Coagulation and protein-synthetic functions features of liver during formation of acute cholangitis induced by tumor of pancreaticoduodenal zone

Full Text

В последние десятилетия в экономически развитых странах отмечается рост частоты рака панкреатодуоденальной зоны, составивший в структуре злокачественных новообразований 7% [1, 2]. На 1-е место у больных со злокачественными новообразованиями панкреатодуоденальной зоны среди всех клинических признаков выходит механическая желту- ха, которая встречается в 70-80% случаев [3, 4]. Она значительно ухудшает состояние пациентов, повышает риск развития печеночной и почечной недостаточности, тромбогеморрагического синдрома и холемического кровотечения, холангиогенных абсцессов печени, билиарного сепсиса, а также ряда других осложнений [5]. Значимость проблемы особенно актуальна из-за увеличения числа лиц с острым холангитом, который присоединяется к механической желтухе в 84% случаев [3, 5, 6], а также количества больных пожилого и старческого возраста, среди которых летальность составляет 50- 75% [5]. Ранее выполненные исследования показали, 44 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ что острый холангит снижает функциональный резерв печени, а развивающийся при этом «цитологический синдром» приводит к распространенному некрозу печеночной паренхимы [3, 7, 8]. На этом фоне происходит недостаточное усвоение витамина K, проявляющееся нарушением синтеза К-зависимых про- и антикоагулянтов, и развитие интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений, связанных с нарушением гемокоагуляции [9-12]. Следовательно, больные раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой и гнойным холангитом, нуждаются во взвешенной и обоснованной предоперационной подготовке, включающей в себя профилактику в раннем послеоперационном периоде кровотечений и синдрома полиорганной недостаточности. Цель работы - изучить особенности свертывания крови и белоксинтетической функции печени у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой. Материал и методы Проведено исследование системы гемостаза у 106 больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой (основная группа), находившихся на лечении в отделении хирургии КБУЗ «Городская больница № 5» Барнаула (клиническая база кафедры факультетской хирургии с курсом хирургии ФПК и ППС им. И.И. Неймарка, ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет»). Возраст больных варьировал от 41 года до 86 лет, средний возраст составил 62,7 ± 4,7 года. Мужчин было 65 (61,3%), женщин - 41 (38,7%). Основная группа разделена на 2 подгруппы: 1-я подгруппа - 68 больных с механической желтухой и 2-я - 38 больных, у которых механическая желтуха сочеталась с гнойным холанги-том. При поступлении у всех обследованных пациентов была высокая концентрация билирубина, в среднем от 125,3 до 298,5 мкмоль/л. Контрольную группу составил 31 практически здоровый пациент без клинических или инструментальных признаков каких-либо заболеваний, сопоставимый по полу и возрасту с обследованными пациентами. У всех исследуемых больных для оценки системы гемостаза забиралась кровь из локтевой вены при поступлении, а также на 3-5-е и 7-10-е сутки после операции, у лиц контрольной группы - однократно. Определялись следующие параметры крови: - активность факторов V и VII в плазме крови (Coagulation Factor V Deficient Plasma, Coagulation Factor VII Deficient Plasma, фирмы Siemens) с применением полуавтоматического коагулометра Start 4 (Stago); - активность антитромбина III («ХромоТех-Анти-тромбин», фирмы «Технология-Стандарт») и протеина C в плазме крови (Berichrom Protein C, фирмы Siemens) с использованием автоматического коагулометра Sysmex CA-1500 (Sysmex Corporation); Предоперационная подготовка включала: инфузион-ную терапия с целью коррекции водно-электролитных нарушений и детоксикации, антибактериальную терапию (парентеральное введение антибиотиков цефало-споринового ряда, аминогликозидов, фторхинолонов и метронидазола в различных комбинациях), а также спазмолитическую терапию в соответствии с имеющимися рекомендациями. Выполняли следующие виды операций - наложение холецисто- и гепатикоеюноанастомозов с межкишечным соустьем по Брауну и на отключенной по Ру кишечной петле у 72 (67,9%) больных; гастропанкреатодуоденаль-ную резекцию, наложение сквозного транспеченочного дренажа, наружное дренирование общего