Significance of regular somatostatin analogues and interferon-alfa application in patients with highly differentiated neuroendocrine tumors (clinical case)

Full Text

Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (НЭО) нельзя назвать чувствительными к химиотерапии, это обусловлено низкой митотической активностью, а также высокой экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости (MDR1) и антиапоптотического гена (BCL2)[1]. Необходимо отметить, что, имея в арсенале такие препараты, как интерферон, аналоги соматостатина, обладающие сравнимым с химиотерапией эффектом, но значительно меньшей токсичностью, показания для проведения химиотерапии больным с высокодифференцированными НЭО должны быть четко определены. По данным различных международных исследований, при применении биотерапии у больных высокодифференцированными НЭО эффект наблюдается от 0 до 20% больных. Крайне мало данных об отдаленных результатах биотерапии (длительность стабилизации). Интерферон используется для лечения больных с карциноидным синдромом около 30 лет. Повод для проведения иммунной терапии связан со способностью интерферонов (ИФН-а) стимулировать NK-клетки [2], а также с прямым антиангиогенным эффектом [3]. Исследования показали, что ИФН способны стимулировать функцию естественных кле- ток-киллеров, вызывать интратуморальный фиброз, ингибировать синтез белков и гормонов, блокировать клеточное деление в G1- и S-фазе клеточного цикла, влиять на ангиогенез за счет ингибирования VEGF[4]. Впервые K. Oberg [5] в 1982 г. начал исследование эффективности интерферона при НЭО ЖКТ и получил объективный эффект у 15% больных. Анализ сводных данных лечения 383 больных ИФН-а продемонстрировал следующие результаты: симптоматический эффект наблюдался в 40-60% случаев, биохимический ответ - в 30-60%, стабилизация опухоли (более 36 мес) - в 40-60%, редукция опухоли - 10-15% случаев. Доза ИФН колебалась от 3 до 9 МЕ 3 раза в неделю. Корреляции между дозой и объективным эффектом не отмечено, использование высоких доз не привело к улучшению результатов. Медиана выживаемости составила 20 мес. [6]. Особое место в лечении больных с функционально активными НЭО имеют аналоги природного соматостатина (октреотид, ланреотид, пасиреотид). Сомато- статин был открыт в 1972 г. как гормон, способный подавлять секрецию гормона роста (ГР). Как показали последующие исследования, соматостатин подавляет базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида. Дальнейшее развитие этого направления привело к созданию аналогов соматостатина, обладавших, в отличие от природного соматостатина, значительной резистентностью к ферментативному расщеплению, а следовательно, более выраженным и продолжительным терапевтическим действием. С конца 1980-х годов аналоги соматостатина использовались в лечении синдромов гиперсекреции для достижения облегчения симптомов карциноидного синдрома. В настоящее время считается, что антипролифе- ративный эффект, которым обладает пролонгированный аналог соматостатина октреотид в дозе 30 мг, осуществляется путем связывания с рецепторами со- матостатина и с системным воздействием, что при- Рандомизированные исследования совместного применения аналогов соматостатина и интерферона Количество пациентов Результат Препарат Автор, год 68 5-летняя выживаемость, % 36,6 56,8 НИ 0,62(CI 95% = 0,3-1,1) p = 0,132 октреотид октреотид + IFN-a Kolby L. и соавт., 2003 [9] 80 1-летняя выживаемость, % 44,4 44 50 IFNa ланреотид IFN-a + ланреотид Faiss S. и соавт., 2003 [10] 109 Медиана выживаемости, мес 35 51 HR 1,19 (CI 95% = 0,67-2,13) р = 0,55 октреотид октреотид + IFN-a Arnold R. и соавт., 2005 [11] водит к угнетению таких клеточных функций как секреция, подвижность и пролиферация [7, 8]. Проводилось 3 рандомизированных исследования по изучению аналогов соматостатина в комбинации с ИФН-а, 2 из них с октреотидом и 1 с ланреоти- дом (см. таблицу). Изучались аналоги соматостатина короткого действия. Из вышеприведенных рандомизированных исследований вытекает вывод о том, что комбинированное применение аналогов соматостатина и ИФН сравнимо по эффективности с химиотерапией, однако качество жизни при применении биотерапии существенно лучше в сравнении с химиотерапией. На наш взгляд, недооценена роль регулярного введения аналогов соматостатина, т.е. отсутствие перерывов в получении биотерапии. Больные высокодифференцированными НЭО получают аналоги сомато- статина и интерферон длительно, иногда годами, без прогрессирования заболевания, и очень важно, чтобы не было перебоев во введении этих препаратов. Приводим клиническое наблюдение по лечению пациентки Л., у которой длительность стабилизации при лечении пролонгированными аналогами соматостати- на в сочетании с иммунотерапией составила 74 мес. Пациентка Л., 62 года, обратилась в РОНЦ в июне 2003 года с жалобами на тошноту, приливы 5- 6 раз в день с покраснением лица, тахикардией, приступами удушья. При обследовании выявлено множественное очаговое поражение печени, первичный очаг не найден, TxNxMl, IV стадия. Выполнена биопсия опухолевого образования в печени. Гистологически: опухоль солидно-альвеолярного строения, соответствующая высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли. ИГХ не проводилась. Биохимические маркеры повышены: серотонин - 10 норм , 5-ГИУК в моче - 5 норм, также повышено содержание гастрина - 5 норм, хромогранин А на момент начала лечения не определялся. В связи с распространенностью процесса хирургическое лечение не показано. Начата биотерапия пролонгированными аналогами соматостатина (сандостатин ЛАР ) 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней в сочетании с ИФ по 3 млн Ед 3 раза в неделю. На фоне лечения состояние больной значительно улучшилось: количество приливов сократилось до 1-2 раз в месяц. Отмечено снижение уровня биохимических маркеров: серотонин до 2 норм, 5-ГИУК до 2,5 нормы. При КТ-обследовании в печени отмечается положительная динамика в виде уменьшения метастатических очагов в рамках частичной регрессии. С декабря 2008 г., в связи с отсутствием препаратов по месту жительства сандостатин ЛАР и интерферон вводился нерегулярно с перерывами 2-3 мес, во время которых отмечено усиление приливов, а также повышение биохимических маркеров. В мае 2010 г. зарегистрировано прогрессирование болезни в виде увеличения очагов в печени, значительное повышение биохимических маркеров : серотонин 9 норм, хромогранин А - 83 нормы, 5-ГИУК - 10 норм. Больной выполнена сцинтиграфия с 111In- октреотидом: результаты свидетельствуют о наличии активной специфической ткани нейроэндокринной природы в обеих долях печени и забрюшинных лимфатических узлах. По данным Эхо КГ: уплотнение створок трикуспидального клапана, недостаточность трикуспидального клапана, трикуспидальная регур- гитация II-III степени, уплотнения фиброзного кольца и створок митрального клапана, митральная регур- гитация II степени, ФВ=61%. NT-proBNP -205 пг/мл (норма до 160 пг/мл). Было рекомендовано повысить дозу сандостатина ЛАР до 30-40 мг внутримышечно, продолжить терапию ИФН-а. На фоне систематического лечения достигнута стабилизаци опухолевого процесса, отмечено снижение хромогранина А до 6 норм, серотонина до 5 норм, 5-ГИУК до 6 норм. Прогрессирование, которое зарегистрировано в мае 2013 г., сопровождалось повышением биохимических маркеров. С июня 2013 г. получает афинитор в дозе 10 мг/ сут в сочетании с гормонотерапией пролонгированными аналогами соматостатина 40 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Данный случай демонстрирует, что больным с функционирующими НЭО необходима систематическая биотерапия, нарушение режима введения приводит к ухудшению результатов лечения.

About the authors

Galina S. Emelianov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: docgalina@mail.ru
MD 115478, Moscow, Russian Federation

V. A Gorbunova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

N. F Orel

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

A. A Markovich

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

A. E Kuzmiovn

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

V. Yu Selchuk

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files