Regional biologic characteristics of skin melanoma

Full Text

Заболеваемость меланомой кожи (МК) во всем мире не имеет тенденции к уменьшению, что заставляет онкологов искать современные пути своевременной диагностики и адекватной ранней помощи пациентам с этим заболеванием. Из всех заболеваний кожи только МК является основной причиной гибели больных [1, 2]. В Краснодарском крае МК занимает 11-е место в структуре общей онкологической заболеваемости [3, 4] и отмечается ее неуклонный рост. В этиологии МК в настоящее время лидируют избыточная инсоляция и генетические факторы [2, 5-7]. К факторам, которые снижают риск заболевания МК, относят раннюю диагностику и соблюдение гигиены загара [8, 9]. Пренебрежение этими элементарными правилами может приводить к развитию МК, а при поздней диагностике - к запущенным формам МК [8, 10]. Ранней диагностике способствует онкологическая настороженность и использование дерматологами методов оптической визуализации, а именно дерматоскопии [9, 11, 12]. Пациенты, которым диагноз метастазов в регионарные лимфатические узлы поставили на дооперационном этапе, имеют большую медиану безрецидивной и общей выживаемости, чем выявленные и прооперированные в первый год после операции. Встречаемость повреждений BRAF в РФ оказалась заметно выше у относительно молодых пациентов (< 50 лет: 72,9%; > 50 лет: 57,1%; p = 0,00003) [13]. Использование ингибиторов BRAF в группе больных с МК, имеющих специфический «портрет» опухоли, а именно BRAF-мутацию, значительно повышает эффективность лечения по сравнению с традиционной химиотерапией [14]. Материал и методы Проанализированы истории болезни 300 пациентов, прооперированных в Клиническом онкологическом диспансере за 2013 г. с МК, как обратившихся впервые, так и лечившихся ранее, но при прогрессировании болезни в дальнейшем. В отделении пациентам выполнялись оперативные вмешательства в объеме широкого иссечения первичной опухоли с пластикой перемещенными кожно-подкожными лоскутами, при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы - лимфодиссекции. Гистологический анализ выполнялся в строгом соответствии с разработанной гистологической картой, где отражалась толщина опухоли, глубина инвазии, наличие изъязвленности на поверхности, количество митозов, лимфоидная инфильтрация, наличие саттелитов или микрометастазов. Гистологическое исследование лимфатических узлов заключалось в подсчете их общего количества, числа пораженных узлов, определении их размера, наличия прорастания капсулы узла. Проводился анализ мутации BRAF и индекс пролиферативной активности Ki-67. Результаты и обсуждение В нашем отделении было прооперировано 300 пациентов с МК I-IV стадии (табл. 1). Основное количество больных было со II стадией (61,96%), из них на IIC стадию приходится 39,66%. Пациентов с III и IV стадией было небольшое количество (по 5,33% соответственно), с невыясненной стадией - 5 (1,66%). Мужчин было 105 (35%), женщин - 195 (65%), соотношение мужчин и женщин Т аблица 1 Распределение больных по стадиям Стадия Количество больных абс. % 0 15 5 IA 37 12,33 I 62 20,66 IB 25 8,33 IIA 36 12 II IIB 58 186 19,3 61,96 IIC 92 30,66 IIIA - - III IIIB 3 16 1 5,33 IIIC 13 4,33 IV 16 5,33 X 5 1,66 Итого ... 300 (100%) составило 1: 1,85, количество мужчин и женщин выравнивается после 76 лет (табл. 2), средний возраст пациентов составил 56 ± 17 лет. Пик заболеваемости пришелся на возрастные группы 36-55 и 56-75 лет, что составило 33,67 и 48,67% соответственно (табл. 3). Таблица 4 Показатели Ki -67 у пациентов с МК Стадия Ki-67 = 0-20 Ki-67 =21-40 Ki-67 = 41-60 Ki-67 > 61 абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%) 0 - IA - - - - I 1 (1,5) - - - IB 1 (1,5) - - - IIA 6 (9,3) - - - II IIB 6 (9,3) 25 (38,6) 4 (6,25) 10 (15,55) - - - - IIC 13 (20) 6 (9,3) - - IIIA - - - - III IIIB 9 (14) 17 (26,5) 3 (4,6) 5 (7,8) - - 1 (1,5) 1 (1,5) IIIC 8 (12,5) 2 (3,1) - - IV 2 (3,1) - - - - - X 2 (3,1) 1 (1,5) Итого ... 64 (100) На догоспитальном этапе всем пациентам с подозрением на МК выполнялось УЗИ всех групп лимфатических узлов, брюшной полости, малого таза, что позволило выявить у 12 пациентов метастазы в регионарные лимфатические узлы, причем у 3 пациентов по УЗИ-картине имелось подозрение на метастазы в регионарные лимфатические узлы, которое не подтвердилось после первичной тонкоигольной бипсии, что потребовало с учетом клинического подозрения на поражение лифатических узлов 3-кратной ежедневной биопсии с цитологическим исследованием. Наличие хотя бы одного положительного результата, указывающего на опухолевый процесс, послужило показанием к оперативному вмешательству у этих пациентов. Мутации BRAF и Ki-67 определялись у 64 пациентов (это был контингент с III стадией и пациенты, которые были оперированы повторно по поводу прогрессирования заболевания в 2013 г.). Длительность безрецидивного периода определялась от момента первичного оперативного вмешательства до установления даты прогрессирования заболевания. По данным исследований гистологическихответовнаму- тацию Ki-67 выявлена следующая закономерность (табл. 4): его величина не превышала 40 у всех пациентов, за исключением 1 пациента, у которого Возрастной состав пациентов с МК Таблица 2 Пол/возраст (лет) 18-35 36-55 56-75 76 и старше Мужчины 7 33 53 12 Женщины 13 68 96 18 Таблица 3 Распределение больных по стадиям в зависимости от возраста Стадия Возраст, годы 18 -35 36 -55 56 -75 > 76 абс. % абс. % абс. % абс. % 0 3 1 6 2 6 2 IA 5 12 19 1 I 2,66 8 9 0,67 IB 3 12 8 1 IIA 1 10 23 2 II IIB 3 3 18 20 29 31,33 8 8 IIC 5 32 42 14 IIIA - - - - III IIIB - - - 1,67 3 2,67 - 1 IIIC - 5 5 3 IV - 4 1,33 9 3 3 1 X - 2 0,67 2 0,67 1 0,33 Всего ... 20 6,66 101 33,67 146 48,67 33 11 Итого ... 300 (100%) он был выше 61. Большинство пациентов были со II стадией (38,6%), а из них со IIC стадией (20%) имели низкий показатель Ki-67 в пределах от 0 до 20. Показатель от 21-40 наблюдался в 2 раза реже с максимальным выявлением у пациентов со II стадией (15,55%). Показатель свыше 41 не выявлялся ни у одного пациента. Среднее значение Ki-67 составило 17,14%. BRAF-мутация (табл. 5) определялась методом секвенирования и выявлена у 37 (57,8%) пациентов. Таблица 5 Распределение носителей BRAF-мутации по возрастам и стадиям Стадия BRAF 18-35 лет BRAF 36-55 лет BRAF 56-75 лет BRAF > 76 лет абс. % абс. % абс. % абс. % 0 - IA - - - - I - - 2,7 - IB - - 1 - IIA - 2 2 II IIB 1 2,7 1 16,2 4 29,7 - 5,4 IIC - 3 5 2 IIIA - - - - III IIIB - - 2 8,1 4 24,3 2 5,4 IIIC - 1 5 - IV 2 5,4 - - - - X - Всего ... 11 29,7 21 56,8 4 10,8 Итого ... 37 (100%) Наибольшее количество пациентов с положительным анализом мутации BRAF находились в возрастной категории 56-75 лет (56,8%), причем наибольшее количество пациентов были со II и III стадией, молодые пациенты в возрасте от 18 до 35 лет практически не встречались (единичный случай у пациента со IIB стадией), положительный анализ на мутацию у пациентов трудоспособного возраста в категории от 36 до 55 лет встречался только у 29,7% пациентов с подавляющим большинством со II стадией. В возрастной группе после 76 лет положительный анализ на мутацию выявлен только у 2 пациентов, что составило 5,4%. Из 64 пациентов 44 прооперированы по поводу прогрессирования процесса (метастазирование в регионарные лимфатические узлы или мягкие ткани). Из них у 26 (59%) выявлена положительная мутация в гене BRAFV600, тогда как у 18 (41%) мутации не было выявлено (табл. 6). Медиана без- рецидивного периода у пациентов с положительной BRAF-мутацией составила от 1 до 30 мес, в среднем 7,6 мес, а с отрицательной BRAF-мутацией - от 2 до 18 мес и в среднем составила 7,1 мес (р > 0,05). В Краснодарском крае женщины заболевают МК в 1,85 раза чаще по сравнению с мужчинами, что соотносится с общероссийскими показателями. Определение мутации Ki-67 не выявило никаких закономерностей по полу, возрасту, не зависело от стадии заболевания, не имело диагностического и прогностического значения в нашем исследовании, возможно, в результате небольшого количества обследованных пациентов. Определение BRAF-мутации показало, что достоверной разницы в средних значениях длительности безрецидивной выживаемости у носителей мутации и пациентов без мутации не получено (7,6 мес с положительной и 7,1 мес с отрицательной мутацией соответственно), однако пациентов с прогрессированием процесса - носителей мутации - было на 18% больше. Таким образом, наличие мутации в гене BRAFV600 является отягчающим неблагоприятным Таблица 6 Распределение пациентов с прогрессированием заболевания Показатель «+» BRAF-мутация «-» BRAF-мутация Количество больных 26 (59%) 18 (41%) Средняя медиана 7,6 7,1 безрецидивного периода, мес Итого ... 44 (100%) фактором в прогнозе безрецидивной выживаемости, увеличивая частоту метастазирования по сравнению с пациентами, не имеющими таковой. Региональные особенности влияют на частоту распределения носителей мутации, причем отличаются от таковых в РФ; это лица пожилого возраста старше 56 лет, тогда как большинство лиц с положительной мутацией в РФ находится в трудоспособном возрасте до 50 лет, что может иметь последствия при планировании возможного таргетного лечения пациентов с учетом региональных особенностей. Выводы 1. Заболеваемость МК в Краснодарском крае в 1,85 раза выше у женщин, чем у мужчин, в возрастной категории с пиком от 36 до 75 лет. 2. Выявляемость пролиферативного индекса Ki- 67 не выявила диагностически значимых закономерностей по возрасту, полу и стадии заболевания МК. 3. Выявляемость BRAF-мутации у больных составила 57,8%, причем наибольшее их количество находились в возрастной категории 56-75 лет (56,8%), в отличие от общероссийских данных, где большинство пациентов были трудоспособного возраста младше 50 лет; подавляющее большинство из них были со II и III стадией заболевания. Метастазирование у пациентов с положительной BRAF-мутацией было чаще, чем у больных с отрицательным анализом. Таким образом, эта категория пациентов может являться потенциальными кандидатами на лечение специфическими ингибиторами киназы BRAF, причем планирование числа нуждающихся пациентов должно происходить с учетом региональных особенностей. 4. Биологические особенности МК влияют на вероятность прогрессирования заболевания у пациентов, а наличие BRAF-мутации является неблагоприятным прогностическим фактором в плане безреци- дивной выживаемости пациентов.

About the authors

Sergey A. Yargunin

Clinical Oncological Dispensary №1

Email: sdocer@rambler.ru
MD, PhD 350040, Krasnodar, Russian Federation

A. F Lazarev

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Altay Brahch 656049, Barnaul, Russian Federation

References

Supplementary files