лазером на парах меди у пациенток со СЛВ наблюдаются существенные изменения функции иммунной системы: нормализация баланса субпопуляций лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, изменения процессов экспрессии рецепторов на мембранах этих клеток. Оценка иммунного статуса у пациенток с ПГВ также показала определенное иммуномодулирующее влияние ЛТ по сравнению с лечением кортикостероидами. Отмечено, что эти сдвиги были аналогичны таковым в группе пациенток с СЛВ, однако менее выраженными. Так, в подгруппе 2Б (гормонотерапия) у пациенток с ПГВ выявлено снижение ряда иммунологических показателей (количества CD16, уровней Ig, клеток, несущих рецепторы CD95). Отмеченные сдвиги явились следствием иммуносупрессорного воздействия гормональной терапии на функцию иммунной системы этих женщин. Было отмечено, что применение гормонов не способствовало длительной ремиссии заболевания у пациенток с ПГВ. Оценка концентраций гормонов позволила выявить изменения эндокринной регуляции, наблюдающиеся у пациенток перименопаузального возраста с СЛВ, после курса предложенного нами лечения. Как видно из рис. 2, если до начала лечения уровень экскреции 17-КС у больных со СЛВ был повышен относительно соответствующего уровня в группе контроля, то после окончания лечения наблюдалось снижение этого по- 34 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ мкмоль/сут Группа До лечения А Б контроля gg СЛВ □ ПГВ Рис. 2. Динамика экскреции 17-КС у пациенток с ХДЗВ. нмоль/л 60 п Г руппа До лечения А Б контроля gg СЛВ □ ПГВ Рис. 3. Динамика концентрации кортизола у пациенток с ХДЗВ. казателя, более выраженное у больных подгруппы 1А, которые получали курс терапии лазером на парах меди. У пациенток с СЛВ, получавших лечение с помощью полупроводникового лазера, уменьшение экскреции 17-КС было не столь выраженным. Были выявлены и определенные изменения уровня 17-ОКС у пациенток с ХДЗВ, которые были более выраженными у женщин с ПГВ. Тестирование концентрации кортизола в плазме крови больных показало, что до начала лечения его уровни были увеличены у пациенток обеих подгрупп по сравнению с группой контроля (рис. 3). После лечения было установлено уменьшение концентрации кортизола, более выраженное у женщин с ПГВ. Таким образом, использование лазерного излучения в комплексе лечебных мероприятий оказывает нормализующее действие. Безусловно, обнаруженные в процессе проведения курса терапии изменения эндокринного статуса организма у женщин с ХДЗВ способствовали нормализации иммунного статуса пациенток. Полученные данные свидетельствуют об эффективности использования лазеротерапии в лечении ХДЗВ, при этом важнейшими механизмами лечебного действия являются устранение зуда, уменьшение отека, нормализация баланса про- и антиоксидантной систем у пациенток с СЛВ и ПГВ. Продемонстрировано, что положительная клиническая динамика у больных с ХДЗВ обусловлена нейроэндокринной модуляцией, в основе которой лежит нормализация гормонального статуса пациенток и иммунного гомеостаза, которое было более выраженным при использовании лазера на парах меди. Согласно современным представлениям, СЛВ и ПГВ отнесены к доброкачественным заболеваниям, тем не менее ряд авторов указывают на их связь с развитием процессов малигнизации, поэтому своевременное и эффективное лечение ДЗВ снижает вероятность возникновения злокачественных трансформаций [5, 9, 17]. В последние годы в литературе все чаще стали появляться сообщения об успешном применении лазеров низкой интенсивности (гелий-неоновых и полупроводниковых) для терапии ХДЗВ [14]. Терапевтическое действие лазеров основано на таких эффектах, как стимулирующий и регенерирующий, при облучении тканей человека в отсутствие экзогенных фотосенсибилизаторов. Как показано в нашей работе, использование излучения лазера на парах меди является высокоэффектив ным методом лечения пациенток с СЛВ и ПГВ. Применение лазера на парах меди способствует уменьшению клинических проявлений заболеваний. По мнению ряда авторов, в основе патогенеза ХДЗВ лежат сложные нейроэндокринные и обменные сдвиги, обусловленные изменениями нервной системы, в частности ее гипота-ламических центров, с последующими трофическими нарушениями в области половых органов [1-4, 10]. Метод лазеротерапии является, на наш взгляд, патогенетически обоснованным, поскольку его использование в комплексном лечении этих заболеваний приводит к нормализация функции иммунной системы и гормонального статуса при данной патологии. Динамика клинических проявлений в процессе лечения характеризуется снижением выраженности субъективных признаков заболеваний (уменьшением частоты жалоб на жжение, сухость влагалища, на эмоциональную лабильность и плохой сон), уменьшением частоты выявления кольпоскопических признаков заболевания и рецидивов после курса лазеротерапии. Иммуномодулирующее влияние лазеротерапии у пациенток с ХДЗВ проявляется: изменением абсолютного и относительного содержания клеток с фенотипом CD3, CD4, CD16, CD21; нормализацией экспрессии рецепторов на мембранах лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов (к транс-феррину - CD71, к интерлейкину-2 - СD25, к антигену апоптоза - СD95); увеличением концентрации IgM в плазме крови; повышением уровня неспецифической резистентности (увеличением значений фагоцитарного числа и коэффициента активности фагоцитов). Мы надеемся, что предложенный нами подход займет свое место в арсенале методов лечения данной патологии ввиду своей патогенетической обоснованности и продемонстрированной клинической эффективности.

About the authors

A. V Stambolieva

Research Medical Center “Medinkur“

Email: elina197177@mail.ru
129085, Moscow, Russian Federation

I. B Manukhin

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

127206, Moscow, Russian Federation

V. N Bogatyrev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center under the Russian Academy of Medical Sciences

115478, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files