Capecitabine in combination with radiotherapy for treatment of brain metastases in patients with breast cancer



Cite item

Full Text

Abstract

The article reviews the experience of capecitabine application in 65 breast cancer (BC) patients with metastatic brain damage. 35 patients underwent early chemoradiation, (brain irradiation) simultaneously with the start of capecitabine. In 30 patients delayed chemoradiation was conducted, in the first phase - induction chemotherapy with capecitabine, then brain irradiation in patients receiving capecitabine. The effectiveness of the immediate and long-term outcomes in the two groups was analyzed. In the group of early chemoradiotherapy objective effect in the brain was 77.2%. The median time to progression - 15.3 months. The median survival - 22 months. In the group of delayed chemoradiotherapy objective effect was 56.6%. The median time to progression - 12 months. The median life expectancy - 15.1 month. When comparing the time to disease progression in the brain in early chemoradiotherapy group (15.3 months), and the group of delayed chemoradiotherapy (12 months), and also when comparing the median survival in early groups (22 months) and delayed (15, 1 month.) chemoradiotherapy statistically significant differences were found (p = 0.3; p = 0.25, respectively). The reviewed modes of chemoradiotherapy with capecitabine (early and delayed chemoradiotherapy) had comparable effectiveness.

Full Text

Метастазы в головном мозге выявляются у 1020% больных раком молочной железы (РМЖ). По частоте церебральных метастазов РМЖ занимает 2-е место после рака легкого. Как правило, церебральные метастазы возникают в среднем через 2-4 года после выявления РМЖ [1-4]. Довольно большой опыт накоплен по применению лучевой терапии на весь головной мозг при метастатическом поражении головного мозга при РМЖ. Она позволяет отсрочить развитие неврологического дефицита, снизить зависимость от стероидных гормонов, увеличить продолжительность жизни до 5-6 мес по сравнению с симптоматической терапией (2-3 мес) [3, 5, 6]. В целях возможного повышения эффективности лучевой терапии на весь головной мозг проводились исследования с применением радиосенсибилизаторов. По данным литературы при изучении химиолучехарактеристика больных в исследуемых группах Оцениваемые параметры Ранняя химиолучевая терапия (n = 35) Отсроченная химиолучевая терапия (n = 30) Возраст выявления метастазов в головном мозге (диапазон, среднее значение), годы 49 [27-65] 55 [47-63] Общее состояние ECOG 1 22 (62,90) 21 (70) Общее состояние ECOG 2 11 (31,40) 6 (20) Общее состояние ECOG 3 2 (5,70) 3 (10) РЭ+/-, РП+/- 19 (54,3) 19 (63,4) РЭ-, РП- 12 (34,3) 11 (36,60) HER 2/neu- 31 (88,6) 30 (100) Неизвестный статус 4(11,4) 0 Экстракраниальные проявления 19 (54,3) 21 (70) Легкие 10 (28,60) 13 (43,30) Кости 11 (31,40) 8 (26,70) Печень 5 (14,30) 6 (20) Мягкая мозговая оболочка 4 (11,40) 3 (10) Регионарные лимфатические узлы 3 (8,50) 3 (10) 1 метастаз 10 (28,5) 13 (43,3) 2-3 метастаза 5 (14,2) 5 (16,6) Множественные метастазы 20 (57,1) 12 (40) Поражение оболочек 4(11,4) 1 (3,3) Размер метастазов в головном мозге до 3 см 19 (54,3) 12 (40) Размер метастазов в головном мозге более 3 см 16 (45,7) 18 (60) Примечание. В круглых скобках - проценты. вой терапии метастазов РМЖ в головном мозге медиана продолжительности жизни больных не превышает 13 мес, при этом контроль экстракраниальных метастазов всегда хуже, чем интракраниальных. Таким образом, крайне важно, чтобы применяемый при химиолучевой терапии препарат являлся бы не только радиосенсибилизатором, но и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. Препарат капецитабин показал эффективность в монорежиме в ряде исследований у больных с диссеминированным РМЖ. Частота объективных ответов (частичные и полные регрессии) в этой группе больных варьирует, по разным данным, от 15 до 47%. [4, 7, 8]. В ФГБНУ РОНЦ им Блохина Н.Н. с 2008 г. проводится изучение эффективности капецитабина в комбинациях с другими препаратами и в сочетании с лучевой терапией при метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ. Частота объективных эффектов колеблется от 50 до 70% [9-13]. В нейрохирургическом (онкологическом) отделении ФГБНУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина проводилось исследование эффективности комбинации капеци- табина с лучевой терапией при диссеминированном РМЖ с метастазами в головном мозге. Целью исследования являлось сравнение эффективности лечения и продолжительности жизни в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии с включением капецитабина. Результаты исследования позволяют определить место капецитабина в лечении метастатического