Possibilities of medicinal plants in accompanying therapy and rehabilitation of patients with malignant neoplasms of the cervix

Full Text

Лучевая терапия в качестве самостоятельного метода или как компонент специального лечения используется более чем у 90% пациенток с раком шейки матки (РШМ). Следует отметить, что если в случаях клинически локализованных процессов РШМ (I-IIA стадии) сочетанная лучевая терапия наряду с комбинированным лечением является методом выбора, то для пациенток с местнораспространёнными (IIB-III стадии) формами онкологического процесса лучевая терапия – часто основной и единственно возможный метод специального лечения. Для пациенток с инвазивными формами РШМ (IIIA и IIIB стадии) радиотерапия является единственно возможным методом радикального лечения [1].

Вместе с тем четверть и более пациенток с РШМ имеют выраженные ранние лучевые реакции – в процессе прохождения терапии и первые 3 мес после неё, так и поздние лучевые осложнения в соотношении к ранним 1:4 (не менее 5–6%).

Лучевая терапия РШМ наиболее часто оказывает пагубное влияние на мочевой пузырь и прямую кишку [2–6]. Постлучевые повреждения (осложнения) могут служить причиной инвалидизации, ухудшают качество жизни пациенток и уменьшают выживаемость [3–9].

Однако несмотря на длительную историю применения лучевого метода лечения РШМ (более 100 лет), процесс устранения постлучевых повреждений и на сегодняшний день остаётся актуальным. Рекомендуемые схемы лечения (реабилитации) часто отличаются сложностью в исполнении, высокой стоимостью и низкой эффективностью. Устранение последствий лучевого лечения является длительным процессом: для достижения положительного эффекта необходим не один курс терапии в течение года, возможны рецидивы, и по сути процесс реабилитации носит пожизненный характер. Вместе с тем медикаментозные препараты, используемые в схемах лечения, сами имеют побочные эффекты, ограничивающие их использование [5, 10, 11].

В последние десятилетия стали появляться сведения об активных исследованиях как в Российской Федерации, так и за рубежом препаратов из лекарственных растений на различных этапах специального лечения онкологических пациентов [12–19]. Но в то же время данных об использовании препаратов из лекарственных растений для сопроводительной терапии РШМ нет.

На современном этапе в отечественной медицине находят применение около 300 видов лекарственных растений, что составляет чуть более 2,0% от известных высших растений [20], которые нашли применение в развитии направления сопроводительной терапии и реабилитации пациентов злокачественными новообразованиями после специального лечения, подобные подходы к использованию фитотерапии имеют место и за пределами России [12, 21, 22].

Применение препаратов из лекарственных растений имеет достоверно веские аргументы:

данные препараты возможно принимать длительно, к ним не возникает привыкания;

в отличие от медикаментозных средств, они лишены кардиотоксичного и гепатотоксичного побочных действий и, напротив, способны восстанавливать и благотворно влиять на функциональную способность соматических органов.

Кроме того, доказано прямое и опосредованное (иммуномодулирующее) противоопухолевое действие ряда лекарственных растений, способствующее статистически значимо улучшить результаты специального лечения рака [14, 15, 21].

Вещества с иммуномодулирующей активностью выделены из растений разных семейств – из березы бородавчатой (Betula verrucosa Ehrh.), родиолы розовой (Rhodiola rosea), шлемника байкальского (Scutellaria baicalensis), шиповника коричного (Rosa cinnamomea), бархатцев распростёртых (Tagetes patula), а также из растений семейств астровых, яснотковых, лютиковых, толстянковых, подорожниковых. Биологически активные вещества, содержащиеся в них, усиливают противоопухолевый иммунитет, увеличивают время безрецидивной выживаемости, препятствуют развитию метастазов [23, 24].

