Mathematical justification of advantage of Hodgkin's lymphoma risk-adapted therapy in children and adolescents

Full Text

В настоящее время лечение лимфомы Ходжкина (ЛХ) у детей и подростков базируется на принципах рискадаптированной терапии. Рассчитанные прогностические индексы позволяют стратифицировать пациента в ту или иную лечебную группу с подобранной адекватной лечебной нагрузкой. Но до сих пор существует опасность неправильной стратификации, так как ни одну прогностическую модель нельзя назвать идеальной. У взрослых попытки рискадаптированного лечения известны давно [1]. Однако чаще всего во внимание принимались только стадия заболевания. К примеру, L. Foltz и соавт. [2] при I-II стадии использовали 2 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD (адрибластин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) с последующим облучением в различных режимах, при III-IV стадии - от 6 до 8 циклов MOPP/ABV (мустарген, онковин, преднизолон, прокарбазин) или ABVD с консолидирующей лучевой терапией. Выживаемость в группе с локализованным заболеванием была 96%, в группе с распространенным процессом - 87%. Риск развития химиоиндуцированных вторых опухолей в данном исследовании составил 5%, что в 2 раза ниже опубликованных ранее данных [2]. Первой рискадаптированной программой у детей, применяемой в нашей стране, стала известная не- мецко-австрийская программа DAL-HD [3, 4]. Отмечается, что при высокой эффективности этого протокола удалось снизить число отдаленных осложнений (в частности, вторых опухолей, в том числе лейкемий). Задачей Санкт-Петербургской школы детской онкологии стала «пошаговая» разработка собственного рискадаптированного протокола СПбЛХ-05 для оптимизации лечебной программы при лимфоме Ходжкина [5, 6]. В результате статистико-математических анализов была усовершенствована система стратификации больных на группы риска и оптимизированы режимы лечения. Показатели выживаемости при использовании рискадаптированных программ превысили 90% для общей выживаемости и 80% при бессобытийной [6]. В настоящее время все чаще в прогностические модели помимо традиционных клинико-лабораторных параметров включаются такие детерминанты, как значения различных цитокинов и других растворимых факторов (интерлейкина-6 (IL), IL-10, CD30, сывороточного рецептора к IL-2, растворимых молекул межклеточной адгезии (sCD54), молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sCD106)), что меняет предиктивный вклад признаков [7-9]. Эффективные методы лечения также частично компенсируют негативное влияние некоторых неблагоприятных клинических факторов, сводя к минимуму их влияние в прогностических моделях. Цель исследования - подтверждение преимущества рискадаптированной терапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков путем создания математических моделей индивидуального прогноза. Материал и методы В исследование были включены сведения о 138 пациентах с лимфомой Ходжкина в возрасте от 4 до 18 лет (средний возраст 14 лет), лечившихся по риск- адаптированным программам (DAL-HD и СПбЛХ-05). Мальчиков было 77 (55,8%), девочек - 61 (44,2%), со- Таблица 1 Инициальные характеристики больных с ЛХ (n = 138) Характеристика Количество больных абс. % Пол: мужской 77 55,8 женский 61 44,2 Стадия: I 7 5,1 II 55 39,9 III 56 40,6 IV 20 14,5 В-симптомы: есть (В) 95 68,8 нет (А) 44 31,2 b-симптомы* есть (В) 71 51,4 нет (А) 67 48,6 Морфологический вариант: лимфоидное преобладание 13 9,4 нодулярный склероз 89 64,5 смешанно-клеточный 31 22,5 лимфоидное истощение - нет данных 5 3,6 Примечание. * - b-симптомы (биологическая активность) определялись на основании двух или более параметров: СОЭ > 40 мм/ч, альбумин < 35%, анемия (Hb < 105 г/л и гематокрит < 33% для детей до 12 лет, Hb < 120 г/л и гематокрит < 37% для детей старше 13 лет). отношение по полу составило 1,26:1 (табл. 1). У 62 пациентов (44,9%) диагностированы локализованные формы заболевания (I-II стадии заболевания), у 76 больных (55,1%) - генерализованное заболевание (III-IV стадии заболевания). Две трети пациентов (95 или 68,8%) имели В-симптомы злокачественного процесса, половина (71 ребенок или 51,4%) - биологическую активность. У большинства детей (89 или 64,5%) выявлен гистологический вариант нодуляр- ного склероза, у 31 больного (22,5%) - смешанноклеточный вариант и у 13 (9,4%) - лимфоидное преобладание, в 5 случаях (3,6%) морфологический тип не диагностирован (табл. 1). Прогнозные значения Рис. 1. Корреляционное поле и линия регрессии с 95% CI для линейной модели параметра «стадия». Прогнозные значения Рис. 2. Корреляционное поле и линия регрессии с 95% CI для линейной модели параметра «В-симптомы». С целью обоснованного отбора факторов, существенно влияющих на возникновение рецидива, была создана корреляционная матрица, включившая 29 параметров, представляющих собой окончательный вариант формализованной информационной карты, состоящей из следующих разделов: паспортная часть, комплекс анамнестических данных, клинический статус больного, данные лабораторных исследований, инструментальный статус, осложнения терапии и непосредственные и отдаленные результаты лечения. Все критерии были разделены на качественные (пол, наличие В-симптомов и биологической активности, зоны поражения, лечебные программы, непосредственный эффект лечения, характер