The problem of adrenocortical cancer therapy

Full Text

Адренокортикальный рак (АКР) - злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечника. Заболеваемость составляет 1-2 случая на 1 млн населения, смертность не превышает 0,2% случаев смерти от всех злокачественных новообразований. АКР чаще диагностируется на 4-5 десятилетии жизни, а также у детей до 5 лет. Женщины болеют в 1,5 раза чаще, чем мужчины, причем у них чаще возникают гормонопродуцирующие опухоли [1, 2]. АКР является одной из самых агрессивных солидных опухолей человека, 5-летняя выживаемость коркового слоя надпочечника. Заболеваемость составляет 1-2 случая на 1 млн населения, смертность не превышает 0,2% случаев смерти от всех злокачественных новообразований. АКР чаще диагностируется на 4-5 десятилетии жизни, а также у детей до 5 лет. Женщины болеют в 1,5 раза чаще, чем мужчины, причем у них чаще возникают гормонопродуцирующие опухоли [1, 2]. АКР является одной из самых агрессивных солидных опухолей человека, 5-летняя выживаемость Citation: Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. 2014; 19(6): 44-48. при распространенном опухолевом процессе составляет, по данным разных авторов, 16-38% [3, 4]. Около 60% опухолей - гормонально активные и продуцируют кортизол, альдостерон, половые гормоны. Этиология и патогенез Описаны несколько наследственных синдромов, известным компонентом которых является АКР (Ли- Фраумени, Беквита-Вайдемана, Гарднера, МЭН-1). У взрослых пациентов в подавляющем большинстве случаев выявляется спорадический АКР. щих ключевую роль в патогенезе АКР, хоть и улучшилось за последние годы, но все еще не является исчерпывающим. При АКР две генетических перестройки встречаются наиболее часто - гиперэкспрессия белка инсулиноподобного фактора роста 2-го типа (IGF-2) и активация Wnt/В-катенин-сигнального пути [5-7]. Гиперэкспрессия IGF-2, выявляемая, по данным ряда авторов, в 90% случаев АКР, приводит к активации пролиферации опухолевых клеток. Кроме того, IGF-2 участвует в механизмах ауто- и паракринной регуляции роста клеток АКР. Активация Wnt/В-катенин- сигнального пути встречается как при аденомах надпочечников, так и при АКР и чаще всего вызвана активирующими мутациями гена, кодирующего белок В-катенин (CTNNB1) [8]. Стероидогенный фактор (SF1) играет важную роль в развитии надпочечника. Его гиперэкспрессия часто наблюдается в опухолевых клетках и ассоциирована с плохой выживаемостью [9, 10]. Герминальные мутации гена-супрессора TP53 встречаются у 50-80% детей с АКР, имеющих наследственный синдром Ли-Фраумени и высокую вероятность развития других злокачественных неопла- зий. У взрослых более чем в 50% случаев в опухолевой ткани АКР выявляются соматические мутации с потерей гетерозиготности в локусе гена TP53, и в 4% - герминальные мутации гена [11, 12]. Изучение профиля экспрессии генов способствует пониманию патогенеза АКР, а также дает возможность выделить подгруппы пациентов с различным прогнозом заболевания. В одном из исследований было показано, что экспрессия генов DLG7 и PINK1 позволяла дифференцировать доброкачественные опухоли надпочечников от АКР, а у пациентов, в чьих опухолях определяется комбинированная экспрессия генов BUB1B и PINK1, реже возникал рецидив болезни после хирургического лечения и был статистически значимо лучше показатель общей выживаемости [13]. Морфология АКР Гистоархитектоника АКР имеет сходство с нормальной тканью коры надпочечника и представляет собой трабекулярные структуры, расположенные в виде узких или широких тяжей из 10-20 клеток, разделенных тонкими стромальными прослойками с проходящими в них синусоидальными сосудами [14]. При иммуногистохимическом исследовании злокачественная опухоль коры надпочечника негативна или слабоположительна по экспрессии цитокератинов. Также АКР не экспрессирует хромогранин А, что является важным отличительным признаком от опухолей мозгового слоя надпочечника [15]. Иммуногистохимическими маркерами, помогающими отличить АКР от опухолей почек, является стероидогенный фактор-1, который практически всегда экспрессируется при АКР и отсутствует в опухолях почек, и мембранный антиген эпителиальных клеток, отсутствующий в клетках АКР и экспрессирующийся в почечно-клеточных опухолях [16]. Для оценки степени агрессивности опухоли выполняется определение пролиферативного индекса Ki-67 - уровня экспрессии белка Ki-67, локализованного в ядре и принимающего участие в регуляции деления клеток [17, 18]. Диагностика АКР Дооперационная морфологическая диагностика при подозрении на первичную злокачественную опухоль надпочечника проводится редко. Пункци- онная биопсия целесообразна лишь при подозрении на метастатическое поражение надпочечников, где чувствительность цитологического исследования составляет 80-86%. При других вариантах опухолей надпочечников диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии неудовлетворительна и связана с риском таких осложнений, как разрыв капсулы опухоли с перитонеальной диссеми- нацией, развитием гипертонического криза у пациентов с феохромоцитомой [19]. Диагностика гормональной активности опухоли включает в себя определение уровня кортизола, АКТГ, половых гормонов в сыворотке