Association between XRCC1 ARG399GLN, TP53 ARG72PRO and MDM2 T309G polymorphisms and the risk of breast cancer in women of the Kyrgyz population



Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To study an association between Arg399Gln of XRCC1 gene, Arg72Pro of TP53 gene and T309G of MDM2 gene polymorphisms and breast cancer (BC) rate in women of the Kyrgyz population Material and Methods. Genomic DNA was obtainedfrom the whole blood of 117 breast cancer patients and 102 cancer-free healthy women residing in the Kyrgyz Republic. XRCC1 (Arg399Gln), TP53(Arg72Pro) and MDM2 (T309G) genotyping was carried out by restriction fragment length polymorphism (RFLP) assay. Results. Women with the 399Gln allele had 1,57 fold higher risk (OR=1,57; p=0,034) of developing breast cancer than cases without these alleles. Individuals carrying the heterozygous genotype Arg399Gln had 2,77 fold higher risk (OR=2,77; p=0,0010) of BC. Notably, haplotype analyses revealed a stronger association with breast cancer risk if compare with data of the genotype analysis at each locus alone. The combination of heterozygous XRCC1 (Arg399Gln) variant and TP53 (Arg72Pro) genes increased even more the risk of BC (OR=3,98; p=0,0059). The combination of Arg399Gln and T309G genotypes of - XRCC1 and MDM2 genes is significant association with risk of BC (OR=3,0; p=0,034). We showed the combinations of Arg399Gln, Arg72Pro and T309Ggenotypes of-XRCC1, TP53 andMDM2 genes is related to the strong association with risk of BC in Kyrgyz women (OR=6,40; p=0,025). Conclusion. The polymorphisms Arg399Gln of XRCC1 gene, Arg72Pro of TP53 gene and T309G of MDM2 gene are associated with an increased risk of BC in Kyrgyz females. Combinations of unfavorable genotypes of several candidate genes increase even more the risk of BC.