рецидива), ранговые (стадия, гистологический вариант) и количественные (возраст, длительность анамнеза, стадия, размеры максимального конгломерата, вариант стратификации пациентов, количество циклов полихимиотерапии, срок возникновения рецидива). Статистический анализ и обработка данных осуществлялись в соответствии с рекомендациями по обработке медико-биологических исследований [10] с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета программ Statistica. После подготовки, включающей в себя поиск и исправление ошибок, массив импортировался в пакет Statistica и далее обрабатывался в соответствии с поставленной задачей. Графическое представление полученных результатов получали с использованием пакетов «Statistica», и Microsoft® PowerPoint 2000 (Windows 98). В работе также использован корреляционно-регрессионный анализ, с помощью которого были построены уравнения парной регрессии и рассчитаны показатели корреляции. Алгоритм исследования содержал следующие задачи: - выявление наиболее информативных признаков для индивидуального прогноза заболевания при использовании рискадаптированных программ; - создание математической модели индивидуального прогноза лимфомы Ходжкина и оценка ее значимости при рискадаптированном лечении. Результаты и обсуждение Таблица 2 Таблица параметров уравнения множественной регрессии с двумя факторами N = 137 Параметры множественной регрессии Beta Std.Err. of Beta B Std.Err. of B t p-level Функция «Intercept» -0,156702 0,103982 -1,50702 0,134143 X ст 0,139602 0,090877 0,056748 0,036942 1,53616 0,126840 X симпт 0,135260 0,090877 0,092922 0,062432 1,48838 0,138984 Примечание. В - параметры уравнения; t - расчетные значения t-критерия; p-level - расчетные значения уровня значимости. При отборе критериев и оценке достоверности на когорте пациентов, получивших рискадаптированное лечение, статистически значимую связь на развитие рецидива заболевания оказывали два фактора: IV стадия заболевания (коэффициент корреляции 0,1904, р = 0,026) и наличие В симптомов (коэффициент корреляции 0,1876, р = 0,028). Оценка качества полученных измерений была проведена как этап регрессионного анализа. При построении линейной модели для анализа стадии заболевания получены следующие параметры уравнения: R - теоретическое корреляционное отношение - 0,192004281, R2 - коэффициент детерминации - 0,036865644; Adjusted R2 - скорректированный коэффициент детерминации - 0,0297837737; F - расчетное значение критерия Фишера - 5,21, p - уровень значимости - 0,024, Std. Error of estimate - стандартная ошибка уравнения - 0,316500461. Уравнение линейной регрессии представлено в следующем виде: у = -0,090494 + 0,078050Х , ./5 5 ст' где у - вероятность рецидива; Х - значение параметра «стадия», оцениваемое в абсолютных единицах. Теоретическое значение критерия Фишера составило 3,84, т. е. F, > F , что подтверждает значи- 5 5 факт. теорет. 7 мость уравнения в целом. Графическое изображение линии регрессии представлено на рис. 1. Подобная же модель была построена и для параметра «В-симптомы»: R - 0,189344243, R2 - 0,0358512422, Adjusted R2 - 0,0287619131, F - 5,057, p - уровень значимости - 0,026, Std. Error of estimate - 0,316667091. Уравнение линейной регрессии следующее: у = -0,055609 + 0,130077Х , ^ 7 7 симпт.7 где Х - значение параметра «В-симптомы», симпт. оцениваемое в абсолютных единицах. Уравнение также оказалось значимым, т. е. F -1- ' тЯТСТ (5,057) > F (3,84). ф теорет На рис. 2 представлено корреляционное поле и линия регрессии с 95% CI для линейной модели параметра «В-симптомы». Следующим шагом работы стало построение модели множественной регрессии, для чего были использованы данные табл. 2. В корреляционной матрице не было коллинеарных факторов. Используя значения коэффициента детерминации согласно табл. 2, мы получили следующее уравнение регрессии с отобранными параметрами: у = -0,156702 + 0,056748Х + 0,092922Х ; ст. симп. коэффициент детерминации составил 0,05241494. Данное уравнение в целом и отдельные его элементы перестали быть значимыми при построении множественной регрессии, что не позволяет использовать параметры «стадия» и «В-симптомы» для прогнозирования рецидива лимфомы Ходжкина. Таким образом, включение в корреляционный анализ параметра «лечебная программа по рискадаптированным протоколам» нивелирует влияние неблагоприятных факторов на риск возникновения рецидива, и доказывает адекватность подбора лечебных нагрузок и преимущество этих протоколов перед унифицированными программами, использовавшимися до периода введения рискадаптированного лечения. Еще раз доказано, что необходимо учитывать принципы «response-adapted therapy», когда эффективные методы лечения частично компенсируют негативное влияние некоторых неблагоприятных клинических признаков, сводя к минимуму их влияние в прогностических моделях.

About the authors

Svetlana A. Kulyova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology; Saint-Petersburg State Pediatric Medical University

Email: Kulevadoc@yandex.ru
MD, Phd, DSci 197758, Saint-Petersburg, Russian Federation

A. P Karitsky

N.N. Petrov Research Institute of Oncology

197758, Saint-Petersburg, Russian Federation

L. V Filatova

N.N. Petrov Research Institute of Oncology

197758, Saint-Petersburg, Russian Federation

References

Supplementary files