крови, экскреции свободного кортизола в суточной моче. Высокой информативностью обладает подавляющий тест с дексаметазоном. Топическая диагностика АКР Большую роль для оценки злокачественного потенциала опухоли надпочечника, ее плотности, размеров, связи с окружающими структурами играет трехфазное КТ-исследование. При небольших размерах опухоли или неоднозначных данных КТ-исследования выполняется ПЭТ. ПЭТ/КТ с применением 18ФДГ позволяет определить распространенность, размеры, плотность и метаболическую активность образования. Для исключения опухолевого тромбоза почечной вены и нижней полой вены, связи опухоли с окружающими сосудами проводится прямая ангиография. Терапия локализованного АКР Хирургическое лечение остается основным и единственным методом, позволяющим излечить больного АКР. Оперативное лечение показано больным I-III стадии. Циторедуктивная операция показана пациентам с нерезектабельной опухолью и отдаленными метастазами с целью клинического улучшения с возможным последующим проведением лекарственного лечения. После выполнения радикальной резекции по поводу АКР адъювантная терапия может быть рекомендована пациентам с высоким риском рецидива заболевания: при размерах первичной опухоли 8 см и более, микроскопической инвазии в сосуды, капсулу опухоли и/или при индексе пролиферативной активности Ki-67 более 10% [20]. В качестве адъювантной терапии может рассматриваться митотан, лучевая терапия на ложе удаленной опухоли, цитотоксические препараты и их комбинации. Все доступные данные о применении вышеперечисленных методов лечения являются ретроспективными, но наиболее доказательными являются результаты крупного итало-германского анализа использования митотана в послеоперационном периоде. У пациентов, получающих митотан адъю- вантно, показатели безрецидивной и общей выживаемости были статистически значимо лучше, чем у пациентов в двух контрольных группах (42 мес против 10 и 25 мес, и 110 мес против 52 и 67 мес соответственно) [21]. Тем не менее остается дискуссионным вопрос о целесообразности назначения митотана в качестве адъювантной терапии всем без исключения больным. Особенно этот вопрос актуален для пациентов с низким риском рецидива заболевания, после R0- резекции и Ki-67 менее 10%. Ожидаются результаты международного рандомизированного исследования, изучающего эффективность митотана в адъювантном режиме у больных АКР, оперированных радикально (протокол ADJUVO). Адъювантная лучевая терапия может быть рекомендована при высоком риске локального рецидива, например при R1-резекции. В настоящее время в двух из трех небольших ретроспективных исследований продемонстрировано снижение частоты местных рецидивов после облучения ложа удаленной опухоли без улучшения отдаленных результатов лечения [22-24]. Эффективность адъювантной цитотоксической терапии была изучена в одном небольшом исследовании, в котором было показано увеличение безре- цидивной выживаемости в группе пациентов, получающих комбинацию стрептозотоцина с митотаном, по сравнению с пациентами, которым было проведено только хирургическое лечение. Однако данное исследование не позволяет оценить пользу каждого из препаратов [25]. Эффективность других цитостати- ческих препаратов в качестве адъювантной химиотерапии при АКР не изучалась. Терапия распространенного АКР Прогноз при рецидивном или метастатическом АКР, как правило, неблагоприятный. Заболевание имеет тенденцию к быстрому прогрессированию. Медиана общей выживаемости на фоне лечения у этих больных не превышает 12 мес. Следует отметить, что у небольшого числа пациентов с распространенным АКР отмечается индолентное течение болезни. Такие факторы, как время с момента установления диагноза, гормональная активность опухоли, наличие метастазов в печени или костях, количество метастатических очагов и пораженных органов, большое число митозов и наличие атипичных митозов в первичной опухоли, влияют на выживаемость больных АКР [26-28]. Лечение распространенного АКР включает системную терапию в комбинации с локальными методами воздействия, такими как хирургическое лечение, радиочастотная абляция (РЧА) и химиоэмбо- лизация. При локорегиональном рецидиве опухоли или одиночных метастазах повторная резекция (R0) является предпочтительным и наиболее эффективным методом лечения [29]. В тех случаях, когда не удается выполнить повторное хирургическое вмешательство, возможно проведение чрескожной РЧА, которая обеспечивает локальный контроль при единичных метастатических очагах [30]. Химиоэмболизация может применяться в дополнение к системной терапии у пациентов с метастазами АКР в печень, особенно при множественном поражении. Ее применение оправдано, если печень является единственным метастатически измененным органом или в том случае, когда после проведенной системной терапии отмечается увеличение бывших ранее и появление новых метастазов в печени при отсутствии роста метастазов в других пораженных органах [31]. Большое значение в терапии больных распространенным АКР имеют ингибиторы стероидоге- неза. Единственным препаратом, одобренным для лечения АКР, является митотан (орто-пара-DDD, Лизодрен®, хлодитан). В США митотан используется в качестве основного средства химиотерапии АКР с 1970 г., в Европе - с 2004 г. В России препарат не зарегистрирован. Митотан проявляет адренолитиче- скую активность, специфично действуя на пучковую и частично сетчатую зону, и приводит к клеточной дегенерации коры надпочечника. Наряду с противоопухолевым воздействием митотан снижает интенсивность надпочечникового стероидогенеза, повреждая внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов [32]. При распространенных формах АКР эффективность монотерапии митота- ном составляет от 13 до 31%. К ингибиторам стероидогенеза также относят метирапон, аминоглютетимид и противогрибковый антибиотик кетоконазол. Наиболее часто для лечения распространенного АКР используются комбинации митотана с цито- статическими препаратами. Наиболее эффективной схемой химиотерапии при диссеминированном АКР является комбинация этопозид, доксорубицин и цис- платин на фоне постоянного приема митотана (схема EPD-M) согласно рандомизированному исследованию FIRM-ACT. При сравнении частоты ответа на терапию EPD-M в сравнении со схемой стрептозо- тоцин + митотан (S + M) показана достоверно более высокая частота ответа на EPD-M: 23,2% против 9,2% - на S + M (p < 0,001), и большее время выживаемости без прогрессирования (5 против 2,1 мес, p < 0,001), однако статистически значимых различий в общей выживаемости достигнуто не было (14,8 против 12 мес, p < 0,07) [33]. Результаты 2-й линии терапии распространенного АКР скромные и, в целом, неудовлетворительные. В одном итальянском мультицентровом исследовании изучалась комбинация гемцитабина и фторпи- римидинов во 2-й линии лечения больных АКР, прогрессирующих на монотерапии митатаном или комбинации митотана с цитостатическими препаратами. Фторпиримидины (5-фторурацил или капецитабин), назначались в метрономном режиме. Лечение проводилось на фоне продолжающегося приема митотана. Объективный эффект составил 7%, контроль заболевания - 46,3%, медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составила 5,3 и 9,8 мес соответственно [34]. В настоящее время при распространенных формах АКР активно изучаются таргетные препараты (антиангиогенные препараты, ингибиторы тирозин- киназ) как в монотерапии, так и в комбинации с ци- тостатическими препаратами. Однако полученные результаты нельзя назвать удовлетворительными. Более обнадеживающими являются результаты применения при АКР препаратов, направленно действующих на рецепторы инсулиноподобного фактора роста - фигитумумаба - моноклонального антитела к рецептору IGF-1R, и двойного ингибитора тирозинкиназ IGF-1R и рецептора инсулина (IR) - OSI- 906. В процессе изучения препарата OSI-906 (I фаза клинических испытаний) в общее число больных (61 человек) вошли 11 больных адренокортикальным раком. У 1 больного отмечено уменьшение первичной опухоли и легочных метастазов на 73% (без признаков прогрессирования более 64 нед), у 4 больных отмечена стабилизация на срок более 12 нед, 5 больных продолжают лечение. По заключению авторов, OSI-906, принимаемый перорально в суточной дозе до 600 мг, достаточно хорошо переносится и, по предварительным данным, обладает противоопухолевой активностью при АКР [35]. Ожидаются результаты проспективного мультицентрового рандомизированного плацебо-контро- лируемого исследования GALACCTIC, изучающего эффективность препарата OSI-906 во 2-3-й линии лечения распространенного АКР [36]. Интересными представляются результаты изучения ингибиторов mTOR при распространенном АКР Серин-треониновая киназа mTOR принимает участие в передаче внутриклеточных сигналов к ядру клетки от рецептора IGF-1R. Попытка применения эверолимуса в качестве монотерапии у 4 больных не увенчалась успехом. У всех пациентов было отмечено прогрессирование заболевания на фоне лечения [37]. Недавно доложены результаты исследования I фазы, в котором изучалась комбинация ингибитора mTOR темсиролимуса и моноклонального антитела к IGF-1R циксутумумаба у пациентов с распространенным АКР после неэффективности предшествующей терапии. Стабилизация заболевания более 6 мес была отмечена у 11 (42%) из 26 пациентов, получавших лечение [38]. Таким образом, лечение распространенного АКР в настоящее время является одной из трудных и далеких от решения задач в современной онкологии. Низкая эффективность системной терапии распространенных стадий заболевания диктует необходимость поиска молекулярных мишеней в опухоли и изучения новых противоопухолевых препаратов, действующих на эти мишени. Отсутствие регистрации митотана в Российской Федерации, как одного из ключевых препаратов для лечения больных АКР представляет дополнительные сложности для российских онкологов в борьбе с этим тяжелым заболеванием. Слаженное взаимодействие целого ряда специалистов - диагностов, хирургов, химиотерапевтов, эндокринологов, внедрение в клиническую практику новых эффективных препаратов позволит улучшить результаты лечения больных распространенным АКР.

About the authors

Alina A. Kolomeytseva

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: almed2002@mail.ru
MD, Phd 115478, Moscow, Russian Federation

V. A Gorbunova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

N. I Perevodchikova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files