Primary refractory hodgkin lymphoma and autologous stem cell transplantation: results of the single-center prospective study

Full Text

Возможность излечения пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) стала одним из самых больших достижений в онкологии второй половины XX века. Большая часть больных (до 95% с I-II стадией и 70-80% с III-IV стадией) может быть излечена при проведении современных режимов цитостатической терапии. Тем не менее до 30% пациентов с рефрактерным течением или рецидивом заболевания будут нуждаться в продолжении лечения. При первично-рефрактерном течении ЛХ показатели выживаемости пациентов особенно неутешительны, только около 5% больных, у которых по результатам индукционного лечения не была достигнута полная ремиссия (ПР), переживают 5 лет. Разработка новых комбинаций полихимиотерапии (ПХТ) II линии позволила значительно улучшить непосредственный противоопухолевый эффект в этой прогностически крайне неблагоприятной группе больных. Однако продолжительность противоопухолевого ответа при первично-рефрактерном течении ЛХ весьма невелика и, как правило, не превышает полугода. Медиана выживаемости больных колеблется от нескольких месяцев до 4 лет в зависимости от химиочувствительности опухоли. Серьезную клиническую проблему представляет лечение пациентов с прогрессированием ЛХ на фоне проведения ПХТ II линии, прогноз которых наиболее неблагоприятен [1, 2]. В то же время в ходе многочисленных лабораторных опытов была показана прямая зависимость противоопухолевого эффекта от дозы препарата. Так, в рандомизированных исследованиях показано преимущество эскалации доз (высокодозной химиотерапии - ВХТ) с поддержкой аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (аутоГСК) по сравнению с обычной ПХТ II линии у больных с рецидивом ЛХ. Благодаря этому в настоящее время ВХТ с поддержкой аутоГСК или, по-другому, аутологичная трансплантация ГСК (аутоТГСК) стала стандартом лечения пациентов с химиочувствительным рецидивом ЛХ [3, 4]. Также ВХТ с поддержкой аутоГСК используется в рамках клинических исследований и при рефрактерном течении ЛХ, демонстрируя эффективность на уровне 30% [5]. В насто- ящее время в Европе при ЛХ ежегодно выполняется около 2,5 тыс. трансплантаций ГСК, из них более 2 тыс. аутологичных [6]. Рандомизированные исследования по сравнению эффективности обычной ПХТ II линии и ВХТ с поддержкой аутоГСК при первичной рефрактерности никогда не проводились. Опубликованные результаты применения аутоТГСК неоднозначны, что может объясняться ретроспективным характером исследований и различием анализируемых групп. Однако были получены данные в пользу преимущества проведения аутоТГСК по сравнению с обычной ПХТ для больных с первично-рефрактерным течением ЛХ. Так, в одном из исследований показатели четырехлетней бессобытийной выживаемости в группе пациентов с аутоТГСК и ПХТ II линии составили 52 и 19% соответственно (р<0,01). Хотя сам факт достижения ПР после аутоТГСК является хорошим прогностическим признаком, в трети случаев неизбежно развивается рецидив заболевания с неблагоприятным прогнозом, медиана общей выживаемости (ОВ) остается достаточно короткой, колеблясь в интервале от 2 лет до 2,5 года [7]. В настоящее время не разработаны стандарты лечения пациентов, у которых не удалось достичь ПР, в том числе после проведения аутоТГСК. В качестве возможных альтернатив рассматривается использование новых препаратов, проведение второй аутоТГСК и/или аллогенной трансплантации (ал- лоТГСК). Относительно новый препарат адцетрис (брентуксимаб ведотин) обладает хорошей непосредственной эффективностью. Его применение позволяет достичь общий ответ (ОО) в 75% случаев, в том числе 34% ПР [8]. Однако, учитывая непродолжительность противоопухолевого воздействия, применение брентуксимаба ведотина целесообразно рассматривать в качестве промежуточного этапа с последующей консолидацией на пике достигнутого эффекта. Отсутствие регистрации препарата на территории РФ и высокая стоимость также