поражения головного мозга - ранняя или отсроченная химиолучевая терапия. В исследование включались больные с наличием, по крайней мере, одного измеряемого очага в головном мозге; пациентки, не получавшие ранее капеци- табин в качестве лечебной химиотерапии; больные с отсутствием тяжелой сопутствующей патологии, препятствующей проведению лечения в полном объеме, в состоянии, оцениваемом как ECОG 0-3, с отрицательным статусом Her 2/neu и пациентки с отсутствием клинически значимых отклонений в анализах крови. Эффективность оценивалась по данным МРТ головного мозга с контрастированием, рентгенографии органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза через каждые два курса (каждые 6 нед) приема химиопрепарата. Токсичность оценивалась по результатам анализов крови (общий анализ крови еженедельно, биохимический анализ крови раз в 2 нед) и общего осмотра. Большая часть больных в исследуемых группах были в состоянии, оцениваемом как ECOG 1-2 (94,3 и 90% соответственно). Статистически достоверных различий по общему состоянию больных в исследуемых группах не было. При анализе вариантов экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона статистически значимых различий в группах ранней и отсроченной химиолучевой терапии не выявлено. Больше половины больных в группах имели метастазы в другие органы во время выявления поражения ЦНС (54,3 и 70% соответственно), наиболее распространенными зонами экстракраниального метастази- рования в сравниваемых группах были легкие, кости и печень. По наличию экстракраниальных метастазов исследуемые группы однородны. В сравниваемых группах равное количество больных имели множественные и единичные метастазы в головном мозге; распределение было равномерным - в группе ранней химиолучевой терапии множественные метастазы в головном мозге отмечались более чем у половины больных (57,1%), в группе отсроченной химиолуче- вой терапии - у 40% больных, статистически достоверных различий не получено. По размеру метастазов в головном мозге (менее и более 3 см) достоверных различий также не выявлено. группа больных, получавших раннюю химиолучевую терапию (n = 35) В группе пациентов, получавших раннюю химио- лучевую терапию (35 человек) капецитабин назначался в дозе 2000 мг/м2 в сутки внутрь с 1-го по 14-й день, 7 дней перерыв (суточная доза делилась на 2 приема с 12-часовым интервалом), с первого дня проведения лучевой терапии. Лучевая терапия проводилась в объеме облучения всего головного мозга РОД 2,5 Гр, СОД 37,5 Гр + локально на метастатические очаги в головном мозге РОД 3-5 Гр, СОД 15 Гр. После окончания лучевой терапии на головной мозг пациентки продолжали получать капецитабин по прежней схеме до прогрессирования или значимой токсичности. Характеристика больных представлена выше. Рис. 1. МРТ головного мозга с контрастированием больной П. до химиолучевого лечения (клинический пример № 1). Рис. 2. МРТ головного мозга с контрастированием больной П. после 27 курсов капецитабина и лучевой терапии на головной мозг (клинический пример № 1). Объективный эффект в головном мозге зарегистрирован у 27 (77,2%) больных, стабилизация - у 7 (20%), прогрессирование - у 1(2,8 %). Таким образом, контроль роста опухоли в головном мозге составил 97,2%. Медиана времени до прогрессирования в головном мозге была равна 15,3 мес (95% ДИ 12-20). Медиана продолжительности жизни в группе ранней химиолучевой терапии составила 22 мес (95% ДИ 14-29). Гематологическая токсичность была представлена в основном нейтропениями и тромбоцитопения- ми. Нейтропения I-II степени отмечались у 8 (22,9%) больных, III-IV степени - у 15 (42,9%). Тромбоцито- пении I-II степени отмечалась у 14 (40%) человек, III- IV степени - у 4 (11,4%). Клинический пример № 1. Эффект применения ранней химиолучевой терапии с капецитабином у больной РМЖ с метастазами в головном мозге У больной П., 41 год, установлен диагноз РМЖ Т2N0M0 в 2007 г. РЭ-, РП+, HER2/neu-статус неизвестен. C мая по июль 2007 г. пациентке проведена комбинированная терапия (радикальная мастэктомия справа, 4 курса химиотерапии по схеме FAC, лучевая терапия на послеоперационную область и зоны периферических лимфатических узлов, гормонотерапия (тамоксифен) в течение трех лет). Прогрессирование в 2010 г.: солитарный метастаз в правой затылочной области, расположенный парасагиттально, диаметром около 6 см, распространяющийся на левую затылочную область в виде узла диаметром около 2,5 см с выраженным перифокальным отеком, сдавливающий задний рог правого бокового желудочка и смещением срединных структур влево на 1,2 см (рис. 1). Состояние средней тяжести, отмечалась грубая неврологическая симптоматика в виде выраженных головных болей, головокружений, шаткости походки, тошноты, периодической рвоты, двоения в глазах. Больной проведена лучевая терапия на весь головной мозг РОД 3 Гр, СОД 30 Гр и локально на метастаз РОД 5 Гр, СОД 15 Гр на фоне приема капецитабина 2000 мг/м2 внутрь с 1-го дня лучевой терапии, по 14 дней, раз в 3 недели. Далее пациентка получила 27 курсов капецитабина по прежней схеме. Редукция доз не проводилась. По данным МРТ головного мозга с контрастированием отмечалось постепенное нарастание положительного эффекта. Гематологическая токсичность проявлялась в основном нейтропенией максимально II степени. Негематологическая токсичность проявлялась ладон- но-подошвеным синдромом I степени, повышением уровня АЛТ, АСТ до 2-2,5 нормы. Максимальный эффект на фоне лечения - частичная регрессия опухоли: солитарный метастаз в правой затылочной области, расположенный парасагиттально, уменьшился до 2,9 см; узел, распространяющийся на левую затылочную область практически не определялся, перифокального отека нет; задний рог правого бокового желудочка полностью расправился; смещение срединных структур влево на 0,4 см (рис. 2). Пациентке более не назначались глюкокортикостероиды, состояние было удовлетворительным, неврологическая симптоматика отсутствовала. При обследовании после 27-го курса капецита- бина отмечалась стабилизация процесса в головном мозге (очаг в головном мозге оставался прежних размеров - 2,9 см), однако было выявлено прогрессирование заболевания - метастазы в спинном мозге на уровне ThIV-ThV, ThIX-ThXI, LIII-LV. В итоге к маю 2012 г. (после 27 курсов капецитабина) безрецидив- ный период составил 1 год 10 мес. Пациентка получила лучевую терапию на очаги в спинном мозге. Состояние больной быстро ухудшалось, нарастала неврологическая симптоматика (нижняя параплегия, нарушение функций тазовых органов, общая слабость). Больная умерла в июле 2012 г. от прогрессирования процесса в спинном мозге. В головном мозге был достигнут локальный контроль. Продолжительность жизни составила 2 года. группа больных, получавших отсроченную химиолучевую терапию (n = 30) В группе больных (30 пациенток), получавших отсроченную химиолучевую терапию, на первом этапе назначалось 4-8 курсов индукционной монохимиотерапии капецитабином. Далее проводилась лучевая терапия на весь головной мозг РОД 2,5 Гр, СОД 37,5 Гр + локально на метастатические очаги в головном мозге РОД 3-5 Гр, СОД 15 Гр на фоне терапии капецитабином. В последующем больные продолжали получать капецитабин в прежнем режиме до прогрессирования или значимой токсичности. За весь период лечения капецитабин назначался по схеме 2000 мг/м2 1-14 дни, 7 дней перерыв. Характеристика больных представлена в таблице. Объективный эффект в головном мозге зарегистрирован у 17 (56,6%) больных, стабилизация - у 5 (16,7%) больных, прогрессирование - у 8 (26,7%) пациенток. Таким образом, контроль роста опухоли в головном мозге составил 73,3% (у 22 пациенток). Медиана времени до прогрессирования в головном мозге в группе отсроченной химиолучевой терапии составила 12 мес (95% ДИ 6-17). Медиана продолжительности жизни составила 15,1 мес (95% ДИ 9-28). Гематологическая токсичность была представлена в основном нейтропениями и тромбоцитопения- ми. Нейтропения I-II степени отмечались у 9 (30%) пациенток, III-IV степени - у 8 (26,7%). Тромбоци- топении I-II степени отмечалась у 16 (53,3%) больных, III-IV степени - у 7 (23,3%). Заключение Таким образом, режимы химиолучевой терапии с включением капепцитабина являются высокоэффективными при лечении больных с метастазами РМЖ в головном мозге, обладают умеренной токсичностью. Статистически достоверных различий в частоте объективного эффекта и стабилизации не получено между двумя исследуемыми группами. Однако статистически значимые различия получены относительно контроля роста опухоли в пользу ранней химиолучевой терапии в сравнении с группой отсроченной химиолучевой терапии (р = 0,009). Также статистически достоверно реже отмечалось прогрессирование в головном мозге в группе ранней химиолучевой терапии в сравнении с группой отсроченной химиолучевой терапии (р = 0,009), что свидетельствует о предпочтительном назначении ранней химиолучевой терапии. При сравнении времени до прогрессирования в головном мозге в группе ранней химиолучевой терапии (15,3 мес) и в группе отсроченной химиолучевой терапии (12 мес) статистически достоверных различий не выявлено (р = 0,3). При сравнении продолжительности жизни в группах ранней (22 мес) и отсроченной (15,1 мес) химиолучевой терапии достоверного различия также не выявлено (р = 0,25). Режимы ранней и отсроченной химиолу- чевой терапии с капецитабином могут быть рекомендованы для клинического применения у больных с метастазами РМЖ в головном мозге.
×