Full Text

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В Кыргызской Республике рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний среди женщин и занимает 2-е место по распространенности, а в структуре смертности - 3-е место. В более 40% случаях болезнь выявляется на поздней стадии, что усложняет и течение заболевания, и его лечение [1]. В связи с этим для ранней диагностики заболевания необходим поиск информативных молекулярных маркеров предрасположенности к РМЖ. Развитие РМЖ зависит от сочетанного воздействия средовых и генетических факторов, определяющих индивидуальную чувствительность организма к воздействию факторов окружающей среды. В разных популяциях РМЖ может вызываться своеобразной комбинацией генетических и средовых факторов. В настоящее время известны гены-кандидаты предрасположенности к РМЖ. Прежде всего это гены, продукты которых регулируют клеточный цикл и участвуют в процессах репарации ДНК и индукции апоптоза [2, 3]. Одним из основных белков системы репарации ДНК является белок XRCC1 (X-ray repair crosscomplementing group), который кодируется геном XRCC1, расположенным в 19-й хромосоме в локусе 19q13.2 [4]. В экзоне 10 гена XRCC1 находится полиморфный маркер Arg399Gln, ассоциированный со многими злокачественными новообразованиями, в том числе и с РМЖ [5-7]. Развитие РМЖ связано с нарушением процессов апоптоза. Основным белком, запускающим процесс апоптоза при повреждении клеточного генома, является белок р53, который кодируется геном TP53, локализованным на коротком плече 17-й хромосомы [8] . Задействованный в канцерогенезе полиморфный маркер Arg72Pro находится в экзоне 4 гена TP53 и кодирует аргининсодержащие и пролинсодержащие формы белка p53, которые отличаются друг от друга по способности активировать транскрипцию генов- мишеней TP53 и запускать p53-опосредованные апоп- тотические процессы [9]. Содержание р53 в клетке находится под контролем белка Mdm2 (mouse double minute 2homolog). Mdm2 является природным ингибитором белка р53 и кодируется геном MDM2, расположенным на длинном плече 12-й хромосомы в локусе 12q14.3-12q15 [10]. В первом интроне гена MDM2 находится однонуклеотидный полимофизм - T309G, который ассоциирован с развитием РМЖ в некоторых этнических группах [11-13]. Цель исследования - поиск возможной ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркеров Arg- 399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 с повышенным риском развития РМЖ у женщин кыргызской национальности. Материал и методы В исследовании приняли участие 219 женщин кыргызской этнической группы. В основную группу вошли 117 больных с морфологически верифицированным диагнозом РМЖ, получившие стационарное лечение в Национальном онкологическом центре Бишкека Кыргызской Республики с 2013 по 2015 г. Контрольную группу составили 102 условно здоровых женщин, сопоставимых по возрасту с группой больных РМЖ. Средний возраст обследованных 52,2±10,8 года. Взятие биоматериала проводилось согласно нормам биоэтики с письменным информированным согласием обследуемых. ДНК выделялась из венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Гено- типирование полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 осуществлялось с помощью метода полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) и полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ). В качестве праймеров для амплификации локу- са Arg399Gln гена XRCC1 использовали праймеры: прямой - 5’-TGCTTTCTCTGTGTCCA-3’, обратный - 5’-TCCAGCCTTTTCTGATA-3’. После рестрикции ПЦР продуктов эндонуклеазой MspI аллели полиморфизма Arg399Gln гена XRCC1 идентифицировали электрофоретически в 3% агарозном геле. Аллелю 399Gln соответствуют фрагменты ДНК длиной 615, 374 и 241 п.