Breast cancer screening: world experience and prospects

Full Text

Сложно представить, что маммография (ММГ) используется для диагностики патологии молочной железы уже в течение века, и значение этого метода для выявления злокачественных новообразований трудно переоценить. Еще в 1913 г. немецкий хирург Albert Salomon впервые использовал метод рентгеновского излучения для исследования ткани молочной железы, однако его работам не суждено было развиться из-за Первой мировой войны. Интересно отметить, что ММГ вначале была встречена негативно среди врачей того времени и стала активно развиваться лишь после внедрения рентгеновского исследования мягких тканей в CША (M.D. Anderson Hospital, Houston, 1926 г.). Сначала ММГ применя- лась как метод диагностики клинически значимых новообразований молочной железы, впоследствии стала использоваться как метод скрининга - исследования молочных желез у потенциально здорового женского населения с целью ранней диагностики злокачественных новообразований [1]. Первое рандомизированное исследование, посвященное скринингу с использованием ММГ, было опубликовано в США в 1963 г. (Sam Shapiro и Philip Strax). В исследовании показано, что треть злокачественных опухолей удалось выявить в доклинической стадии («скрининговый» рак), что позволило снизить смертность от рака молочной железы (РМЖ) на 30%. Такие положительные результаты послужили точкой отсчета важнейшего проекта the Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP), начатого в 1973 г. под патронажем Национального института рака (NCI, США) и Американского противоракового общества (ACS). В проект были включены 283 222 потенциально здоровые женщины без каких-либо клинических проявлений заболевания со стороны молочных желез. Регулярные скрининговые ММГ позволили диагностировать 85-90% всех злокачественных опухолей на этапе «скринингового» рака, что позволило перераспределить стадии РМЖ в общей популяции американских женщин в сторону увеличения I стадии и в конечном итоге существенно снизить смертность от этой злокачественной патологии [2]. Так массовый скрининг с использованием ММГ приобрел поддержку ведущих противораковых организаций в США и Европе. В 2008 г. организация GLOBOGAN опубликовала результаты 15 скрининговых программ, проведенных в 12 странах с 2004 по 2008 г. Обследовано более 7 млн женщин; доля выявленного инвазивного РМЖ составила 4,1 на каждую 1000 обследованных женщин, а неинвазивного рака (протокового рака in situ- DCIS) - 0,74 случая на 1000 женщин, включенных в скрининговые программы [3, 4]. Критериями качества скрининга являются такие показатели, как число выявленных случаев рака на 1000 населения, показатели чувствительности и специфичности. Чувствительность - способность теста выявлять заболевание, по поводу которого предпринимается скрининг; специфичность - способность теста идентифицировать лиц, не страдающих данным заболеванием. В настоящий момент нет идеального метода скрининга РМЖ, при котором чувствительность и специфичность метода приближаются к 100%; но для скрининговых программ специфичность метода имеет большее значение, так как позволяет исключить злокачественное новообразование у лиц, которые его действительно не имеют (а это касается большинства участников скрининга), в то время как чувствительность метода - способность диагностировать наличие опухоли касается лишь незначительного числа женщин со скрининговым раком [5]. ММГ стала использоваться для ранней диагностики патологии молочных желез еще в прошлом веке; несмотря на это, и в наше время ММГ является идеальным методом скрининга и уточняющей диагностики ввиду доступности, высокой чувствительности и специфичности, простоты использования и постоянного технологического усовершенствования. С появлением цифровой ММГ (Full-field digital mammography - FFDM) возможности скрининга заболеваний молочной железы существенно увеличились. Цифровая ММГ предусматривает преобразование рентгеновского излучения в электрические сигналы, такое изображение молочной железы можно отобразить на экране компьютера и другой электронной техники. Чувствительность цифровой ММГ существенно выше, чем рентгеновской. Так, по данным голландского исследования J. Timmers и соавт. [6] доля выявленных раков, выявленных при скрининговой цифровой ММГ составила 7,8 на 