Изучены противоопухолевые свойства сапонинов гинзенозидов из корней женьшеня (Panax ginseng), элеутерозидов из элеутерококка колючего (Eleutherococcus senticosus), аралозидов из аралии манчжурской (Aralia mandschurica), ацетонина из клена ясеневидного (Acer negundo) и других биологически активных веществ. Противоопухолевые изокумарины содержатся в бадане толстолистном (Bergenia crassifolia) [26].

Антиоксидантными свойствами и способностью ингибировать и разрушать свободные радикалы обладают растения, содержащие фенольные соединения, флавоноиды, дубильные вещества, антрахиноны и нафтохиноны, ксантоны и фенолгликозиды. Они повышают иммунитет и предотвращают повреждение ДНК. В хиноидной форме флавоноиды и оксикумарины взаимодействуют с ДНК и снижают пероксидацию липидов опухолевых клеток. Кроме того, фенолгликозиды и флавоноиды усиливают почечную фильтрацию и проявляют гепатопротекторное действие [25]. Флавоноиды лейкоантоцианидины и антоцианидины содержатся в эхинацее бледной (Echinacea pallida), софоре желтеющей (Sophora flavescens Soland), золотарнике дудчатом (Solidago fistulosa), эфедре хвощевой (Ephedra equisetina), ольхе серой (Alnus incana), бегонии гладкой (Begonia glabra), пижме обыкновенной (Tanacetum vulgare) и в других растениях [26].

В зарубежных исследованиях была доказана антиоксидантная активность компонентов экстракта из листьев бадана [27] и раскрыт её механизм, связанный с ингибицией АТФ-зависимых калиевых каналов [28]; найдена и изучена его антимикробная и противогрибковая активность [29]; доказано положительное влияние на параметры специфического и неспецифического иммунитета, а именно нормализация иммуно-компетентных клеток в селезёнке мышей и уменьшение воспалительных процессов в условиях гиперчувствительности [30]; найдена иммуностимулирующая активность в отношении гуморального и клеточного иммунитета [31].

Кора березы повислой содержит комплекс веществ тритерпеновой группы, обладающих важными свойствами: противовоспалительным, противораковым и противовирусным. Методом хроматографии в тонком слое можно выделить отдельные активные компоненты – бетулин, бетулиновую кислоту, олеаноловую кислоту и лупеол, которые обнаруживаются как во внешнем, так и во внутреннем слоях коры в равных пропорциях [32]. Бетулин и бетулиновая кислота обладают противовоспалительным, противовирусным действием, активностью при ВИЧ-инфекции [33], выраженной цитотоксической активностью [33˗35], механизм которой заключается в прямом повреждающем действии на митохондрии раковых клеток [36, 37] и при этом не вызывают токсических явлений [38–41].

Экспериментальные исследования выявили наличие противоопухолевых свойств у широко распространённого, неприхотливого и имеющего большие природные запасы растения – дурнишника колючего (Xanthium spinosum) и дурнишника зобного или обыкновенного (Xanthium strumarium, семейство сложноцветные (Compositae)) [23].

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) – одно из самых изученных с фитохимической точки зрения растений. В растении обнаружен ряд биологически активных веществ, а именно флавоновые производные, бифлавоны, проантоцианидины, ксантоны, флороглюцинолы, нафтодиантроны гиперицин и псевдогиперицин, флороглюцинолы гиперфорин и адгиперфорин [17]. Гиперицин и гиперфорин имеют свойства антидепрессантов, противоопухолевые, антибактериальные и противовирусные. Выделенные из травы и цветков зверобоя продырявленного компоненты фурогиперфорин, фурогиперфорин А, пирано- [7,28-Ь]-гиперфорин и 3-метил-4,6-ди-(3-метил-2-бутенил)-2-(2-метил-1-оксопропил)-3-(4-метил-3-пентенил)-циклогексанон показали выраженную противомикробную активность в отношении Staphylococcus aureus, Candida albicans, Bacillus subtilis and Escherichia coli.

Обладают противораковыми свойствами иридоиды подорожника среднего (Plantago media), калины обыкновенной (Viburnum opulus), пиона белого (Paeonia albiflora), крапивы двудомной (Urtica dioica) и крапивы жгучей (Urtica urens) [23, 42].

Терапевтический диапазон подорожника большого (Plantago major) включает ранозаживляющее, противовоспалительное, болеутоляющее, антиоксидантное, антибактериальное, иммуномодулирующее и противоязвенное действия [9].

Ромашка аптечная (Matricaria chamomilla) обладает свойствами против вируса простого герпеса [43], выраженной антиоксидантной [44] и противовоспалительной активностью [45, 46]; а также описаны противораковые эффекты ромашки [47].

Наружное и внутреннее применение препаратов из тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium) подобное, как и у цветков ромашки, поскольку они имеют сходный состав биологически активных компонентов. Тысячелистник обладает противовоспалительным (за счёт сесквитерпен-лактонов, азулена), спазмолитическим (флавоноиды) и антимикробным (эссенциальные летучие масла, сесквитерпен-лактоны) действием [9].

Изучено около 400 биологически активных веществ, содержащихся в корневищах солодки голой (Glycirrhiza uralensis glabra) [26]. Большинство фармакологических свойств солодки голой связаны с глицирризином, при гидролизе которого образуются глицирризиновая кислота и глицирам (моноаммонийная соль глицирризиновой кислоты). Эти вещества определяют биологическую противоопухолевую активность растения [48].

В исследовании Kaur G.J. и Arora D.S. (2009) было показано, что антибактериальный эффект водных и органических экстрактов из семян укропа огородного (Anethum graveolens) сравним с эффектом небольшого количества антибиотиков в отношении многих микроорганизмов, кроме Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa [49]. Экстракт укропа показал высокую антибактериальную активность против почвенных микроорганизмов – Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisiae и Candida albicans [50]. Выделенный из травы укропа новый фуранокумарин 5-[4»-гидрокси-3»-метил- 2»-бутенил-окси]-б,7-фурокумарин, а также уже известные его компоненты оксипеуцеданин (oxypeucedanin), оксипеуцеданин гидрат (oxypeucedanin hydrate) и фалькариндиол (falcarindiol) показали антибактериальную активность в отношении микобактерий [51].

В США в рандомизированных исследованиях нашли подтверждение высокой противоопухолевой активности у ряда растений [26]. Обзоры проведённых рандомизированных и нерандомизированных контролируемых исследований, выполненные Kienle G.S., Kiene Н. (2007) и Homeber М.А., Bueschel G. и др. (2008), показали, что при назначении экстракта омелы наблюдаются:

• статистически значимое увеличение выживаемости онкологических пациентов,
• увеличение продолжительности безрецидивной выживаемости,
• повышение качества жизни,
• уменьшение побочных эффектов от проводимой циторедуктивной терапии (химиотерапия, облучение).

Аппликации экстракта омелы белой не вызывали побочных эффектов. Было сделано заключение об эффективности сопроводительной терапии рака препаратами омелы белой, способствующими повышению качества жизни, увеличению продолжительности безрецидивной выживаемости и уменьшению побочных эффектов циторедуктивной терапии [52, 53]. Особенно выражена активность экстракта омелы белой при раке молочной железы [54]. В ретроспективном контролируемом рандомизированном исследовании, проведённом в Швейцарии, тоже показана эффективность назначения сопроводительной терапии рака молочной железы экстрактом омелы (препарат Эскадор), проявляющаяся удлинением срока безрецидивной выживаемости и повышением качества жизни. В этом исследовании авторы подчеркивают высокую приверженность пациентов к лечению препаратами растительного происхождения [55].

Научных исследований по использованию препаратов из лекарственных растений в сопроводительной терапии и реабилитации пациенток раком шейки матки не проводили.

Большой интерес вызывает направление поиска растений с выраженными радиосенсибилизирующими и радиопротекторными свойствами [20, 48, 56]. Механизм радиопротективного действия веществ растительного происхождения изучен недостаточно полно, однако считается доказанным факт, что полифенольные компоненты и флавоноиды, содержащиеся в лекарственных растениях, обладают способностью уменьшать явления оксидативного стресса в нормальных клетках во время проведения противоопухолевого лечения [57]. С другой стороны, эти вещества могут проявлять себя как проокислители, что зависит от их концентрации и цитозольного окислительно-восстановительного статуса. Показано, что полифенол ресвератрол обладает свойством нарушать клеточный цикл и оказывает цитостатическое действие в сочетании с ионизирующей радиацией. Полифенол циркумин оказывает выраженное радиосенсибилизирующее действие на ослабленные клетки рака, что влияет на выживаемость [58].

Были изучены механизмы противоракового действия препаратов растительного происхождения евгенола, трифала, еллагиковой кислоты, токоферола сукцината и арахидоновой кислоты на здоровых клетках и в культуре клеток рака. Было найдено, что при введении в культуру растворов этих веществ наблюдается усиление радиочувствительности клеток рака. Механизм действия заключался в усиленном образовании в клетке активного кислорода и повреждении клеточной мембраны [59].

Исследователи Joy J., Nair С.К. показали возможности защиты ДНК и клеточной мембраны с помощью экстракта центеллы азиатской (Centella asiatica) в условиях in vitro и in vivo на мышах, получавших экстракт внутрь и подвергавшихся тотальному γ-облучению. Действие экстракта оценивалось с помощью алкалиновой пробы на клетках костного мозга, уровень пероксидации липидов оценивали с помощью реакции с тиобарбитуровой кислотой и путём регистрации повреждений мембраны. Было показано, что введение экстракта центеллы азиатской статистически значимо уменьшает частоту индуцированных радиацией повреждений ДНК, препятствует инактивации антиоксидантных ферментов, снижает интенсивность пероксидации липидов у мышей и частоту радиационно-индуцированной смертности [60]. Использование экстракта центеллы азиатской за 1 ч до облучения в дозе 100 мг/кг показало эффективность в защите гепатоцитов: количество нормальных гепатоцитов было выше в клетках печени облучённых мышей, получавших экстракт, а количество двуядерных и патологически изменённых гепатоцитов было выше в гепатоцитах мышей, не получавших экстракт перед облучением [61]. У сублетально облучённых мышей повышалась выживаемость и не снижалась масса тела, если им предварительно вводили экстракт центеллы азиатской, который используется в индийской традиционной медицине [62].

Сублетальное облучение (600 рад однократно), сопровождаемое интраперитонеальным введением экстракта бурхавии раскидистой (Boerhaavia diffusa) в дозе 20 мг/кг, оказывало выраженный радиозащитный эффект, что проявлялось в виде более высокой клеточности костного мозга, более высокой активности моноцитов периферической крови и нормальной активности интестинального глутатиона в тонкой кишке. Электрофорез изолированной ДНК из клеток костного мозга показал, что тяжёлые повреждения ДНК в группе сравнения были более выражены [63].

Радиозащитный эффект экстракта растения эгле мармеладной (Aegle marmelos) в дозе 250 мг/кг в течение 5 дней экспозицией γ-излучения в дозе 7 Грей был показан на материале периферической крови, колониеобразующих клеток селезёнки и слизистой тонкой кишки шведских белых мышей [64]. У облучённых мышей, получавших спиртовый экстракт красного перца, на 3-й день количество клеток белой крови, клеток костного мозга и а-эстераза-позитивных клеток было выше, чем в контроле. Приём экстракта способствовал редукции высокого уровня глутатион-пируват-трансаминазы (ГПТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и пероксидации липидов в печени и сыворотке крови и повышал сниженную продукцию глутатиона у облучённых животных.

В медицине Индии широко используется паста из растения – эмблики лекарственной (Emblica officinalis), семейство Молочайные. В эксперименте было изучено радиопротективное действие водного экстракта из эмблики лекарственной у сублетально облучённых мышей (9 Грей). Доза 100 мг/кг оптимально увеличивала выживаемость и способствовала сохранению массы тела облучённых мышей [65].

Радиозащитный эффект экстракта розмарина лекарственного (Rosemarinus officinalis) был изучен на сублетально облучённых мышах. Введение экстракта внутрь перед облучением улучшало выживаемость и массу тела мышей, уменьшало пероксидацию липидов и повышало концентрацию глутатиона. В результате исследований был сделан вывод, что экстракт розмарина может использоваться как радиопротектор [66].

Спиртовый экстракт из листьев адатоды сосудистой (Adhatoda vasica), вводимый мышам внутрь (800 мг/кг) перед облучением (8,0 Грей), способствовал большей выживаемости и улучшению биохимических показателей. В группе сравнения наблюдались симптомы анорексии, летаргический сон, диарея, выпадение шерсти и гибель в течение 25 дней после облучения. Гематологические параметры (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин и гематокрит) резко ухудшались к 15-му дню, и ни одно животное не дожило до 25-го дня. Напротив, мыши, получавшие экстракт перед облучением, показали выживаемость до 30-го дня 81,25% и стабильные гематологические показатели. У них повышалась сниженная продукция глутатиона и уменьшалась пероксидация липидов, наблюдалось значимое повышение активности щелочной фосфатазы и снижение активности кислой фосфатазы в сыворотке крови [67].

Показаны радиомодуляторные свойства амаранта метельчатого (Amaranthus paniculatus). В группе сравнения после γ-облучения в дозе 6 Грей к 30-му дню эксперимента выжило 66% мышей, при более высоких дозах (8 и 10 Грей) все мыши гибли до 14-го и до 10-го дня соответственно. В основной группе выживаемость составила 100, 60 и 25% соответственно. Регрессионный анализ выживаемости показал, что уровень LD50/30 составил 6,33 Грей в группе сравнения и 8,62 Грей – в основной. Биохимические показатели в основной группе также были лучше (GSH, LPO) [68]. В основной группе наблюдалось увеличение селезёнки и числа клеточных колоний, улучшались биохимические процессы в печени [69]. По данным аутопсии, доля изменённых и двуядерных гепатоцитов была ниже, чем в группе сравнения [68].

Зарубежными исследователями также было показано, что мыши, получавшие перед γ-облучением экстракт из листьев перечной мяты (Mentha piperita), имели более высокую активность общего глутатиона (р<0,001), глутатиона пероксидазы (р< 0,005), глутатиона редуктазы (р<0,001), глутатиона S-трансферазы (р<0,005), супероксид-дисмутазы (р <0,005), каталазы (р<0,005) и низкую активность малон-диальдегида в клетках печени. Отмечалось радиозащитное действие экстракта перечной мяты на тестикулярную ткань мышей [70].

Таким образом, в настоящее время найдено множество биологически активных веществ растительного происхождения, которые обладают противоопухолевыми, иммуномодулирующими, противовоспалительными, антимикробными, спазмолитическими, радиосенсибилизирующими и другими свойствами, позволяющими планировать их для использования в сопроводительной терапии и реабилитации после лучевого лечения пациенток, страдающих злокачественными новообразованиями шейки матки.

About the authors

S. V. Korepanov

Altai Branch of N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Health Ministry of Russia

Email: valent_04@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9734-9484
Russian Federation, Barnaul

A. F. Lazarev

Altai State Medical University of the Ministry of health of the Russian Federation; Altai Branch of N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Health Ministry of Russia

Email: valent_04@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1080-5294
Russian Federation, Barnaul

M. G. Nikolaeva

Altai Branch of N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Health Ministry of Russia

Email: valent_04@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9459-5698
Russian Federation, Barnaul

V. D. Petrova

Altai State Medical University of the Ministry of health of the Russian Federation; Altai Branch of N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of Health Ministry of Russia

Author for correspondence.
Email: valent_04@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7169-9646

MD, PhD, leading researcher

Russian Federation, Barnaul

References

Supplementary files