ограничивают его применение. Метод аллоТГСК не относится к стандартным и проводится в рамках исследовательских протоколов, при этом принципиальное значение для показателей выживаемости имеет химиочувствительность опухолевого клона на момент выполнения аллоТГСК [7]. Принцип двойной аутоТГСК базируется на эффекте интенсификации доз двух последовательных курсов ВХТ с поддержкой аутоГСК при использовании препаратов с различным механизмом 5 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2015 действия без перекрестной устойчивости и однонаправленной органной токсичности. Тактика повторных аутоТГСК хорошо зарекомендовала себя при разных заболеваниях, таких как множественная миелома [9], герминогенные опухоли, также включается в исследовательские протоколы лечения лимфом [10] . Роль двойной аутоТГСК у больных с ЛХ весьма неоднозначна. Особый интерес вызывает эффективность планового выполнения второго курса ВХТ с поддержкой аутоГСК у пациентов с рефрактерным течением ЛХ с целью консолидации или улучшения ответа, достигнутого после первой трансплантации [11] . Ряд важнейших вопросов применения ВХТ с поддержкой аутоГСК при рефрактерном течении ЛХ остается открытым. Данное исследование разработано для особенно неблагоприятной прогностической группы пациентов, у которых никогда не удавалось достичь ПР. Ранее выполнение ВХТ с поддержкой аутоГСК у них рассматривалось в качестве «терапии отчаяния». Целью исследования являлось изучить возможность проведения и потенциальную эффективность программы лечения, включающей запланированное проведение однократной или двойной аутоТГСК. Материал и методы Исследование проводилось на базе отделения трансплантации костного мозга взрослых ФГБНУ “РОНЦ им Н.Н. Блохина”. С 2007 по 2014 г. в исследование были включены 62 пациента, 28 мужчин и 34 женщины в возрасте от 16 до 52 лет (медиана 28 лет) с гистологически подтвержденным диагнозом ЛХ и первично-рефрактерным течением заболевания. В дебюте заболевания у большинства из них выявлялись В-симптомы (71%), III-IV стадия (65%), большой объем опухоли (bulky mass) был у 23%. В рамках индукционной терапии чаще всего (94%) использовались схемы BEACOPP или ABVD. В половине (52%) случаев по завершении индукционного лечения выполнялась лучевая терапия (ЛТ) на остаточные опухолевые образования. Под первичной реф- рактерностью понималась невозможность достижения ПР после завершения адекватной индукционной химиотерапии первой линии, включая прогрессирование заболевания (ПЗ) на фоне лечения и в течение 3 мес от времени его окончания. Диагноз устанавливался в соответствии с классификацией опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ (2008). Стадия заболевания определялась в соответствии с классификацией Ann-Arbor, дополненной Costwold и соавт. Оценка статуса основного заболевания и химиочувствительности проводилась в соответствии со стандартизованными критериями для неходжкин- ской лимфомы (НХЛ) от 1999 г. на предтрансплантационном этапе и через 3 мес после аутоТГСК, далее каждые полгода в течение двух лет, затем ежегодно [12] . Статус ЛХ стандартно определялся как ПР, частичная ремиссия (ЧР), стабилизация заболевания (СЗ) и ПЗ. Химиочувствительность к ПХТ II линии устанавливалась при достижении ПР или ЧР после адекватной на момент проведения лечения стандартной ПХТ II линии. Понятие «контроль над течением заболевания» включало в себя достижение ПР, ЧР и СЗ, т. е. прекращение прогрессирования. Всеми пациентами было подписано информированное согласие на проведение необходимого обследования, применение химиопрепаратов, выполнение эксфузии костного мозга (КМ) и/или сбора стволовых клеток периферической крови (СКПК). Мобилизация СКПК проводилась в стабильной фазе гемопоэза с применением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 10-24 мкг/кг в сутки подкожно. В случае неэффективности заготовки СКПК проводилась эксфузия КМ. Для повышения эффективности сборов у пациентов с факторами плохой мобилизации был разработан и внедрен протокол