желчного протока по Керру, а также наложение холецистостомы у 34 (32,1%) пациентов. Результаты и обсуждение У больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, показатели активности V фактора до и после операции по сравнению с данными контрольной группы не имели статистически значимых различий (табл. 1). На 3-5-е сутки после операции активность V фактора по сравнению с исходными данными возросла на 14,63% (р < 0,02). У пациентов с механической желтухой без признаков холангита показатели активности V фактора не отличались от контрольных данных. Присоединение острого холангита сопровождалось снижением активности V фактора по сравнению с данными контрольной группы до операции на 23,45% (р < 0,05), после операции на 3-5-е сутки - на 17,63% (р < 0,01), на 7-10-е сутки - на 19,59% (р < 0,01). В подгруппе больных с острым холангитом по сравнению с подгруппой пациентов, у которых острый хо-лангит не отмечен, различия показателей активности V фактора были статистически значимы со снижением их в подгруппе с острым холангитом до операции на 20,62% (р < 0,05), после операции на 3-5-е сутки - на 26,16% (р < 0,01), на 7-10-е сутки - на 29,59% (р < 0,01). При исследовании активности фактора VII у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, по сравнению с контрольными данными установлено (табл. 2), что до и после операции у пациентов она была снижена: до операции на 74,82% (р < 0,001), на 3-5-е сутки после операции на 55,18% (р < 0,001), на 7-10-е сутки на 60,3% (р < 0,001). В динамике у больных механической желтухой на 3-50-е сутки после операции активность фактора VII возросла на 19,64% (р < 0,001) и оставалась на этом уровне на 7-10-е сутки после операции, превышая к этому сроку уровень активности до операции на 14,52% (р < 0,001). У больных механической желтухой без признаков острого холангита показатели активности VII фактора были меньше контрольных данных до операции на 66,97% (р < 0,001), на 3-5-е сутки после операции на 51,22% (р < 0,001), на 7-10-е сутки - на 66,49% (р < 0,001). У этих больных активность фактора VII после операции вначале (на 3-5-е сутки) возросла на 15,75% (р < 0,01), а затем снизилась на 15,37% (р < 0,01). У пациентов с острым холангитом показатели активности VII фактора до и после операции были ниже контрольных: до операции на 87,03% (р < 0,001), на 3-5-е сутки после операции на 64,67% (р < 0,001), а на 7-10-е сутки на 44,27% (р < 0,001). В динамике в этой группе больных активность VII фактора постепенно статистически значимо повышалась с 13,44 до 35,80 и до 56,20% (р < 0,01). В подгруппах больных в зависимости от наличия острого холангита взаимоотношения уровня активности VII фактора в разные сроки были противоположными. До операции и на 3-5-е сутки после операции при присоединении острого холангита активность VII фактора была ниже до операции на 22,06% (р < 0,01), на 3-5-е сутки после операции на 13,45% (р < 0,02), а на 7-10-е сутки после операции выше на 22,22% (р < 0,01). Активность протеина C (в %) у пациентов раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической 45 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2014 Таблица 1 Динамика активности V фактора (в %) у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненым механической желтухой (X ± т) Срок Контрольная Основная Подгруппа основной группы исследования группа (к) (n = 31) группа (о) (n = 106) 1-я (n = 68) 2-я (n = 38) Рк-о Р1-2 Р1-к Р2-к При поступлении 90,08 ± 4,67 98,80 ± 5,37 78,18 ± 8,63 > 0,05 < 0,05 > 0,05 < 0,05 После операции: 3-5-е сутки 101,63 ± 5,46 104,71 ± 3,51 110,16 ± 5,00 84,00 ± 2,59 > 0,05 < 0,001 > 0,05 < 0,01 7-10-е сутки 99,62 ± 4,03 111,63 ± 4,96 82,04 ± 4,86 > 0,05 < 0,001 > 0,05 < 0,01 Р1-(3-5) < 0,02 > 0,05 > 0,05 Р(3-5)-(7-10) > 0,05 > 0,05 > 0,05 P1-(7-10) > 0,05 > 0,05 > 0,05 Таблица 2 Динамика активности VII фактора (в %) у больных раком панкреатодуоденальной зоны осложненным механической желтухой (X ± т) Срок Контрольная Основная Подгруппа основной группы исследования группа (к) (n = 31) группа (о) (n = 106) 1-я (n = 68) 2-я (n = 38) Рк-о Рі-2 Л-к Р2-к При поступлении 25,65 ± 3,12 33,50 ± 3,80 13,44 ± 4,93 < 0,001 < 0,01 < 0,001 < 0,001 После операции: 3-5-е сутки 100,47 ± 4,02 45,29 ± 2,82 49,25 ± 3,77 35,80 ± 3,83 < 0,001 < 0,02 < 0,001 < 0,001 7-10-е сутки 40,17 ± 3,18 33,98 ± 5,37 56,20 ± 5,17 < 0,001 < 0,01 < 0,001 < 0,001 Р1-(3-5) < 