н., а аллелю Arg399 - фрагменты ДНК длиной 374 и 241 п.н. [14]. Для амплификации локуса Arg72Pro гена TP53 использовали праймеры: прямой - 5’-TTGCCGTCCCAAGCAATGGATG-3’,обратный - 5’-TCTGGGAAGGGACAGAAGATGAC-3’. После амплификации для расщепления ПЦР-продуктов использовали эндонуклеазу BstUI. После рестрикции получены фрагменты ДНК длиной 113 и 86 п.н., соответствующие аллелю Arg, и фрагменты длиной 199, 113 и 86 п.н. - аллелю Pro [15]. Для проведения ПЦР на ген MDM2 (T309G) использовали следующие праймеры: прямой - 5’-CGGGAGTTCAGGGTAAAGGT-3’ и обратный - 5’-AGCAAGTCGGTGCTTACCTG-3’. Для расщепления ПЦР продуктов использовали эндонуклеазу MspaII. Электрофоретически получены фрагменты ДНК длиной 233, 187, 88, 46, 31 п.н., соответствующие аллелю G, и длиной 233, 88 и 31 п.н. - аллелю T [16]. Соответствие распределения частот генотипов равновесию Харди-Вайнберга определяли по стандартным формулам. Частоты аллелей и генотипов в группах больных и здоровых лиц сравнивали, используя критерий х2 с поправкой Иетса. Об ассоциации разных генотипов, аллелей (или их комбинаций) с РМЖ судили по величине отношения шансов (Odds ratio (OR) - мера коррелятивной связи). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR = 1; как положительную ассоциацию («предрасположенность») - OR более 1; значение OR менее 1 расценивалось как «фактор устойчивости». OR рассчитывали с 95% доверительными интервалами (CI 95%). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Результаты и обсуждение Учитывая многофакторность наследования РМЖ, из достаточно большого перечня генов, по которым в настоящее время имеются сведения об ассоциации их с развитием данной патологии, нами были выбраны три гена - XRCC1, TP53 и MDM2. Продукты каждого из этих трех генов взаимосвязаны между собой и с различными этапами патогенеза развития РМЖ. Результаты генотипирования по маркерам Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 представлены в табл. 1. Распределение генотипов в контрольной выборке по всем исследованным маркерам соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга. Частота встречаемости аллелей и генотипов маркера Arg399Gln гена XRCC1 у больных с РМЖ и контрольной группы значимо различаются. Так, гетерозиготный генотип Arg399Gln и аллель 399Gln гена XRCC1 статистически достоверно чаще встречались у женщин с РМЖ по сравнению с контрольной группой (p < 0,05). При оценке OR развития РМЖ выявлено, что гетерозиготный генотип Arg399Gln (OR = 2,77 (1,60-4,80); p CLINICAL INVESTIGATIONS Таблица 1 Распределение генотипов и аллелей полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 у женщин кыргызской национальности с РМЖ и контрольной группы Маркер Аллель и генотип РМЖ Контрольная группа X2 p OR CI 95% абс. % абс. % Arg399Gln Аллель Arg399 144 62 146 72 4,46 0,034 0,64 0,42-0,95 ген XRCC1 rs25487 Аллель 399Gln 90 38 58 28 1,57 1,05-2,35 Arg399Arg 38 32 56 55 13,86 0,0010 0,39 0,22-0,68 Arg399Gln 68 58 34 33 2,77 1,60-4,80 Gln399Gln 11 10 12 12 0,77 0,32-1,84 Arg72Pro Аллель Arg72 164 70 142 70 0,011 0,913 1,02 0,68-1,54 ген TP53 rs1042522 Аллель 72Pro 70 30 62 30 0,98 0,65-1,47 Arg72 Arg 57 49 53 52 1,80 0,41 0,88 0,52-1,49 Arg72Pro 50 43 36 35 1,37 0,79-2,36 Pro 72Pro 10 8 13 13 0,64 0,27-1,53 T309G ген Аллель T309 120 49 111 46 0,31 0,58 0,88 0,60-1,28 MDM2 rs2279744 Аллель 309G 114 51 93 54 1,13 0,77-1,65 G309G 29 24 28 27 0,500 0,77 0,87 0,47-1,59 T309G 62 53 55 54 0,96 0,56-1,64 T309T 26 22 19 18 1,24 0,64-2,42 = 0,0010] и аллель 399Gln (OR = 1,57 (1,05-2,35); p = 0,034) являются маркерами повышенного риска развития РМЖ, а