Treatment of fertile age patients with benign breast tumors

Full Text

Фиброаденомы молочных желез не являются облигатными предраковыми состояниями, однако на их фоне частота возникновения рака молочной железы в 4-5 раз выше, чем в популяции, а при локализованных формах фиброзно-кистозной болезни с явлениями пролиферации выше в 35-40 раз [1]. Применяемая для удаления доброкачественного узлового образования секторальная резекция молочной железы с использованием радиарного, параареолярного и периареолярного разрезов [2] довольно часто осложняется развитием келлоидных рубцов, ведущих к деформации кожи молочной железы. Не поддается сомнению вклад дисгормональных процессов в организме женщины как в первичное возникновение фиброаденом молочных желез, так и в их реци- дивирование [3]. Цель исследования - оценить эффективность использования вакуумного удаления доброкачественных новообразований молочных желез и влияние терапии монофазными микродозированными комбинированными пероральными контрацептивами на гормональный фон прооперированных женщин. Материал и методы Обследовано и пролечено 85 женщин с фиброаденомами молочных желез в Многопрофильном центре современной медицины «Евромед» Омска с 2009 по 2013 г. Критерии включения: женщины в возрасте от 18 до 35 лет с доброкачественными новообразованиями молочных желез (фиброаденомами) размером опухоли не более 20 мм; отсутствие на всем протяжении исследования факторов, существенно влияющих на гормональный фон; отсутствие клинических, лабораторных и инструментальных признаков острых заболеваний, обострения или декомпенсации хронических воспалительных заболеваний на момент обследования и добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: женщины в возрасте старше 35 12 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ и моложе 18 лет; женщины с некомпенсированной сопутствующей терапевтической, гинекологической и/или хирургической патологией, отсутствие визуализации объемного образования при ультразвуковом исследовании; наличие локальных скоплений микрокальцификатов, видимых при ультразвуковом и/или иных методах исследования; злокачественный характер новообразований молочной железы или подозрение на злокачественность (в том числе дисплазия тяжелой степени), возможность ранней малигнизации. В 1-ю группу (основную) вошло 48 женщин с доброкачественными образованиями молочных желез, операции которым выполнены методом вакуумного удаления этих новообразований аппаратом En-Cor под ультразвуковым контролем [4]. В послеоперационном периоде 22 женщинам гормонотерапию не проводили (1-я подгруппа), а 26 женщинам (2-я подгруппа) назначали монофазные микродозированные комбинированные пероральные контрацептивы с действующим веществом этинилэ- страдиолом в дозе 20 мкг на протяжении 6 мес. Во 2-ю группу (группу сравнения) включено 37 женщин с доброкачественными опухолями молочной железы, операции у которых выполнены по стандартной методике секторальной резекции молочной железы под внутривенной анестезией диприваном. В случае пальпируемого образования (у 30 пациенток) предоперационную маркировку не проводили. При непальпируемом образовании (у 7 пациенток) в проекции узла на молочную железу устанавливали линейный датчик, определяли центр образования, проекцию которого наносили на коже молочной железы специальным хирургическим маркером. Если в молочной железе было два и более объемных образования, расположенных в разных квадрантах друг от друга или разных молочных железах, то операции выполняли из двух и более разрезов. У 29 пациенток выполнены операции из одного разреза, у 5 пациенток - из двух разрезов, у 2 пациенток - из трех разрезов и у 1 пациентки - из четырех разрезов. Эти операции выполняли из радиарного, параареолярного и периареолярного доступа. Выбор доступа определяло расположение опухолевого очага. Радиарным доступом выполнено 6 оперативных вмешательств, параареолярный доступ применен в 13 случаях, а пе- риареолярный - в 18 случаях. Контрольная 3-я группа представлена 22 практически здоровыми женщинами в возрасте от 18 до 35 лет без какой-либо патологии молочных желез и декомпенсированного течения имеющегося хронического заболевания. Клиническое обследование осуществляли до операции и через 1, 3, 7 и 10 сут после операции. Оно включало сбор жалоб, общий осмотр и пальпацию молочных желез. При обследовании состояния послеоперационной раны обращали внимание на сопоставление краев послеоперационной раны; проявления воспалительного процесса (гиперемия, отек кожи) вокруг раны; выделение раневого отделяемого. При оценке состояния ткани молочной железы обращали внимание на наличие отечности и болезненности ткани молочной железы в зоне операции и деформации молочной железы, косметический эффект, который оценивался не ранее чем через 6 мес после операции. Обращали внимание на длину послеоперационного рубца, выступание его над поверхностью кожи и пигментацию. Ультразвуковое исследование до операции и с интервалом в полгода в послеоперационном периоде выполняли всем женщинам на аппаратах Voluson E8 (General Electric Medical Systems, США), PRO FOCUS BK (Швеция), HITACHI ASCENDENS (HITACHI, Япония) линейными датчиками частотой 5-12 Мгц. Ультразвуковое исследование молочных желез в раннем послеоперационном периоде проводили только тем пациенткам, у которых после перенесенной операции наблюдались признаки гематомы. Оценивали наличие ограниченного скопления жидкости в зоне операции, его размеры и динамику. Если гематома была достаточно выраженной, проводили аспирацию геморрагического содержимого. Всем женщинам до операции выполняли тонкоигольную пункцию опухолевого образования молочной железы с последующим цитологическим исследованием аспирированного материала. Гистологическое исследование удаленного во время операции биоматериала провели также у всех пациенток. Биоптат фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, а затем подвергали стандартной гистологической обработке с заливкой в парафин. Депарафинированные срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологическое исследование операционного материала проводили на базе Академического центра патологической анатомии Омской государственной медицинской академии с использованием микроскопа OLYMPUS CX41 (Япония). С целью исключения влияния генетических факторов на возникновение, развитие и исход новообразований молочных желез у всех 48 женщин с помощью полимерзной цепной реакции определяли наличие генов BRCA1 и BRCA2 (breast cancer). Согласно полученным результатам, ни у одной женщины, принимавшей участие в исследовании, подобных генов выявлено не было. Содержание в сыворотке крови гипофизарных гормонов (пролактин, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны), половых гормонов и продуктов их метаболических превращений проводили с помощью стандартных наборов иммунохимическим методом (анализатор Cobas e 601, RocheDiagnostics, Франция) на 5-12-й день менструального цикла, учитывая циркадные ритмы гормональной секреции. Статистическую обработку проводили с использованием программы Statistica-6. Нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова - Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм (о). Данные, не подчинявшиеся закону нормального (гауссовского распределения), представляли в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й перцентили). При сравнении количественных признаков двух совокупностей несвязанных выборок, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента. Критерий Манна - Уитни применяли, если сравниваемые совокупности несвязанных выборок не подчинялись закону нормального распределения. Критерий Вилкоксона использовался при сравнении двух связанных выборок. Критический уровень значимости статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05, так как при этом вероятность различия составляла более 95%. 13 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2015 Результаты и обсуждение Пациентки всех групп были сопоставимы по возрасту, росту и массе тела, у всех гистологически был подтвержден диагноз фиброаденомы. Средняя продолжительность оперативного вмешательства в обеих группах составила 25 мин с максимальным разбросом в обе стороны ±5 мин. Не наблюдалось достоверных различий и по объему кровопотери при удалении фиброаденомы, который составлял от 15 до 25 мл, однако объем кровопотери среди пациенток 1-й группы был на 6,25% больше, чем среди пациенток 2-й группы. Достоверно между пациентками 1-й и 2-й групп различалась продолжительность наркоза вследствие методических особенностей удаления фиброаденомы с помощью вакуумной экстракции. Согласно стандартам проведения этой операции, наркоз не требуется, что выгодно отличает данную методику от секторального метода удаления фиброаденом. Во 2-й группе продолжительность наркоза не превышала получаса, с максимальным разбросом от 20 до 35 мин. Различия в анестезиологическом пособии сказывались на общей продолжительности пребывания пациенток в условиях стационара. Так, если в 1-й группе время пребывания в стационаре пациенток ограничивалось двумя часами, то пациентки, перенесшие секторальную резекцию фиброаденомы, находились в стационаре в течение 24 ч. Суммарный процент послеоперационных осложнений в 1-й и 2-й группах составил соответственно 16,7 и 16,2. В группе сравнения вследствие воспалительной реакции на шовный материал чаще развивались лигатурные свищи. Необходимо отметить тот факт, что методика вакуумной экстракции новообразования молочной железы в отличие от секторальной резекции не требует наложения швов, что в значительной степени способствует более благоприятному течению послеоперационного периода и значительно снижает вероятность развития ранних послеоперационных осложнений. В основной группе гранулема наблюдалась лишь у 2 пациенток и в обоих случаях была следствием развившегося ранее кровотечения. В группе сравнения гранулема была тоже только у 2 пациенток. В основной группе в послеоперационном периоде отмечены кровотечения в 6 случаях, а в группе сравнения - в 2 случаях. Необходимо подчеркнуть, что у всех исследуемых женщин среди осложнений не встречалось инфицирование раны, а следовательно, данный факт не влиял негативно на чистоту проведенных исследований. В связи с тем что после удаления фиброаденомы с помощью вакуумной экстракции не было необходимости в наложении традиционного шовного материала, который стандартно используется при секторальной резекции, не развивался столь выраженный воспалительный ответ на дополнительный травмирующий элемент и чужеродный материал, а следовательно, не наблюдалось развития соединительнотканного рубца в молочной железе. Наличие рубца в молочной железе закономерно приводит к нарушению функционирования ее структур, расположенных в непосредственной близости от рубца. Гипоксические факторы, а также механическое сдавление структур при наличии рубца всегда отмечалось как дополнительный элемент в увеличении риска развития дисфункции железистых альвеол и рецидива новообразования молочной железы в отдаленном послеоперационном периоде. Исходно высокий уровень мужских половых гормонов крови в динамике наблюдения после проведения оперативного вмешательства в обеих подгруппах 1-й группы (основной) незначительно снижался (табл. 1). Исключением, наблюдаемым в ходе проведенного исследования, был уровень общего тестостерона в 1-й подгруппе, который после удаления фиброаденомы повысился на 14,2%. Во 2-й подгруппе данный показатель хоть и снизился после операции на 2,3%, но все равно остался выше контрольного уровня на 15,3%. Более вероятной причиной расхождения по содержанию общего тестостерона, а в особенности роста его продукции во 2-й подгруппе является использование в ней в качестве гормональной терапии комбинированных пероральных контрацептивов [5]. Содержание свободного тестостерона и андростендиона, изначально повышенное у всех пациенток практически в 3 раза, после операции снижалось в 1-й подгруппе на 28,4-28,7%, оставаясь при этом в 1,2 раза выше показателей 3-й группы. Во 2-й подгруппе уровни снижения свободного тестостерона и андростендиона составили соответственно 14,3 и 7,38%, оставаясь в конце исследования выше контрольных значений в 2,3-2,5 раза. При этом у женщин, получавших гормональную терапию после операции, уровень свободного тестостерона и андростендиона был выше на 5,7 и 12,6% соответственно по сравнению с показателями женщин, не получавших гормональную терапию. Единственным показателем обмена мужских половых гормонов, уровень которых в ходе наблюдения снизился по от- Таблица 1 Уровень мужских половых гормонов в крови женщин, оперированных с помощью вакуумной экстракции (1-я группа) (Me, LQ;HQ) Показатель До операции После операции 3-я группа 1-я подгруппа (n = 22) 2-я подгруппа (n = 26) 1-я подгруппа (n = 22) 2-я подгруппа (n = 26) (n = 22) Свободный тестостерон, пмоль/л 9,37*, ** (6,42; 11,48) 8,27** (6,28; 9,40) 6,71** (6,34; 7,56) 7,09** (6,21; 7,82) 3,05 (2,13; 4,11) Андростендион, нмоль/л 9,76** (6,53; 10,55) 8,32** (5,61; 9,71) 6,96** (5,94; 9,29) 7,84** (7,09; 8,23) 3,13 (2,73; 4,0) Тестостерон общий, нмоль/л 1,20 (0,89; 1,36) 1,31 (1,0; 1,39) 1,37** (1,24; 1,59) 1,28** (1,22; 1,55) 1,11 (0,65; 1,23) Примечание. Здесь и в табл. 2: * -р < 0,05 между показателями до и после операции; ** -р < 0,05 по отношению к контрольной группе. 14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2 Уровень женских половых гормонов в крови женщин, оперированных с помощью вакуумной экстракции (1-я группа) (Me, LQ;HQ) Показатель До операции После операции 3-я группа 1-я подгруппа (n = 22) 2-я подгруппа (n = 26) 1-я подгруппа (n = 22) 2-я подгруппа (n = 26) (n = 22) 17-ОН-прогесте- рон, нм/л 2,58 (2,29; 3,01) 2,61 (2,15; 2,97) 2,09 (1,77; 2,72) 1,78 (1,44; 2,65) 2,13 (1,22; 2,46) Прогестерон, нмоль/л 2,64 (2,27; 3,07) 2,65* (2,24; 3,23) 3,07 (2,31; 3,18) 3,79 (3,56; 4,16) 3,07 (2,30; 4,10) Пролактин, МЕ/л 424,8*, ** (411,1; 469,4) 406,8*, ** (339,7; 471,5) 258,51** (222,4; 283,6) 230,21** (191,9; 292,4) 132,5 (113,5; 141,1) Фолликулостимулирующий гормон, МЕ/л 7,75** (6,89; 9,72) 8,36** (6,94; 10,74) 7,16 (5,77; 8,34) 7,17** (6,83; 9,07) 5,52 (4,22; 6,03) Лютеинизирую- щий гормон, МЕ/л 8,67*, ** (6,36; 9,38) 8,62*, ** (6,52; 9,42) 4,71** (3,18; 7,76) 5,37** (4,44; 8,99) 3,10 (2,60; 3,33) Эстрадиол, пмоль/л 531,5*, ** (255,3; 639,9) 496,7*, ** (385,1; 595,8) 230,48** (189,2; 360,9) 195,87** (136,9; 259,5) 115,4 (113,5; 125,3) ношению к показателям 1-й подгруппы, был общий тестостерон во 2-й подгруппе, который на момент окончания исследования был на 2,3% ниже, чем в 1-й подгруппе. Более выраженные изменения касались гормонов, непосредственно или опосредованно воздействующих на молочную железу: пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизируюшего гормона, эстрадиола и гормонов щитовидной железы [6]. У всех пациенток исходный уровень пролактина был более чем в 3 раза выше контрольных значений и после проведения операции снижался практически в 2 раза: на 45,8% в 1-й подгруппе и на 43,4% во 2-й подгруппе (табл. 2). Однако, несмотря на столь выраженное уменьшение, уровень гормона после операции превышал контрольные значения в среднем на 84,4%, что служило дополнительным риском развития рецидива фиброаденомы молочной железы [7]. При этом содержание пролактина во 2-й подгруппе на момент окончания исследования было на 10,9% ниже, чем в 1-й подгруппе. Общая динамика гормональных изменений в основном сводилась к снижению в разной степени уровня исследуемых гормонов после проведения оперативного вмешательства. Так, изначально повышенный на 21,8% уровень 17-ОН-прогестерона на второй контрольной точке был уже на 1,9 и 16,4% меньше контрольных показателей соответственно в обеих подгруппах 1-й группы. Более выраженное снижение (на 14,8% относительно 1-й подгруппы), наблюдаемое во 2-й подгруппе, вероятнее всего, было обусловлено гормональной терапией. Использование пероральных контрацептивов индуцировало снижение предшественника андростендиона (впоследствии тестостерона и эстрадиола) на 16,4% по отношению даже к контрольным показателям. Ингибируя секрецию фолликулостимулирующего гормона, пролактин в конечном итоге являлся одним из факторов снижения концентрации в крови эстрадиола. Активность последнего после проведения оперативного вмешательства снижалась более чем в 2 раза в обеих подгруппах. Более того, прием гормональных препаратов усиливал эти изменения, о чем свидетельствуют минимальные значения содержания эстрадиола в крови женщин 2-й подгруппы (на 15% ниже по отношению к 1-й подгруппе). В противовес 17-ОН прогестерону содержание самого прогестерона имело противоположную динамику в 1-й подгруппе: исходно пониженный уровень (на 14% по отношению к контрольной группе) после операции повышался на 16,3%. Во 2-й подгруппе в ходе наблюдения отмечено статистически достоверное увеличение уровня прогестерона на 43%, данный показатель превышал даже контрольные значения. Об исходном гормональном дисбалансе у женщин основной группы свидетельствовало одновременное увеличение содержания пролактина, 17-ОН-прогестерона, эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов на фоне низкого содержания прогестерона. Содержание фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов первоначально превосходило контрольные значения в среднем на 40,4-51,5% и в 2,8 раза соответственно. Через полгода после удаления фиброаденом содержание фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в 1-й подгруппе снизилось на 7,6 и 45,7% соответственно, во 2-й подгруппе данное снижение составило 14, и 37,7%. На момент второй исследовательской точки содержание фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в крови женщин 2-й подгруппы было на 0,1 и 14% соответственно выше аналогичных показателей 1-й подгруппы и на 29,9 и 73,2% выше показателей контрольной группы. Известен факт значительной роли в функционировании молочной железы соотношения концентрации эстрадиола и прогестерона [8]. Изначальный уровень данного соотношения в обеих подгруппах превышал контрольные значения в 5,3 и в 4,9 раза соответственно. Через полгода после операции соотношение гормонов в 1-й подгруппе было уже в 2,7 раза меньше, что все же значительно превышало значения в контрольной группе (в 2 раза). Прием комбинированных пероральных контрацептивов позволил во 2-й подгруппе снизить соотношение эстрадиола и прогестерона практически в 4 раза, что позволило достичь уровня, превышающего таковой в контрольной группе всего лишь на 37,5%. 15 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 3, 2015 Заключение Таким образом, особенности оперативного вмешательства и течение послеоперационного периода при использовании менее травматичной вакуумной экстракции фиброаденомы позволяют проводить манипуляции только под местной анестезией, что в значительной степени профилактирует послеоперационные осложнения и нарушения функционирования структур молочной железы, а также имеет лучший эстетический эффект. После удаления фиброаденомы вакуумным методом выявляется существенная нормализация фона женских и мужских половых гормонов, причем максимальные изменения отмечены у женщин, которым после удаления фиброаденомы была назначена гормональная терапия. У этих женщин, помимо нормализации общего гормонального фона, наблюдались признаки, свидетельствующие о значительном снижении риска рецидива и развития новых фиброаденом молочной железы.

About the authors

Vladimir Ye. Karasjov

Omsk State Medical Academy; Multisectoral Centre of Modern Medicine “Euromed”; Omsk Regional Clinical Oncological Centre

Email: kobra919@yandex.ru
MD 644099, Omsk, Russian Federation

V. T Dolgikh

Omsk State Medical Academy

644099, Omsk, Russian Federation

O. V Leonov

Omsk Regional Clinical Oncological Centre

644013, Omsk, Russian Federation

References

Supplementary files