1000 обследованных женщин, в то время как при рентгеновской ММГ была существенно ниже - 5,5 на 1000 женщин. От качества выполненной ММГ зависит результат трактовки данных исследования, по которому будет выработан дальнейший лечебно-диагностический алгоритм. Именно поэтому в США в 1992 г. были введены стандарты качества выполнения ММГ (The Mammography Quality Standards Act - MQSA). Понимая всю значимость исследования в ранней диагностике РМЖ, в США качество и безопасность ее выполнения отслеживается и регламентируется федерацией US Food and Drug Administration (FDA), причем для получения сертификата FDA необходимо прохождение ежегодного тестирования, в котором проводится сопоставление трактовки маммограмм с морфологическими заключениями биопсий. Ультразвуковое исследование (УЗИ) вошло в рутинную практику для диагностики патологии молочных желез существенно позже, чем ММГ (с 50-х годов прошлого века). Для визуализации изображения при УЗИ используются звуковые волны высокой частоты без использования ионизирующего излучения. Ультразвуковое исследование определяет, как и ММГ, наличие новообразования в молочной железе и его характеристики (размер, форму, границы, структуру). Кроме того, существуют уникальные именно для ультрасонографии параметры, такие как ориентация по отношению к поверхности кожи (горизонтальный или вертикальный размер), понятие эхогенности (оттенка серого). При УЗИ возможна оценка задних акустических характеристик, оценка кровотока, сжимаемости опухоли (эластография) и состояния регионарных зон лимфооттока, что делает метод привлекательным для уточняющей диагностики патологии молочной железы. В нескольких крупных исследованиях изучены возможность и целесообразность применения ультрасонографии как метода скрининга РМЖ [7-9]. Так, в итальянском исследовании V. Corsetti и соавт. [7] изучены результаты массового скрининга, при котором диагностированы 167 случаев РМЖ при анализе 17 883 маммо- грамм. Биопсии этих новообразований подтвердили наличие рака только у 138 (82,6%) женщин. Негативные результаты маммографии были в 17626 случаях, причем в 6449 случаях отрицательный результат был связан с высокой плотностью молочной железы. Эти женщины были подвергнуты УЗИ, при котором были диагностированы еще 29 (17,4%) случаев рака. На основании проведенного исследования авторы рекомендуют УЗИ в качестве дополнительного метода скрининга у женщин с высокой плотностью молочной железы [7]. В другом крупном японском исследовании было показано преимуществ совместного использования ММГ и УЗИ для улучшения результативности скрининга у женщин старше 40 лет. Авторы мотивируют целесообразность использования УЗИ в Японии ввиду анатомических особенностей молочных желез в популяции японских женщин (небольших размеров и высокой плотности железы), что делает малоинформативным использование только ММГ [8]. Для оценки возможностей использования УЗИ для массового скрининга РМЖ проведено крупное рандомизированное исследование American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) 6666 [9]. В исследование включено 2809 женщин с медианой возраста 55 лет (25 лет - 91 год) с повышенным риском возникновения РМЖ (доля железистой ткани молочной железы > 50% или наличие случаев семейного рака молочной железы); пациентки прошли три раунда скрининга с 2004 г. В исследовании показано, что опухоли диагностированы только при ММГ в 30% случаев, только при УЗИ - в 29%, при совместном использовании ММГ и УЗИ - в 23%, и у 8% женщин после негативного результата ММГ и УЗИ были диагностированы при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Причем 10% случаев рака были диагностированы в меж- скрининговый интервал. Совместное использование ММГ и УЗИ позволило увеличить чувствительность диагностических методов, однако, и повысить долю ложно-положительных результатов скрининга, что привело к излишним биопсиям молочной железы [9]. Таким образом, место ультрасонографии в скрининге РМЖ в настоящий момент еще не определено. Однако простота, доступность и безопасность метода позволяют его рекомендовать в качестве метода скрининга РМЖ в следующих клинических ситуациях: при высокой плотности молочных желез, исследовании молочной железы в период беременности и лактации, оценки состояния молочной железы при наличии имплантатов, как метод диагностики в межскрининговый интервал. МРТ вошла в рутинную практику сравнительно недавно, однако уже заняла достойное место среди наиболее перспективных методов обследования молочных желез. Исследование проводится с внутривенным контрастированием и позволяет анализировать характер выявленных изменений молочной железы (форму, контур, распространенность, структуру и изменение интенсивности сигнала) и проводить дифференциальную диагностику злокачественных и доброкачественных новообразований [10]. Для злокачественных опухолей характерны инфильтрирующий тип роста, неправильная форма с преобладанием продольного размера, асимметрия молочных желез, неровные нечеткие контуры и неоднородная внутренняя структура. Кроме того, для злокачественного новообразования характерны своеобразие сосудистой сети и увеличенное количество внеклеточной жидкости, которые приводят к быстрому (уже в течение первой минуты исследования) и интенсивному (более чем на 100%) накоплению контрастного препарата в опухолевом субстрате. Для злокачественных опухолей характерно дальнейшее быстрое вымывание контрастного препарата (washout) с наличием предшествующего плато или без такового. Для МРТ существует специфический термин nonmass enhancement, обозначающий наличие локального накопления контраста при отсутствии узла в молочной железе; описаны различные варианты такого накопления контраста (например, гетерогенный, шероховатый, ретикулярный и т. д.). Само по себе скопление контраста без формирования опухолевого узла может быть обусловлено особенностями архитектоники молочной железы, однако, некоторые виды локального скопления контраста (линейный, слипающийся) характерны для микрокарцином и рака in situ. МРТ рекомендована ведущими онкологическими организациями для уточняющей диагностики и как метод скрининга у женщин с высоким риском развития РМЖ (наличием отягощенного семейного анамнеза, мутации BRCA V и TP53, а также при высокой плотности молочной железы). Кроме того, American Cancer Society рекомендует МРТ молочной железы в качестве метода скрининга РМЖ у женщин, получивших лучевую терапию на область грудной клетки в возрасте 10-30 лет [10]. Дальнейший технический прогресс привел к разработке новых технологий в диагностике РМЖ; появились томосинтез, маммография с внутривенным усилением и ядерная гамма-томография молочной железы. Томосинтез молочной железы (Digital breast tomosynthesis - DBT) - методика рентгенологического исследования, при которой создается трехмерное изображение молочной железы. Объемное изображение при томосинтезе более качественное, чем при ММГ, и позволяет лучше дифференцировать доброкачественные и злокачественные структуры. Существуют данные о преимуществе томосинтеза в обнаружении не только опухолевых узловых новообразований, но и узловой асимметрии и нарушении архитентоники молочной железы, что помогает диагностировать злокачественные опухоли на ранней доклинической стадии заболевания [11]. FDA рекомендовала томосинтез в качестве дополнения к ММГ при проведении скрининга РМЖ. Однако метод не нашел пока широкого распространения вследствие более высокой стоимости, большей лучевой нагрузки и трудоемкости оценки пространственного изображения [11]. Цифровая ММГ с внутривенным контрастированием (Contrast- enhanced mammography) первоначально создавалась как альтернатива МРТ молочной железы; при дальнейшем внедрении метода стали очевидны его явные преимущества. Метод подразумевает выполнение четырех снимков стандартной цифровой ММГ, а затем аналогичную серию снимков, но уже с внутривенным введением йодсодержащего контраста. Злокачественные новообразования накапливают контраст интенсивнее, чем доброкачественные, что позволяет хорошо дифференцировать патологические образования молочной железы на этапе рентгеновского исследования. Учитывая высокую чувствительность (93%) и специфичность (90%), метод цифровой ММГ с внутривенным усилением рекомендован FDA в 2011 г. для уточняющей диагностики и скрининга рака молочной железы, особенно при отсутствии возможности выполнения МРТ [12]. Метод ядерной гамма-томографии молочной железы (Breast-specific gamma imaging - BSGI) является разновидностью современных радионуклидных методов диагностики; в отличие от позитронно- эмиссионной томографии, при которой выполняется сканирование «всего тела» с фтордезоксиглюкозой, при гамма-томографии используется радиоактивный технеций 99Тс и технические приспособления, используемые при рутинной ММГ. После введения 99Тс проводится 12 снимков молочной железы, на которых изучается распределение радионуклида. Метод показал высокую чувствительность (91-96%) при недостаточной специфичности (около 60%); высокая лучевая нагрузка ограничивает введение ядерной гамма-томографии в рутинную практику скрининга РМЖ [13]. Важными вопросами организации скрининга является определение «скринингового возраста» для женщин, включенных в программу ранней диагностики, а также скринингового интервала и групп риска возникновения РМЖ. Точный возраст женщин, при котором целесообразно проведение программ скрининга РМЖ в настоящее время не определен. В большинстве стран (Норвегия, Канада, Дания, Германия и др.) «скрининговый возраст» женщин составляет 50-69 лет . Но есть и страны как с более молодым возрастом начала скрининговых программ (Республика Корея - с 40 лет; Испания и Венгрия - с 45 лет), так и с более поздним возрастом окончания скрининга (Великобритания - 73года, Франция - 74 года, Нидерланды - 75 лет) [14, 15]. Даже на родине скрининга в США нет единого стандарта возраста начала скрининга; такие крупные организации, как Национальный институт здоровья США (The National Institutes of Health), Ассоциация исследования рака (the American Association for Cancer Research) рекомендуют начинать скрининговую маммографию с 50 лет. В противоположность этому, за начало скри- ниговой программы у женщин старше 40 лет выступают Национальный институт рака (NCI) и Коллегия радиологов США (ACR) [16]. В Канаде было проведено крупное рандомизированное исследование NBSS-1, в котором изучена эффективность скрининга в возрастной группе 40-49 лет против группы женщин старше 50 лет. В исследовании NBSS-1 показаны низкие показатели качества скрининга у молодых женщин, что связано с высокой плотностью ткани молочной железы и низкой эффективностью маммографии. Так, доля выявленных случаев инвазивного РМЖ составила всего 1,4 на 1000 женщин (в группе старше 50 лет - 5,0 на 1000); чувствительность маммографии 75% (до 50 лет) против 85% (старше 50 лет), а специфичность - 80% (до 50 лет) против 90% (старше 50 лет). Важно, что проведение скрининговой маммографии в возрасте 40-49 лет не отразилось на результатах выживаемости, в то время как у женщин старше 50 лет привело к ее существенному увеличению [17]. В странах с длительным опытом скрининга РМЖ (США, Канада, Великобритания, Нидерланды, Швеция и др.) представлены долгосрочные результаты этих национальных программ. Так, национальная программа скрининга введена в Великобритании в 1989 г. и проведена уже более 2 млн женщинам. Первоначально программа предусматривала выполнение маммографии у женщин 50-70 лет каждые 3 года; в дальнейшем эти рекомендации были изменены: скрининговая маммография стала проводиться с 47 до 73 лет каждые 2 года, а в группах риска (носительство BRCA-мутации или случаи семейного рака) - после 40 лет с использованием МРТ молочных желез. Многолетний анализ результатов скрининга в Великобритании показал высокий уровень выявляемости рака молочной железы - 8,2 на 1000 обследованных женщин, причем более 60% составили рак in situ и инвазивный рак I стадии, что привело к существенному увеличению выживаемости при данной патологии в стране [18]. В некоторых странах программы скрининга начались не так давно (в Венгрии - в 2002 г, Хорватии - с 2006 г, Дании - с 2007 г.), однако уже представлены положительные результаты от их внедрения. Так, в Дании программа национального скрининга РМЖ стартовала в 2007 г., результаты ее представлены в отчете The Danish Quality Database of Mammography в 2013г. Скрининговая ММГ была проведена у 77,4% от предполагаемого числа женщин в возрасте 5069 лет; 67% всех диагностированных случаев рака соответствовали неинвазивному раку и инвазивному раку I стадии. Такие высокие показатели ранней диагностики РМЖ позволили выполнить органосохраняющее лечение в 80% случаев [19]. В противоположность этому в странах, где отсутствуют национальные программы скрининга, лишь небольшая доля женщин скринингового возраста имеет мотивацию для проведения маммографии. Например, в Китае, согласно национальному опросу, лишь 21,7% женщин добровольно прошли скрининговую ММГ [20]. Не все случаи рака выявляются при первом раунде скрининга; часть опухолей выявляются в меж- скрининговый период или в первые 2 года после последнего раунда скрининга - интервальные случаи рака. Причем доля интервальных случаев широко варьирует (5-30%); отмечено, что чем выше эффективность скрининга, тем меньше доля интервальных опухолей. Интервальные случаи рака чаще обнаруживаются у женщин с высокой плотностью молочной железы и при наличии в анамнезе заместительной гормональной терапии. Такие опухоли являются более агрессивными (имеют более высокий митотический потенциал) и имеют более неблагоприятное течение и прогноз, чем скрининговые опухоли [21]. Биологические характеристики и показатели отдаленной выживаемости у женщин со скрининговыми, интервальными и клинически выявленными случаями рака изучены в крупном британском исследовании the West Midlands Cancer Intelligence Unit с включением более 21 000 женщин (50-74 лет), получивших лечение по поводу РМЖ с 1988 по 2004 г. Доля скрининговых случаев рака составила 39,9%, интервальных - 26,8% и клинически выявленных опухолей - 33,4%. Инвазивные опухоли преобладали среди интервального (95,9%) и клинически выявленного рака (96,6%), в группе скрини- гового рака доля инвазивных опухолей была существенно ниже - 83,6%; в противоположность этому доля рака in situ среди скрининговых опухолей была максимальна (15,5%), и низка и идентична при интервальном (3,6%) и клинически выявленном (3,2%) раке (p < 0,05). Скрининговые опухоли существенно чаще имели низкую степень агрессии (G1) - 26,4%; доля G1-интервальных раков составила 12,3% и при клинически выявленных опухолях - всего 7,1% (p < 0,05). Кроме того, скрининговые опухоли имели размер до 2 см (T1) в 79%, интервальные - в 54,7% и клинически выявленные - всего 46,7% (p < 0,05). Как итог показатели 10-летней общей выживаемости у женщин со скрининговыми опухолями максимальны (85,5%) и существенно ниже у больных с интервальными (69,8%) и клинически выявленным (57,7%) РМЖ [21]. Важным направлением программ ранней диагностики является определение групп риска развития РМЖ; скрининговые программы у женщин данных групп должны быть наиболее интенсивными. В понятие высокого риска входит многократное увеличение риска возникновения заболевания (> 2-4 раз по сравнению с общепопуляционным), доказанное многочисленными исследованиями. Группы высокого риска возникновения РМЖ включают женщин с высокой плотностью молочной железы, с наличием значимых генетических мутаций BRCA V и TP53, женщин с отягощенным индивидуальным или семейным анамнезом, а также лиц, перенесших медицинское или техногенное облучение грудной клетки в возрасте 10-30 лет [22, 23]. Женщины с высоким риском развития РМЖ нуждаются в более тщательном обследовании с привлечением высокочувствительных методов ранней диагностики (МРТ молочных желез). Кроме того, целесообразно более раннее начало скрининговых программ (на 5-10 лет раньше общепопуляционного возраста), а также сокращение времени между раундами скрининга с двух до одного года и введение дополнительных методов исследования (например, УЗИ) в межскрининговый период [24, 25]. Таким образом, в настоящий момент основным методом скрининга РМЖ является маммография (чувствительность метода до 92%, специфичность до 96%); в дополнение к ММГ в определенных клинических ситуациях (высокая плотность молочной железы, отягощенный индивидуальный или семейный анамнез, наличие генетических мутаций BRCA V и TP53, техногенное или медицинское облучение грудной клетки в анамнезе) могут быть рекомендованы УЗИ (чувствительность до 94%, специфичность - до 96%) и МРТ молочных желез с в/в контрастированием (чувствительность до 100%, специфичность до 90% [23-25]. Поиск высокоэффективных методов скрининга РМЖ продолжается, и новые технологии помогут модернизировать существующие программы ранней диагностики РМЖ в будущем.

About the authors

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: irinakolyadina@yandex.ru
MD, PhD 125993, Moscow, Russian Federation

I. V Poddubnaya

Russian Medical Academy of Postgraduate Education; N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

125993, Moscow, Russian Federation

D. V Komov

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files