заготовки аутоГСК за один цикл стимуляции гемопоэза: эксфузия стимулированного КМ с последующим сбором СКПК [13]. С 2013 г. для мобилизации также стал использоваться плериксафор (мозобил). Целевое значение аутоГСК, необходимое и достаточное для проведения одной аутоТГСК, определялось как не менее 2 • 106CD34+ на 1 кг массы тела пациента для СКПК и не менее 1 • 108 ядросодержащих клеток (ЯСК) на 1 кг массы тела для КМ. Были использованы режимы ВХТ с хорошими показателями эффективности и приемлемым профилем токсичности: BEAM (суммарные курсовые дозы BCNU 300 мг/м2, этопозид 600 мг/м2, цитозар 1200 мг/м2, алкеран 140 мг/м2) [10], MITO/L-PAM (митоксантрон 60 мг/м2, алкеран 140 мг/м2) [14] и ICE (ифосфамид 16 г/м2, карбоплатин 1800 мг/м2, этопозид 600 мг/м2) [15]. Сопроводительная терапия проводилась в соответствии с протоколами отделения [16]. Для оценки осложнений использовалась шкала токсичности для аутоТГСК Национального института рака США, разработанная в рамках «Программы оценки терапии онкологических заболеваний (CTEP)», версия 1.0. [15] Приживление трансплантата оценивалось при стабильном восстановлении показателей нейтрофилов и тромбоцитов после максимального снижения. Приживление нейтрофилов определялось в первый из трех последовательных дней, в который значения нейтрофилов достигало 500 кл/мкл и более, тромбоцитов - 20 тыс/мкл и более без необходимости в гемокомпонентной заместительной терапии. Ранняя посттрансплантационная летальность (ПТЛ) определялась как смерть от любой причины в течение 100 дней после ВХТ с поддержкой аутоГСК. Летальность, связанная с трансплантацией, определялась как смерть от причины, непосредственно связанной с аутоТГСК за все время наблюдения в трансплантационном центре. Под двойной аутоТГСК подразумевалось плановое последовательное выполнение второго курса ВХТ с поддержкой аутоГСК в интервале от 3 до 6 мес после первой аутоТГСК. Анализировались факторы, потенциально влияющие на показатели ОВ (на момент постановки диагноза ЛХ и непосредственно перед аутоТГСК): пол, возраст, гистологический вариант и стадия ЛХ, В-симптомы, вовлечение экстранодальных областей, размер остаточных опухолевых образований, объем предшествующего химиолучевого лечения, временной интервал между установлением диагноза и ау- тоТГСК, химиочувствительность опухоли и статус ЛХ на момент выполнения аутоТГСК, эффективность и количество проведенных аутоТГСК [5]. Статистический анализ Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Microsoft Excel, Statistica 10.0. Кривые ОВ и выживаемости без про6 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ грессирования (ВБП) строились методом Каплана - Майера и сравнивались с помощью теста Вилкок- сона. Числовые данные сравнивались с помощью ^-критерий Манна-Уитни и Г-критерия Вилкоксо- на. Сравнение номинативных данных выполнено с помощью точного критерия Фишера и метода %2. Статистичски значимыми считались различия при значениях ^<0,05. Определение факторов прогноза эффективности аутоТГСК выполнено с помощью регрессионного анализа Кокса. Медиана наблюдения за группой пациентов составила 3 года (от 1 года до 7 лет), она была определена как медиана временных интервалов от даты первой аутоТГСК до даты последнего наблюдения за пациентом. Результаты и обсуждения Всем включенным в исследование 62 больным в соответствии с программой лечения на первом этапе назначалась стандартная ПХТ II линии согласно рекомендациям группы экспертов NCCN. В большинстве (89%) случаев были использованы схемы ICE, DHAP или IGEV. После двух циклов проводилась оценка эффективности циторедукции и решался вопрос о заготовке аутоГСК для проведения одной/ двух аутоТГСК. По результатам лечения ПХТ II линии ОО составил 32%, в том числе 5% ПР и 15% ЧР. Таким образом, у большей части (68%) пациентов констатирована химиорефрактерность ЛХ (19 СЗ, 23 ПЗ), т. е. у 37% наблюдалось дальнейшее ПЗ. Далее у всех пациентов независимо от ответа на ПХТ II линии была проведена заготовка аутоГСК и в 100% случаев криоконсервированы аутоГСК в количестве, достаточном для выполнения как минимум одной аутоТГСК, а в 42% случаев (26 больных) - двух ау- тоТГСК. Далее 9 пациентов были исключены из протокола ввиду интенсивного ПЗ, сопровождающегося серьезным ухудшением соматического статуса и невозможностью выполнения ВХТ (4 человека), отказа больных от проведения аутоТГСК (3 человека) и выполнения аутоТГСК в другом трансплантационном центре (2 человека). Первый курс ВХТ с поддержкой аутоГСК проведен у 53 (86%) пациентов. Медиана времени от установления диагноза ЛХ до аутоТГСК составила 19 мес (5-124 мес). У большинства больных был значительный объем предшествующей химиотерапии: медиана циклов ПХТ составила 11 (от 6 до 27), а линий ПХТ - 3 (от 1 до 7). Химиочувствительность к ПХТ II линии констатирована только у трети пациентов (3 ПР, 15 ЧР), большинство больных оказались химиорефрактерны (17 СЗ, 18 ПЗ). К моменту выполнения аутоТГСК в большинстве случаев (77%) размер остаточных опухолевых образований превышал 2 см, у половины (53%) больных отмечалось вовлечение экстранодальных областей, у каждого пятого (21%) присутствовали В-симптомы. Прогрессирование заболевания при сохранном соматическом статусе не было противопоказанием к проведению аутоТГСК. В абсолютном большинстве (96%) случаев при проведении первой аутоТГСК был использован режим кондиционирования BEAM, у 2 больных выполнялся режим MITO/L-PAM. Источниками трансплантата служили: СКПК в 17 случаях, КМ в 17, сочетание СКПК+КМ в 19. Количество перелитых СКПК на одну трансплантацию составило СБ34+клеток 2,65 • 106 /кг (2,09-6,5), КМ - ЯСК 3,15 • 108 /кг (2,09-4,8). Так как летальности, связанной с трансплантацией, зафиксировано не было, оценка непосредственного противоопухолевого эффекта аутоТГСК была проведена у всех 53 человек. Общий ответ составил 43%, в том числе 13 ПР (25%). У большинства больных (70%) был достигнут контроль над течением заболевания (ПР/ЧР/СЗ), у трети больных отмечено прогрессирование ЛХ. Выполнение даже одной ау- тоТГСК позволило повысить частоту достижения ПР до 25% по сравнению с 6% после проведения ПХТ II линии. При анализе течения посттрансплантационного периода ни в одном случае не было зафиксировано развитие тяжелой токсичности (III-IV степени). Своевременное и устойчивое приживление трансплантата произошло у всех пациентов. Медиана приживления нейтрофилов составила 14 дней (от 8 до 30 дней), тромбоцитов - 13 дней (от 8 до 39 дней). Фебрильная температура во время агранулоцитоза развилась у 42 (79%) больных с медианой ее возникновения на 5-е сутки после аутоТГСК. Переливание тромбоцитов проводились в 98% случаев (медиана 3 дозы, разброс от 1 до 33), эритроцитов - в 87% случаев (медиана 2 дозы, от 1 до 6). Продолжительность госпитализации составила 35 дней (18-71 день). За время госпитализации летальных исходов не было. При оценке посттрансплантационной летальности на 100 дней зафиксирован единственный случай фатального исхода на 67-й день после аутоТГСК по месту жительства по неустановленной причине. Из 53 больных вторая трансплантация была выполнена только у 10 человек. Отсутствие достаточного количества гемопоэтического материала явилось основным ограничением для проведения второй аутоТГСК. В качестве потенциальных кандидатов на двойную аутоТГСК рассматривались 28 пациентов вне ПР перед первой аутоТГСК с достаточным количеством аутоГСК. Противопоказаниями к выполнению второй аутоТГСК послужило серьезное ухудшение соматического статуса из-за ПЗ (9 человек) или сопутствующей патологии (2 человека), еще 7 человек отказались от повторной аутоТГСК. На момент выполнения второй аутоТГСК химиочувствительность к первому курсу ВХТ была констатирована у 5 пациентов (5 ЧР), остальные больные оказались химиорефрактерны (2 СЗ, 3 ПЗ). У 6 больных размер остаточных опухолевых образований превышал 2 см, у 5 - отмечалось вовлечение экстранодаль- ных областей. В качестве режимов кондиционирования применялись MITO/L-PAM (4 человека), BEAM (1 человек) и