About the authors

Ekaterina A. Moskvina

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: k.moskvina@mail.ru
MD 115478, Moscow, Russian Federation

V. A Gorbunova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

D. R Naskhletashvili

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

S. V Medvedev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

A. Kh Bekyashev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

D. M Belov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

References

  1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011; 22 [3 (85), прил. 1].
  2. Burstein H.J., Lieberman G., Slamon D.J. et al. Isolated central nervous system metastases in patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer treated with first-line trastuzumab-based therapy. Ann. Oncol. 2005; 16: 1772-7.
  3. Chang E., Lob S. Diagnosis and management of central nervous system metastases from breast cancer. Oncologist. 2003; 8 (5): 398-410.
  4. Siegelmann-Danieli N., Stein M., Bar-Ziv J. Complete response of brain metastases originating in breast cancer to capecitabine therapy. Isr. Med. Assoc. J. 2003; 5: 833-4.
  5. Bendell J.C., Domchek S.M., Burstein H.J. et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer. 2003; 97: 2972-7.
  6. De la Monte S.M., Hutchins G.M., Moore G.W. Estrogen and progesterone receptors in prediction of metastatic behavior of breast carcinoma. Am. J. Med. 1984; 76: 11-7.
  7. Samaan N.A., Buzdar A.U., Aldinger K.A. et al. Estrogen receptor: A prognostic factor in breast cancer. Cancer. 1981; 47: 554-60.
  8. Tsao M.N., Lloyd N., Wong R. et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 3: CD003869.
  9. Насхлеташвили Д.Р, Чмутин Г.Е., Карахан В.Б., Алешин В.А., Фу Р.Г., Москвина Е.А. и др. Опыт лечения капецитабином и трастузумабом метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы с гиперэкспрессией Her-2/neu. Современная онкология. 2010; 12 (1): 13-4.
  10. Naskhletashvili D.R., Gorbounova V.A., Bychkov M.B., Moskvina E.A., Markovich A.A., Chmutin G.E., Karahan V.B., Aloshin V.A. Capecitabine-based therapy for patients with brain metastases from breast cancer. Ann. Oncol.2010; 21 (suppl. 8): viii118 (354).
  11. Насхлеташвили Д.Р, Бекяшев А.Х., Карахан В.Б., Москвина Е.А. Капецитабин в лечении больных раком молочной железы с метастазами в головном мозге. В кн.: Тезисы I Конференции “Юбщества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы“ 31 вкт.-1 нояб 2011 г. Москва, РОНЦ. М.; 2011.
  12. Москвина Е.А., Горбунова В.А., Насхлеташвили Д.Р., Бекяшев А.Х., Медведев С.В., Петерсон С.Б. Капецитабин в лечении метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы. Опухоли головы и шеи. 2012; 3: 59-62.
  13. Насхлеташвили Д.Р, Горбунова В.А., Москвина Е.А. Химиотерапия больных раком молочной железы с метастатическим поражением головного мозга. В кн.: Актуальные аспекты клинической маммологии / Под ред. Е.Б. Камповой-Полевой, С.М. Портного. М.: Авторская Академия; 2014: 457-63.

Copyright (c) 2015 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 014159 от 23.10.1995 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies