CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS OF ANTICANCER THERAPY: CLINICAL FEATURES, DIAGNOSIS, TREATMENT, PREVENTION (PART II)

Full Text

Клиническая симптоматика Проявления кардиотоксичности (КТ) весьма вариабельны и могут наблюдаться как в первый день приёма препарата, так и спустя десятилетия после начала лечения. У пациентов, получающих терапию антиметаболитами, таксанами, моноклональными антителами и ингибиторами протеаз, КТ может проявляться клиникой острого коронарного синдрома (ОКС) (интенсивная загрудинная боль давящего, сжимающего или жгучего характера, часто с иррадиацией в левую руку, нижнюю челюсть, резкая слабость и бледность, затруднение дыхания, потливость и т. д.) [1-4]. У ряда пациентов на фоне химиотерапии (ХТ) возникают различные нарушения ритма и проводимости, включая жизнеугрожающие варианты (табл. 1) [1]. Ингибиторы тирозинкиназ и антрациклины способны приводить к удлинению интервала Q-T. Длительность интервала Q-T и факторы риска, способствующие его удлинению (табл. 2), должны контролироваться до курса лечения, во время его проведения и после, так как удлинение интервала Q-T ассоциируется с риском развития жизнеугрожающих тахиаритмий и внезапной сердечной смерти [4]. Риск удлинения интервала Q-T варьирует для различных препаратов, особенно это актуально в случае использования триоксида мышьяка (при его применении удлинение интервала Q-T наблюдается в 26-93% случаев) [1, 5]. На фоне терапии сорафенибом и иммуномодулирующими агентами возможно развитие венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) с соответствующей клинической картиной в зависимости от локализации процесса. Применение антрациклиновых антибиотиков очень часто приводит к развитию дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и/или тяжёлой сердечной недостаточности (СН) с соответствующей клинической картиной [5, 6]. Скрининг, мониторинг и диагностика кардиотоксичности Методы диагностики КТ в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации кардиологов (ESC) 2016 г. представлены в табл. 3 [1]. Согласно рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [7] и Европейского общества кардиологов (ESC) [1], необходим обязательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы перед началом и во время проведения химиотерапии, включающий в себя инструментальные и лабораторные методы исследования. Инструментальные методы исследования: • ЭКГ - должна быть выполнена в обязательном порядке перед началом химиотерапии для выявления возможно исходно имеющихся нарушений ритма, проводимости, удлинения интервала Q-T [1, 7]; • эхокардиография (ЭхоКГ) - наиболее распространённый и доступный метод оценки систолической (фракция укорочения ЛЖ и фракция выброса (ФВ) ЛЖ) и диастолической (трансмитральный диастолический поток, отношение скорости раннего диастолического наполнения желудочков к скорости их позднего диастолического наполнения (систола предсердий) (Е/А), оценка времени замедления пика Е и изоволюметрического расслабления) функции. ЭхоКГ в обязательном порядке должна быть выполнена всем пациентам перед началом терапии трастузумабом и антрациклинами. Снижение ФВ ЛЖ более чем на 10% от значения нижней границы нормы, определённой на уровне 53%, предполагает КТ [8]; • спекл-трекинг ЭхоКГ - методика оценки ультразвукового изображения, позволяющая оценить смещение, скорость движения, деформацию и скорость деформации любого участка миокарда, попавшего в пределы сектора сканирования. Является одним из наиболее чувствительных методов раннего выявления патологии сердца. Существуют данные, что уже через месяц после лечения антрациклинами этим методом выявляются значительные ухудшения показателей кручения, скорости кручения, раскручивания, хотя изменений размеров полости и ФВ ЛЖ, как правило, не обнаруживается. Наибольшую значимость среди всех показателей имеет показатель деформации в продольном направлении (GLS), снижение которого более чем на 15% от нормы является критерием развития КТ [3]; • многопортальная радионуклидная ангиография (МРА) является надёжным методом оценки ФВ ЛЖ. Снижение ФВ более 10% со значением менее 50% по данным МРА свидетельствует о развитии КТ. Однако использование этого метода существенно ограничено в связи с радиоактивным воздействием [1, 7]; • магнитно-резонансная томография (МРТ) применяется для оценки функции миокарда, его перфузии и состояния тканей, однако это не идеальный метод для первоначального скрининга. Как правило, он используется при невозможности выполнения других методов или их недостаточной информативности [1, 7]; • «золотым стандартом» диагностики КТ является эндомиокардиальная