ICE (5 человек). В качестве источника трансплантата были использованы СКПК в 7 случаях и КМ - в 3. Количество перелитых аутоГСК составило для СКПК СБ34+клеток 3,2 • 106 /кг (2,538,8), для КМ - ЯСК 4,31 • 108 /кг (3,34-4,56). Обращают на себя внимание крайне неутешительные результаты лечения 3 пациентов с ПЗ на момент выполнения второй аутоТГСК и многочисленными циклами ПХТ в анамнезе: 2 умерли в раннем посттрансплантационном периоде (на 14-е и 33-и сутки) от токсических осложнений аутоТГСК, а у третьего в течение месяца произошло дальнейшее прогрессирование ЛХ. Таким образом, летальность, связанная с трансплантацией, составила 20%. Соответствен- 7 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2015 Рис. 1. ОВ и ВБП после однократной аутоТГСК (43 человека). но оценка непосредственного противоопухолевого эффекта второй аутоТГСК проводилась только у 8 пациентов: частота ОО составила 75%, в том числе 5 ПР и 1 ЧР. Еще в двух случаях болезнь оказалась рефрактерной к проведенному лечению (1 СЗ, 1 ПЗ). У большинства (88%) больных достигнут контроль над течением заболевания. При оценке осложнений раннего посттрансплантационного периода следует отметить, что в 8 из 10 случаев как гематологическая, так и негематологическая токсичность не превышала I-II степень, носила транзиторный характер и не требовала серьезной коррекции базовой сопроводительной терапии. Своевременное устойчивое приживление нейтрофилов наблюдалось у всех 10 пациентов с медианой на 12-й день (от 8-го до 14-го дня). Фебрильная температура в агранулоцитозе развилась у 9 больных, медиана возникновения 4-е сутки после аутоТГСК. Инфекционные осложнения ни в одном случае не явились причиной смерти. Восстановление тромбоцитов, оцененное у 8 выживших пациентов, произошло к 10-му дню после аутоТГСК (разброс от 7 до 11 дней). Переливания тромбоцитов проводились всем 10 пациентам (медиана 2 дозы, разброс от 1 до 16), эритроцитов - 7 пациентам (медиана 2 дозы, разброс от 1 до 10). Продолжительность госпитализации составила 36 дней (22-45 дней). При анализе отдаленных результатов лечения в группе 43 пациентов с одной аутоТГСК пятилетние показатели ОВ и ВБП составили 52 и 27% соответственно (рис. 1), медиана ОВ не достигнута, медиана ВБП 1,5 года (95% ДИ: 0,13-2,9). В подгруппе из 31 больного, у которого на момент проведения однократной аутоТГСК был достигнут контроль над опухолью (3 ПР, 12 ЧР, 16 СЗ), пятилетние ОВ и ВБП были 58 и 33% соответственно. Больные, у которых аутоТГСК выполнена в ПР, живы без признаков заболевания в течение длительного периода наблюдения (+46, +87 и +92 мес от трансплантации), пятилетняя ОВ 100%. В подгруппе из 12 человек с ПЗ перед аутоТГСК показатели двухлетВремя, годы ----- ЗПР ........... 12 ЧР ----------- 16 СЗ ----------- 12 ПЗ Рис. 2. ОВ в группе пациентов с однократной аутоТГСК в зависимости от статуса заболевания на момент выполнения ВХТ (43 человека). ней выживаемости были неутешительны: ОВ и ВБП составили только 25 и 0%, соответственно, медиана ОВ составила 1,4 года (95% ДИ 0,7-2,1); медиана ВБП - полгода. Результаты однократной аутоТГСК в зависимости от статуса заболевания перед трансплантацией представлены на рис. 2. В ходе однофакторного анализа нам не удалось выявить значимого влияния статуса заболевания перед аутоТГСК на показатели ОВ (р=0,3).Также не удалось выявить значимого влияния на показатели ОВ таких факторов, как пол, возраст, гистологический вариант ЛХ, стадия заболевания, наличие В-симптомов, вовлечение экстранодальных областей, размер остаточных опухолевых образований более 2 см, интервал между выявлением заболевания и выполнением аутоТГСК. При проведении статистического анализа выявлена прогностическая значимость таких факторов, как объем предшествующего химиолучевого лечения и непосредственный эффект аутоТГСК для отдаленных результатов лечения. Большой объем химиолучевого лечения (14 циклов и более) до аутоТГСК оказывал неблагоприятное влияние на ОВ (отношение шансов 5,7; _р=0,03). Пятилетняя