0,001 < 0,01 < 0,001 Р(3-5)-(7-10) > 0,05 < 0,02 < 0,01 p1-(7-10) < 0,001 > 0,05 < 0,001 Таблица 3 Динамика активности протеина С (в %) у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой (X ± т) Срок Контрольная Основная Подгруппа основной группы исследования группа (к) (n = 31) группа (о) (n = 106) 1-я (n = 68) 2-я (n = 38) Рк-о Р1-2 Р1-к Р2-к При поступлении 108,15 ± 8,36 104,67 ± 10,61 118,60 ± 10,46 > 0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,05 После операции: 3-5-е сутки 95,50 ± 4,20 99,22 ± 6,01 102,73 ± 7,11 93,71 ± 11,07 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 7-10-е сутки 106,13 ± 7,95 114,60 ± 9,11 89,2 ± 13,50 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Р1-(3-5) > 0,05 > 0,05 > 0,05 Р(3-5)-(7-10) > 0,05 > 0,05 > 0,05 p1-(7-10) > 0,05 > 0,05 > 0,05 Таблица 4 Динамика активности антитромбина III (в %), у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой (X ± т) Срок Контрольная Основная Подгруппа основной группы исследования группа (к) (n = 31) группа (о) (n = 106) 1-я (n = 68) 2-я (n = 38) Рк-о Л-2 Л-к Р2-к При поступлении 113,10 ± 1,82 110,28 ± 2,58 118,11 ± 1,88 < 0,001 < 0,02 < 0,001 < 0,001 После операции: 3-5-е сутки 99,37 ± 1,78 104,14 ± 1,89 104,66 ± 2,48 103,22 ± 2,91 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 7-10-е сутки 102,50 ± 1,71 107,13 ± 2,07 94,32± 2,56 > 0,05 < 0,001 < 0,01 > 0,05 Р1-(3-5) < 0,001 > 0,05 < 0,001 Р (3-5)-10 > 0,05 > 0,05 < 0,05 Р1-10 < 0,001 > 0,05 < 0,001 46 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ желтухой, независимо от наличия острого холангита до и после операции статистически была такой же, как в контрольной группе (табл. 3). Аналогичная ситуация имела место у больных механической желтухой без признаков острого холангита. У пациентов с механической желтухой и острым холангитом до операции активность протеина С была выше контрольных данных на 13,10% (Р < 0,05). В динамике ни в целом в основной группе, ни в подгруппах больных не отмечено статистически значимых изменений активности протеина С. Активность антитромбина III у больных раком панкреатодуоденальной зоны, осложненным механической желтухой, превышала контрольные данные на 13,63% (р < 0,001); (табл. 4). После операции она находилась на уровне контрольных показателей. В динамике после операции на 3-5-е сутки она уменьшилась на 8,96% (р < 0,001) и оставалась на таком уровне на 7-10-е сутки после операции. У пациентов с механической желтухой без признаков острого холангита активность антитромбина III до операции была выше контрольных данных на 10,91% (р < 0,001) и оставалась повышенной на 7-10-е сутки после операции на 7,8% (р < 0,01). В динамике в этой подгруппе изменения уровня активности антитромбина III были статистически незначимы. У больных с механической желтухой без признаков острого холангита до операции активность антитромбина III была выше контрольных данных на 18,74% (р < 0,001). В динамике активность антитромбина III в этой подгруппе на протяжении периода наблюдения постепенно уменьшалась: 118,11 - 103,22 - 94,32% (р < 0,05). При сравнении показателей активности антитромбина III между подгруппами пациентов в зависимости от наличия острого холангита отмечено, что до операции его активность была выше на 7,83% (р < 0,02) при наличии острого холангита, на 3-5-е сутки после операции ее уровень в подгруппах был одинаковым, а на 7-10-е сутки после операции она стала ниже при остром холан-гите на 12,81% (р < 0,001). Заключение У обследованных больных продукция гепатоцитами фактора V и физиологических антикоагулянтов (антитромбина III и протеина С) сказывалась на образовании полноценного и активного фактора VII, синтез которого происходит при участии витамина К. Полученные данные имеют клиническое значение, поскольку расшифровка механизмов гипокоагуляции при раке панкреатодуоденальной зоны, осложненном острым холангитом, позволяет разрабатывать новые пути корригирующей терапии.

About the authors

E. S Kazantseva

The Altai State Medical University

Email: ktyf1984@yandex.ru
656038, Barnaul, Russian Federation

Yu. N Shoikhet

The Altai State Medical University

656038, Barnaul, Russian Federation

A. P Momot

Altai branch of Hematological Research Center”

656045, Barnaul, Russian Federation

S. D Fokeev

The Altai State Medical University

656038, Barnaul, Russian Federation

References

Supplementary files