биопсия, однако в широкой клинической практике она применяется крайне редко в силу ограничения оснащения медицинских учреждений, инвазивности процедуры и отсутствия соответствующих навыков медицинского персонала [7]. Лабораторные методы исследования В настоящее время стратегия трактовки изменений уровней кардиальных биомаркеров ещё не доказала свою эффективность в целях предотвращения или улучшения прогноза долгосрочных событий, связанных с КТ. Однако следует отметить, что повышение уровней кардиальных биомаркеров позволяет выявить пациентов с высоким риском КТ, которым может быть целесообразным назначение профилактических мероприятий [9-11]. Несмотря на очевидную нехватку объективной информации по применению сердечных тропонинов для диагностики КТ и относительную дороговизну методики, современные рекомендации ESMO, ESC и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) предусматривают использование тропониновых тестов у пациентов, имеющих факторы риска КТ, особенно при лечении антрациклинами [1, 7, 11]. Сроки обследования пациентов, получающих кардиотоксичную химиотерапию При лечении антрациклинами и трастузумабом мониторинг функции сердечно-сосудистой системы следует проводить перед началом терапии и далее через 3, 6, 9, 12, 18 мес. Более частый контроль возможен по клиническим показаниям [7, 11]. При назначении антрациклинсодержащих курсов у пациента с исходно высоким риском КТ следует проводить раннюю оценку сердечной деятельности (ЭхоКГ) после достижения кумулятивной дозы доксорубицина 240 мг/м2 (или эквивалентных ей других препаратов) [7, 11]. При снижении ФВ ЛЖ на 15% и более от исходного значения (при условии, что значение показателя равно или более 50%) терапия антрациклинами может быть продолжена под наблюдением кардиолога и при регулярном мониторинге сердечной функции [7, 11]. При снижении показателя ФВ ЛЖ ниже 50% рекомендована повторная оценка с помощью ЭхоКГ через 3 нед. При подтверждении значения ФВ ниже 50% химиотерапию временно прекращают, проводится кардиальная терапия. При снижении показателя ФВ ЛЖ ниже 40% показано прекращение назначенного режима химиотерапии, проведение кардиальной терапии и обсуждение альтернативной стратегии лечения [1, 7, 11]. Оценка функции сердечно-сосудистой системы рекомендована через 4 года и 10 лет после терапии антрациклинами у пациентов в возрасте до 15 лет и у пациентов в возрасте старше 15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг/м2, а доза эпирубицина - 360 мг/м2 [11]. Оценка уровня как минимум одного кардиального биомаркера - высокочувствительных тропонинов (I или T) или натрийуретического пептида В-типа (НУП-В) рекомендуется до начала ХТ. Определение высокочувствительного тропонина I у пациентов, имеющих факторы риска развития КТ, рекомендовано после каждого курса антрациклинсодержащей ХТ [1, 7, 11]. Кроме традиционно используемых биомаркёров (тропонинов, НУП-В), в последнее время уделяется особое внимание изучению дополнительных маркёров кардиального повреждения, оксидативного стресса и других патологических процессов, активированных при развитии КТ, обусловленной приёмом химиотерапевтических препаратов. В частности, изучается роль миелопероксидазы - фермента, вовлечённого в перекисное окисление липидов (ПОЛ) и высвобождаемого в периоды воспалительного оксидативного стресса нейтрофилами. Кроме того, внимание уделяется фактору роста/дифференцировки 15 (GDF-15), белку класса F фосфатидилинозитол-гликан биосинтеза (PIGF), растворимому рецептору FMS-подобной тирозинкиназе 1 (sFlt-1), галектину 3 и др. [2]. Лечение Сердечная недостаточность Пациентам, получающим терапию антрациклинами и имеющим признаки СН, а также больным с бессимптомной дисфункцией ЛЖ показано назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) в комбинации с β-адреноблокаторами [1]. Однако такого рода лечение может быть эффективным лишь в случаях проведения его на ранних этапах возникновения изменений со стороны сердца. Для пациентов с терминальной стадией СН, устойчивой к медикаментозной терапии, при необходимости должна быть рассмотрена возможность проведения синхронизированной стимуляция желудочков, установки имплантируемых сердечных устройств либо трансплантации сердца. При проявлении клинически значимой СН у пациентов, получающих трастузумаб, рекомендуется прекратить приём препарата. При условии отмены препарата, как правило, регресс симптоматики у больных происходит через 1-1,5 мес. Пациентам, имевшим значительный прогресс в лечении неопластической патологии при использовании трастузумаба, после исчезновения симптомов СН возможно повторное его назначение при условии приёма кардиопротективных средств и тщательного мониторинга функции сердца [1, 8]. Ишемия миокарда Пациентам с подозрением на ОКС должны проводиться мониторинг и лечение согласно современным рекомендациям [1, 12]. Краеугольным камнем в терапии ОКС у онкологических пациентов в настоящее время остаются чрескожные коронарные вмешательства, антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия. Пациенты, у которых вследствие химиотерапии развивается ОКС или симптомы ИБС одновременно с тромбоцитопенией, представляют особую проблему и нуждаются в многопрофильном наблюдении в каждом конкретном случае. Вариантов для медикаментозных и интервенционных методов лечения немного, так как применение антиагрегантов и антикоагулянтов ограничено в связи с гематологической токсичностью противоопухолевых препаратов. У пациентов, которым выполнено чрескожное коронарное вмешательство и впоследствии обнаружена опухоль, двойную антиагрегантную терапию следует продолжать так долго, как это возможно без увеличения риска кровотечения [13]. Артериальная гипертензия (АГ) АГ является осложнением терапии антиангиогенными препаратами (бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб). Основной целью лечения АГ у онкологических пациентов является снижение риска поражения органов-мишеней (сердечно-сосудистые, цереброваскулярные осложнения, почечная недостаточность). Терапия должна проводиться в соответствии с современными рекомендациями Европейского общества кардиологов [1, 12, 14]. Лечение АГ на фоне ХТ, как правило, требует назначения более чем одного антигипертензивного препарата и тщательного мониторинга артериального давления. Вопрос о необходимости прекращения антиангиогенной терапии по причине АГ всё ещё является спорным [13, 15]. Сорафениб не должен применяться одновременно с блокаторами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, так как оба этих препарата являются ингибиторами фермента CYP3A4 (система цитохрома Р-450), и их одновременный приём влечет за собой значительный подъём уровня сорафениба в крови [16]. Конкретных рекомендаций по назначению того или иного антигипертензивного препарата для пациентов с АГ, ассоциированной с химиотерапией, в настоящее время нет. Также необходимо отметить, что глюкокортикоиды, входящие во многие схемы полихимиотерапии, также приводят к развитию АГ. Тромбоэмболические осложнения Тромбоэмболические осложнения являются нередким побочным эффектом терапии сорафенибом и иммуномодулирующими агентами. У пациентов с диагностированным венозным тромбозом дальнейшие лечебные мероприятия должны быть направлены на купирование симптоматики и профилактику эмболических осложнений. Для принятия решения о назначении антикоагулянтов с целью профилактики ВТО у онкобольных всегда следует принимать во внимание риск кровотечения и ожидаемую продолжительность жизни пациента; они могут меняться с течением времени, что требует периодической переоценки. Лечение подтверждённых острых ВТО у гемодинамически стабильных пациентов включает в себя низкомолекулярные гепарины (НМГ), назначаемые на срок 3-6 мес. По результатам клинических исследований этот метод является более эффективным, чем лечение антагонистами витамина К (АВК) для уменьшения частоты тромбоэмболических событий без различий в смертности или частоте кровотечений. Учитывая тот факт, что злокачественные опухоли являются фактором риска рецидива ВТО, следует рассматривать назначение антикоагулянтов на постоянной основе после лечения острого тромбоза до тех пор, пока злокачественная опухоль не будет считаться излеченной. При выборе дальнейшей стратегии (прекращение приёма антикоагулянтов, поддерживающая терапия НМГ или переход на АВК) следует учитывать такие факторы, как эффективность противоопухолевого лечения, риск рецидива и кровотечения, а также желание пациента [17-19]. При наличии противопоказаний к антикоагулянтам или неэффективности терапии им может быть имплантирован постоянный или временный кава-фильтр. Тем не менее не следует забывать о риске тромбоза и окклюзии фильтра при посттромбофлебитическом синдроме, ведущих к дистальным тромбозам. В проведённых исследованиях установка кава-фильтра в дополнение к антикоагулянтной терапии фондапаринуксом не показала никаких клинических преимуществ [1, 7, 20]. Брадикардия При брадикардии с прогрессирующей атриовентрикулярной блокадой и/или клинически значимыми гемодинамическими нарушениями (которые могут развиваться на фоне приёма паклитаксела) показано прекращение инфузии химиопрепарата и решение вопроса о назначении соответствующей медикаментозной терапии и/или кардиостимуляции (временной или постоянной) [21, 22]. Удлинение интервала Q-T Помимо перечисленных кардиоваскулярных побочных эффектов, противоопухолевые препараты могут нарушать процессы реполяризации в миокарде с удлинением интервала Q-T, что в свою очередь грозит развитием жизнеопасной пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). В случае развития у пациента аритмии типа torsades de pointes в качестве терапии первой линии рекомендовано введение 2 г сульфата магния вне зависимости от уровня магния сыворотки и при наличии показаний - проведение внутривенной стимуляции в режиме принудительного учащения ритма (overdrive pacing) или введение изопреналина до частоты сердечных сокращений более 90 уд/мин с целью предотвращения новых эпизодов нарушения ритма [23, 24]. Несинхронизированная дефибрилляция показана в случаях продолжающейся гемодинамически нестабильной полиморфной желудочковой тахикардии либо развития фибрилляции желудочков [17]. Профилактика Выбор времени и метода защиты сердечно-сосудистой системы зависит от различных клинических условий. Если исходный риск развития КТ высок из-за уже существующих сердечно-сосудистых заболеваний, предшествующих ХТ антрациклинами, или плохо контролируемых факторов риска, то необходима жёсткая коррекция факторов риска и профилактическое назначение кардиопротективных препаратов (табл. 4) [1, 25-27]. В настоящее время нет чётких данных об эффективности профилактического назначения иАПФ, БРА или β-адреноблокаторов у пациентов, получающих антрациклины, с исходно низким риском КТ. В настоящее время существует ряд доказательств того, что коррекция факторов сердечно-сосудистого риска до начала ХТ снижает частоту соответствующих осложнений противоопухолевой терапии у пациентов с АГ, сахарным диабетом и СН. Онкологическим больным, имеющим изначально клинически выраженную СН или существенную дисфункцию ЛЖ, требуется специализированное кардиологическое обследование, предпочтительно в специализированной клинике [1, 26, 28]. Перед лечением также следует оценить соотношение риска/пользы при выборе химиотерапевтического препарата (режима) [27]. Варианты включают выбор альтернативной некардиотоксичной ХТ, назначение антрациклинов лицам с низким уровнем КТ (например, липосомального доксорубицина), низкодозные схемы ХТ и/или применение дополнительных кардиопротективных препаратов (иАПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона или дексразоксан) (см. табл. 4). Необходимо выделение критериев ранней КТ, которые были бы подтверждены данными о поздней заболеваемости и смертности пациентов. Для раннего выявления дисфункции миокарда периодического определения ФВ ЛЖ недостаточно. Комбинированный подход с определением биомаркеров и данных визуализационных методик также имеет множество недостатков. Некоторые циркулирующие биомаркеры (тропонин I, НУП-В, N-терминальный фрагмент натрийуретического пептида В-типа) считаются чувствительными для раннего выявления дисфункции миокарда и явной СН, связанной с лечением онкопатологии. Тем не менее необходимы достоверные данные об их прогностической ценности для клинически значимых отдалённых последствий противоопухолевой терапии. В настоящее время проводятся многочисленные экспериментальные и клинические исследования, направленные на поиск различных препаратов в качестве средств, обладающих кардиопротекторными свойствами при обоих типах КТ [11, 27, 29, 30]. Таким образом, КТ представляет собой важную проблему, затрагивающую многие аспекты онкологии, гематологии и кардиологии. И, несмотря на определённые достижения, на сегодняшний день остаётся множество нерешённых вопросов, касающихся её диагностики, профилактики и лечения. Следует надеяться, что будущие исследования по проблеме КТ химиотерапии могут не только расширить границы толерантности организма к специальным методам лечения, но и повысить их эффективность без развития серьёзных побочных эффектов.

About the authors

N. T Vatutin

M. Gorky Donetsk National Medical University; V.K. Gusak Institute of Emergency and Reconstructive Surgery

Donetsk, 83003, Ukraine; Donetsk, 83045, Ukraine

E. V Sklyannaya

M. Gorky Donetsk National Medical University; V.K. Gusak Institute of Emergency and Reconstructive Surgery

Donetsk, 83003, Ukraine; Donetsk, 83045, Ukraine

Mariam A. El-Khatib

M. Gorky Donetsk National Medical University

Email: el-khatib.mariam@yandex.ru
MD, Assistant Professor of the Department of Hospital Therapy; Donetsk, 83003,Ukraine Donetsk, 83003, Ukraine

G. G Taradin

M. Gorky Donetsk National Medical University; V.K. Gusak Institute of Emergency and Reconstructive Surgery

Donetsk, 83003, Ukraine; Donetsk, 83045, Ukraine

References

Supplementary files