ОВ 30 больных, имеющих в анамнезе менее 14 циклов ПХТ (от 6 до 13), составила 58%, медиана ОВ не достигнута, тогда как из 13 больных с большим объемом лечения (число циклов от 14 до 27) 5 лет не пережил ни один пациент, медиана ОВ составила 1,5 года (95% ДИ: 0,9 - 2,1). Особенно велико неблагоприятное влияние большого объема предшествующего химиолучевого лечения на ОВ после аутоТГСК в сочетании с химиорефрактерным статусом (СЗ/ПЗ по результатам 11 аутоТГСК), медиана ОВ составила всего 1 год. Наиболее весомым прогностическим фактором для ОВ оказался непосредственный ответ на первый курс ВХТ с поддержкой аутоГСК (р=0,0052). Общая выживаемость 43 пациентов с однократной аутоТГСК в зависимости от непосредственного ответа на ВХТ представлена на рис. 3. Наиболее устой- 8 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ р=0,0044 р=0,00169 1,0 0,9- 0,8- 0,7- 0,6- 0,5- 0,4- 0,3- 0,2- 0,1 - 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 Время, годы 13 ПР - 5 ЧР 12 СЗ 13 ПЗ ПР/ЧР СЗ.ПЗ Рис. 3. ОВ в группе пациентов с однократной аутоТГСК в зависимости от противоопухолевого ответа по результатам однократной аутоТГСК (43 человека). Рис. 4. ОВ в зависимости от противоопухолевого ответа (ПР/ЧР против СЗ/ПЗ) по результатам однократной аутоТГСК (43 человека). чивый и продолжительный эффект получен в группе пациентов, достигших ПР после аутоТГСК: все 13 пациентов живы без признаков заболевания (от +7 до +92 мес, медиана +46 мес). Различие показателей ОВ с группой больных, достигших менее чем ПР, статистически значимо (p=0,00002). Существенных различий ОВ между больными вне ПР не было (p=0,8), их медиана выживаемости составила 1,9 года (95% ДИ: 0,6 - 3,2). В ходе однофакторного анализа невозможность преодолеть рефрактерность опухолевого клона путем выполнения аутоТГСК и достичь ПР/ЧР являлось самостоятельным неблагоприятным прогностическим фактором для ОВ (отношение шансов 11,6; ^=0,004). В случае химиочувствительности к ВХТ (ПР/ЧР) пятилетняя ОВ составила 75%, в то время как при СЗ/ПЗ не превысила 12% (рис. 4). В группе больных, выполнивших два курса ВХТ с поддержкой аутоГСК (10 человек), пятилетние ОВ и ВБП составили 38 и 30% соответственно, медиана ОВ и ВБП 4,7 года (95% ДИ:4,6 - 4,8) и 4,6 года (95% ДИ:0 - 13,3). Причем в группе из 7 пациентов с контролируемой опухолью на момент проведения второй аутоТГСК (2 ЧР, 5 СЗ), пятилетние ОВ и ВБП были 68 и 49% соответственно. Для отдаленных результатов лечения некоторые закономерности можно проследить, несмотря на малочисленность группы с двойной аутоТГСК. Степень устойчивости опухолевого клона и вероятность ее преодоления с помощью обычной ПХТ, а также ВХТ в этой группе первично-рефрактерных больных различаются. На момент выполнения первой аутоТГСК только 3 из 10 пациентов достигли ЧР на ПХТ II линии, 7 оказались рефрактерны, в том числе 6 ПЗ. Наибольший интерес вызывают результаты лечения именно при ПЗ как наиболее неблагоприятном варианте течения ЛХ. Из 6 больных с ПЗ перед первой аутоТГСК у 4 был достигнут контроль над течением заболевания (2 ЧР, 2 СЗ) после первого курса ВХТ с поддержкой аутоГСК. Консолидация эффекта с помощью второй аутоТГСК во всех 4 случаях привела к пролонгации эффекта, а в двух из них позволила достичь длительные ПР (+42 и +49 мес), т.е. 2 из 6 больных с ПЗ перед первой ау- тоТГСК живы без признаков заболевания в течение длительного времени после второй аутоТГСК. Тогда как у всех 3 больных с продолжением ПЗ после первой аутоТГСК попытка преодоления рефрактер- ности ЛХ с помощью второй трансплантации оказалась неэффективной. Таким образом, достижение контроля над течением заболевания по результатам первой аутоТГСК ассоциировано с увеличением вероятности достижения ПР после выполнения второй аутоТГСК. Вместе с тем в общей группе 16 пациентов с ПЗ после первой аутоТГСК независимо от количества трансплантаций и других видов лечения в дальнейшем 5 лет не пережил ни один больной, медиана выживаемости составила 1,4 года (95% ДИ: 0 - 3). Не было выявлено разницы ОВ в случае выполнения (3 человека) или невыполнения (13 человек) второй аутоТГСК (p=0,6). С другой стороны, результаты лечения больных, достигших ЧР/СЗ после первой аутоТГСК, оказались значимо лучше в случае проведения им второй аутоТГСК как по показателям непосредственного ответа, так и по выживаемости. При сравнении результатов лечения 24 пациентов, достигших ЧР/СЗ после первой аутоТГСК, ОВ на 5 лет в группе двойной аутоТГСК (7 человек) составила 67% против 12% в группе с альтернативным лечением (17 человек) (p=0,004). Таким образом, выполнение второй аутоТГСК потенциально может значимо улучшить показатели выживаемости и должна быть рассмотрена как один из плановых этапов лечения в группе больных с первично-рефрактерным течением ЛХ. При первично-рефрактерном течении ЛХ принципиально важное значение имеет обращение за консультацией в трансплантационный центр максимально рано, что обеспечивает преемственность терапии, позволяет избежать проведения большого объема химиолучевого лечения, увеличивает эффективность заготовки аутоГСК, позволяет выполнить 9 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2015 аутоТГСК в оптимальные сроки и реализовать потенциал ВХТ. Заключение В рамках данного проспективного исследования для больных с крайне неблагоприятным прогнозом - с первично-рефрактерным течением ЛХ, у которых не удается достигнуть ПР, впервые в РФ заложено статистически подкрепленное основание применения двойной аутоТГСК и оценена роль ВХТ с поддержкой аутоГСК. Полученные результаты подтверждают тезис принципиальной выполнимости и эффективности запланированного проведения однократной или двойной аутоТГСК. Действия в рамках активной профилактики неудачи мобилизации аутоГСК, а также оптимизация стандартной ПХТ II линии позволяют повысить показатели выполнимости программы двойной аутоТГСК. Во всех случаях оправдана как можно более ранняя интенсификация программы лечения, что улучшает выполнимость и отдаленные результаты. Показана важность достижения ПР на любом из этапов лечения, которая ассоциируется с длительной продолжительностью жизни без признаков заболевания и хорошим качеством жизни. Собственные результаты в сочетании с данными литературы позволяют сделать вывод об отсутствии необходимости проведения второй аутоТГСК для консолидация ПР. Учитывая недостаточно высокую вероятность достижения ПР как после ПХТ II линии, так и после одной аутоТГСК, заготовку аутоГСК, аналогично с множественной миеломой, имеет смысл производить как можно раньше после констатации первичной рефрактер- ности и в объеме, достаточном для проведения двух аутоТГСК. Выполнение второй аутоТГСК целесообразно при достижении ЧР/СЗ после первой трансплантации. В случае прогрессирования ЛХ после выполнения первой аутоТГСК проведение второго курса ВХТ с поддержкой аутоГСК не показано и может привести к ухудшению как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения ввиду низкой эффективности и высокой токсичности данной процедуры. В дальнейшем только широкая клиническая практика и новые сравнительные исследования позволят получать доступные системному анализу и сопоставлению результаты, а также реализовать все теоретические предпосылки и резервы высокодозной химиотерапии.

About the authors

Galina D. Petrova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: galina_petrova@bk.ru
MD 115478, Moscow, Russian Federation

K. N Melkova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

T. Z Chernyavskaya

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

N. V Gorbunova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

B. V Afanas'ev

I.P. Pavlov St.Petersburg State Medical University

R.M. Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation 197022, St.Petersburg, Russian Federation

E. A Demina

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

V. N Kostrykina

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

V. A Doronin

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files