Growth changes of skin melanoma in vivo during selective inhibition of MMP -9 and non-selective inhibition of MMP -9 and MMP -13

Abstract

Full Text

Участие матриксных металлопротеиназ (ММП) в опухолевой трансформации, а также в процессах инвазии и метастазирования доказано in vitro и in vivo. ММП участвуют в процессах канцерогенеза, воздействуя на компоненты межклеточного матрикса, на межклеточные взаимодействия, а также продуцируя различные биологически активные молекулы (Потеряева О.Н., 2010). Ретроспективный анализ исследований экспрессии ММП у онкологических больных показывает, что повышение экспрессии многих ММП, включая также ММП-9 и ММП-13, в первичной опухоли и/или метастазах позитивно ассоциировано с такими характеристиками, как низкая дифференцировка опухолевых клеток, высокая инвазивность, высокая метастатическая активность, плохой прогноз, сокращение продолжительности жизни (Ганусевич И.И., 2010). Одним из механизмов опухолевого роста является деградация внеклеточного матрикса, которая является результатом сложного каскада реакций, в которых многие ММП действуют синергично. (Хасигов П.З., Подобед О.В., 2001). Цель исследования — оценить массу и объем первичных опухолевых узлов в условиях селективного ингибирования ММП-9 и неселективного ингибирования ММП-9 и ММП-13 у мышей с перевиваемой меланомой. Материал и методы. Мыши линии C57B16, половозрелые самки в возрасте 8—10 нед, массой от 19 до 26 г с перевитой меланомой В16, 3 группы — контрольная и две опытных по 7 в каждой группе. На 14-й день после трансплантации опухолевых клеток животным в опытных группах начата терапия ингибитором ММП-9 (MMP-9 Inhibitor I, производитель — "Calbiochem", США) в различных дозировках - для селективного ингибирования ММП-9 в 1-й опытной группе и неселективного ингибирования 51 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2013 3,5-1 32,5-■- 2я 2 10,50-0,5- Контроль ММП-9 ММП-9+13 □ Median О 25%-75% Ш Min-Max Рис. 1. Масса опухолевого узла в исследуемых группах. 7000-, 60005000! 4000 2 3000- Ш ю 2000- О 10000-1000- Контроль ММП-9 ММП-9+13 □ Median О 25%-75% Ш Min-Max Рис. 2. Объем опухолевого узла в исследуемых группах. ММП-9 и ММП-13 во 2-й опытной группе. Препарат вводился внутримышечно 1 раз в день в течение 7 дней. После 7-дневной терапии мыши из всех групп выводились из эксперимента путем эвтаназии. При вскрытии извлекался опухолевый узел, проводилось определение массы и объема узла. Объем узла вычислялся по формуле - длина (в мм) • ширину (в мм) • высота, мм. При сравнении данных использовали непараметрический дисперсионный анализ Краске-ла—Уоллиса для трех независимых групп. Различия между сравниваемыми показателями считали достоверными при p < 0,05. Результаты и обсуждени. При сравнении исследуемых групп по массе опухолевого узла, достоверных различий не выявлено (p = 0,45), но обнаружена отчетливая тенденция к увеличению массы первичного опухолевого узла в группе мышей, получавших терапию ингибитором в дозе, селективно ингибирующей ММП-9 (рис. 1). Аналогичные результаты получены при анализе объема опухолевых узлов - достоверных различий между группами не выявлено (р = 0,37), но также определялась тенденция к увеличению объема первичного опухолевого узла в группе с ингибированной ММП-9 (рис. 2). Заключение. Таким образом, ингибирование ММП—9 и ММП-13 не оказывает выраженного противоопухолевого эффекта, что может быть связано с активацией в данном случае других металлопротеи-наз, компенсирующих недостаточность эффектов ингибированных ферментов.