аллель Arg399 является протективным (OR = 0,64 (0,42-0,95); p = 0,034) (см. табл. 1). Полученные нами результаты согласуются с данными исследований, проведенными среди китайской [4], польской [5], американской [6] популяций и у египтянок [7], где показано, что у носителей аллеля 399Gln и генотипа Arg399Gln риск развития РМЖ выше, чем у носителей аллеля Arg399 и генотипа Arg399Arg. Таким образом, аминокислотная замена Arg399 ^ Gln в гене XRCC1 оказывает влияние на индивидуальную предрасположенность к развитию РМЖ. Ассоциация аллеля 399Gln и генотипа Arg399Gln с РМЖ связана с тем, что белок XRCC1, имеющий в 399-й позиции аминокислоту глютамин, является менее способным к репарации поврежденной ДНК, что приводит к накоплению генетически нестабильных клеток и потенцирует развитие злокачественных новообразований [2]. Полиморфный маркер Arg72Pro гена TP53 локализован в домене с высоким содержанием пролина [8]. Данный домен обеспечивает апоптотическую функцию белка р53. При мутации белок р53 теряет способность активировать транскрипцию проапоптозных генов, в результате чего нарушаются процессы клеточного апопто- за, что приводит к накоплению в организме клеток с различными повреждениями ДНК и неудержимой их клеточной пролиферации. Считается, что аргининсодержащий вариант белка р53 (Arg72) индуцирует апоптоз значительно лучше, чем про- линсодержащая форма (Pro72) [9]. Данные литературы по анализу ассоциаций полиморфных вариантов Arg72Pro гена TP53 с развитием РМЖ противоречивы. В некоторых исследованиях выявлено, что аллель 72Pro гена TP53 ассоциирован с РМЖ [17, 18]. В то же время в других работах [19, 20] показано, что с развитием РМЖ ассоциирован аллель Arg72. В некоторых новых и более крупных исследованиях и метаанализах ассоциации маркера Arg72Pro гена TP53 с РМЖ найдено не было [21, 22]. Такие противоречивые результаты, возможно, связаны с особенностями молекулярно-генетических механизмов развития РМЖ у представителей разных этнических групп. В нашем исследовании полиморфный маркер Генотип генов XRCC1/TP53 РМЖ Контрольная группа OR (CI 95%) x2/p абс. % абс. % Arg399Arg/Arg72Arg 19 16 27 26 Ref. Arg399Arg/Arg72Pro 18 15 21 21 1,22 (0,52-2,88) 0,20/0,65 Arg399Arg/Pro72Pro 1 1 8 8 0,18 (0,02-1,54) 2,97/0,085 Arg399Gln/Arg72Arg 32 27 20 20 2,27 (1,01-5,11) 3,23/0,07 Arg399Gln/Arg72Pro 28 24 10 9 3,98 (1,57-10,09) 7,58/0,0059 Arg399Gln/Pro72Pro 8 7 4 4 2,84 (0,75-10,81) 2,46/0,116 Gln399Gln/Arg72Arg 6 5 6 6 1,42 (0,40-5,09) 0,29/0,588 Gln399Gln/Arg72Pro 4 3 5 5 1,14 (0,27-4,80) 0,03/0,861 Gln399Gln/Pro72Pro 1 1 1 1 1,42 (0,08-24,18) 0,06/0,807 Таблица 2 Распределение сочетаний генотипов полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1 и Arg72Pro гена TP53 у женщин с РМЖ и контрольной группы КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 3 Распределение сочетаний генотипов полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1 и T309G гена MDM2 у больных РМЖ и контрольной группы Генотип генов XRCC1/MDM2 РМЖ Контрольная группа OR (CI 95%) x2/p абс % абс. % Arg399Arg/G309G 12 10 17 17 Ref. Arg399Arg/T309G 18 15 31 30 0,82 (0,32-2,11) 0,17/0,684 Arg399Arg/T309T 8 7 8 8 1,42 (0,424,84) 0,31/0,578 Arg399Gln/G309G 14 12 8 8 2,48 (0,797,76) 2,48/0,115 Arg399Gln/T309G 38 32 18 18 3,00 (1,187,56) 4,49/0,034 Arg399Gln/T309T 16 14 8 8 2,83 (0,928,73) 3,37/0,066 Gln399Gln/G309G 3 3 3 3 1,42 (0,248,26) 0,15/0,697 Gln399Gln/T309G 6 5 6 5 1,42 (0,375,48) 0,26/0,613 Gln399Gln/T309T 2 2 2 2 1,42 (0,17-11,51) 0,11/0,74 Arg72Pro гена TP53 в отдельности не был ассоциирован с РМЖ, однако его гетерозиготный вариант (Arg72Pro) в комбинации с гетерозиготным генотипом Arg399Gln гена XRCC1 повышал риск развития РМЖ почти в 4 раза (OR = 3,98 (1,57-10,09); p = 0,0059] (табл. 2). Данный факт, возможно, обусловлен аддитивным эффектом гетерозиготных генотипов Arg399Gln гена XRCC1 и Arg72Pro гена TP53, ответственных на нарушение процессов репарации ДНК и апоптоза. Содержание и активность онкосупрессорного белка р53 в клетке находятся под контролем белка Mdm2, который инактивирует и ускоряет деградацию онкосу- прессорного белка р53 [10] и тем самым способствует нарушению процессов репарации ДНК и развитию канцерогенеза. При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера T309G гена MDM2 в группе женщин с РМЖ и контрольной группы нами не было найдено статистически значимых различий (см. табл. 1). Вместе с тем комбинация гетерозиготного генотипа T309G гена MDM2 с гетерозиготным генотипом Arg399Gln гена XRCC1 повышает риск развития РМЖ в 3 раза (OR = 3,0 (1,18-7,56); p = 0,034] (см. табл. 3), что позволяет данную комбинацию гаплоти- пов считать генетическим риск-фактором развития РМЖ у женщин кыргызской популяции. Известно, что при одновременном сочетании неблагоприятных генотипов нескольких генов-кандидатов вследствие аддитивного эффекта может произойти одновременное нарушение процессов репарации ДНК и апоптоза, что может привести к формированию нового фенотипа [11]. При анализе распределения комбинаций генотипов генов XRCC1/Tp53/MDM2 у женщин с РМЖ и в контрольной группе было выявлено, что из возможных 27 сочетаний комбинация гетерозиготных генотипов Arg399Gln/Arg72Pro/T309G генов XRCC1/ TP53/MDM2 у больных РМЖ встречалась статистически значимо чаще по сравнению с контролем (X2 = 5,04; p = 0,025) и повышалариск развития РМЖ более чем в 6 раз (OR = 6,40 (1,18-34,63); p = 0,025]. Следовательно. есть основание полагать, что комбинации неблагоприятных генотипов нескольких генов-кандидатов могут существенно повышать риск развития РМЖ. В последнем метаанализе [23], охватывающем 19 работ и включающем 9788 женщин с РМЖ и 11 195 в контрольной группе, выявлено, что полиморфный локус T309G гена MDM2 ассоциирован с РМЖ как у азиатов, так и у европейцев. Ассоциация с РМЖ чаще наблюдалась при носительстве именно гетерозиготного варианта генотипа T309G гена MDM2 и наиболее выраженной была у азиатов (OR = 1,21 (1,03-1,41); p = 0,02), чем у европейцев (OR = 1,09 (1,00- 1,18); p = 0,04]. У женщин тайваньской популяции фактором риска развития РМЖ рассматривается генотип GG полиморфного локуса гена MDM2 (OR = 3,05 (1,04- 8,95); p = 0,04) [12]. Таким образом, наши результаты и данные, полученные в других популяциях, свидетельствуют о том, что полиморфные маркеры генов репарации ДНК (XRCC1), апоптоза (TP53) и ингибитора апоптоза (MDM2) определяют индивидуальную чувствительность организма к развитию РМЖ. В результате проведенного нами исследования выявлены особенности межлокусных взаимодействий и определены молекулярные маркеры предрасположенности к развитию РМЖ, характерные для женщин кыргызской популяции. Маркерами предрасположенности к РМЖ у женщин кыргызской национальности являются аллель 399Gln и гетерозиготный генотип Arg399Gln гена XRCC1, а также комбинации гетерозиготных генотипов Arg399Gln/ Arg72Pro генов XRCC1/TP53, Arg399Gln/T309G генов XRCC1/MDM2 и Arg399Gln/Arg72Pro/T309G генов XRCC1/TP53/MDM2. Изучение связи комбинаций генотипов генов XRCC1, TP53 и MDM2 с развитием РМЖ может повысить информативность исследования и выявить группы лиц с высоким генетическим риском развития РМЖ, что делает возможным проведение среди них мероприятий по профилактике, раннему выявлению и лечению данного заболевания. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
×

About the authors

Jainagul T. Isakova

Institute of Molecular Biology and Medicine

Email: jainagul@mail.ru
MD, Phd, DSc, Head of the Laboratory of molecular diagnostics Bishkek, 720040, Kyrgyz Republic

E. T Talaibekova

Institute of Molecular Biology and Medicine

Bishkek, 720040, Kyrgyz Republic

K. B Makieva

National Center of Oncology

Bishkek, 720000, Kyrgyz Republic

D. A Asambaeva

Institute of Molecular Biology and Medicine

Bishkek, 720040, Kyrgyz Republic

B. B Sultangazieva

National Center of Oncology

Bishkek, 720000, Kyrgyz Republic

A. A Aldashev

Institute of Molecular Biology and Medicine

Bishkek, 720040, Kyrgyz Republic

References

  1. Макиева К. Показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы. Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2014; 14(10): 146-7.
  2. Duell E.J., Millikan R.C., Pittman G.S., Winkel S., Lunn R.M., Tse C.K. et al. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and breast cancer. Cancer Epimediol. Biomark. Prev. 2001; 10: 217-22.
  3. Lacroix M., Toillon R.A., Leclercq G. p53 and breast cancer, an update. Endocr. Relat. Cancer. 2006; 13 (2): 293-325. doi: 10.1677/erc.1.01172.
  4. Luo H., Li Z., Qing Y., Zhang S.H., Peng Y., Li Q., Wang D. Single nucleotide polymorphisms of DNA base-excision repair genes (APE1, OGG1 and XRCC1) associated with breast cancer risk in a Chinese population. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15(3): 1133-40.
  5. Romanowicz H., Smolarz B., Basczynsky J., Zadro@żny M., Kulig A. Genetic polymorphism in DNA repair genes by base excision repair pathway (XRCC1) and homologous recombination (XRCC2 and RAD51) and the risk of breast carcinoma in the Polish population. Pol. J. Рathol. 2010; 4: 206-12.
  6. Bu T., Liu L., Sun Y., Zhao L., Peng Y., Zhou S. et al. XRCC1 Arg-399Gln polymorphism confers risk of breast cancer in American population: A meta-analysis of 10846 cases and 11723 controls. PLoS One. 2014; 9(1): 1-9.
  7. Ramadan R.A., Desouky L.M., Elnaggar M.A., Moaaz M., Elsherif A.M. Association of DNA repair genes XRCC1 (Arg399Gln), (Arg-194Trp) and XRCC3 (Thr241Met) polymorphisms with the risk of breast cancer: a case-control study in Egypt. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2014; 18(11): 754-60.
  8. Matlashewski G.J., Tuck S., Pim D., Lamb P., Schneider J., Crawford L.V. Primary structure polymorphism at amino acid residue 72 of human p53. Mol. Cell Biol. 1987; 7: 961-3.
  9. Dumont P., Leu J.I., Della A.C., Pietra D.L., Murphy G. The codon72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet. 2003; 33: 357-65.
  10. Manfredi J.J. The Mdm2-p53 relationship evolves: Mdm2 swings both ways as an oncogene and a tumor suppressor. Article is online at http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.1941710.
  11. Leu J.D., Wang C.Y., Tsai H.Y., Lin I.F., Chen R.C., Lee Y.J. Involvement of p53 R72P polymorphism in the association of MDM2-SNP309 with breast cancer. Oncol. Rep. 2011; 25: 1755-63.
  12. Sun Y.F., Leu J.D., Chen S.M., Lin I.F., Lee Y.J. Results based on 124 cases of breast cancer and 97 controls from Taiwan suggest that the single nucleotide polymorphism (SNP309) in the MDM2 gene promoter is associated with earlier onset and increased risk of breast cancer. BMC Cancer. 2009; 9: 9-13.
  13. Chua H.W., Li H., Li W.F., Rao N., Wei J., Shao Z., Sabapathy K. MDM2 SNP309 G allele increases risk but the T allele is associated with earlier onset age of sporadic breast cancers in the Chinese population. Carcinogenesis. 2008; 29: 754-61.
  14. Demokan S., Demir D., Suoglu Y., Kiyak E., Akar U., Dalay N. Polymorphisms of the XRCC1 DNA repair gene in head and neck cancer. Pathol. Oncol. Res. 2005; 11: 22-5.
  15. Onrat S.T., Ellidokuz E., Kupelioglu A., Durhan E. Frequency of TP53 codon72 polymorphism in cases with colon cancer. Turkish J. Cancer. 2009; 39: 5-10.
  16. Amit M.J., Sanjeev B., Keizo O., Ryuichi M., Masao T., Yoshihiro K., Yoshihiro M. et al. TP53 R72P and MDM2 SNP309 polymorphisms and colorectal cancer risk: The Fukuoka colorectal cancer study. Jpn. J. Clin. Oncol. 2011; 41: 232-8.
  17. Proestling K., Hebar A., Pruckner N., Marton E., Vinatzer U., Schreiber M. The Pro allele of the p53 codon 72 polymorphism is associated with decreased intratumoral expression of BAX and p21, and increased breast cancer risk. PLoS One. 2012; 7(10): e47325.
  18. Huang X.E., Hamajima N., Katsuda N., Matsuo K., Hirose K., Mizutani M. et al. Association of p53 codon Arg72Pro and p73 G4C14-to-A4T14 at exon 2 genetic polymorphisms with the risk of Japanese breast cancer. Breast Cancer. 2003; 10 (4): 307-11.
  19. Ohayon T., Gershoni-Baruch R., Papa M.Z., Distelman Menachem T., Eisenberg Barzilai S., Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br. J. Cancer. 2005; 92: 1144-8.
  20. Sjalander A., Birgander R., Hallmans G., Cajander S., Lenner P., Athlin L. et al. p53 polymorphisms and haplotypes in breast cancer. Carcinogenesis. 1996; 17: 1313-16.
  21. Ma Y., Yang J., Liu Z., Zhang P., Yang Z., Wang Y., Qin H. No significant association between the TP53 codon 72 polymorphism and breast cancer risk: a metaanalysis of 21 studies involving 24,063 subjects. Breast Cancer Res. Treat. 2011; 125: 201-5.
  22. Zhang Z., Wang M., Wu D., Tong N., Tian Y. P53 codon 72 polymorphism contributes to breast cancer risk: a meta-analysis based on 39 case-control studies. Breast Cancer Res. Treat. 2010; 120: 509-17.
  23. Gao J., Kang A.J., Lin S., Dai Z.J., Zhang S.Q., Liu D. et al. Association between MDM2rs 2279744 polymorphism and breast cancer susceptibility: a meta-analysis based on 9,788 cases and 11,195 controls. Ther. Clin. Risk Manag. 2014; 10: 269-77.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2016 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 86496 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 80673 от 23.03.2021 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies