Skin melanoma. State of the problem. Review

Full Text

Меланома кожи (МК) является агрессивной болезнью с гетерогенной этиологией, неясной причиной высокой заболеваемости [1], смертности; несёт значительное и растущее бремя для здравоохранения во многих странах [2].

Диагностика

Ранняя диагностика МК как опухоли видимой локализации, влияющая на прогноз и исход заболевания, остаётся неудовлетворительной [3]. Разработаны всевозможные правила установления клинического диагноза [4], однако существуют опухоли, не попадающие под их действие. Ведётся поиск неинвазивных методов ранней диагностики МК, к которым относятся дерматоскопия, инфракрасная спектроскопия, термометрия и термография, конфокальная лазерная микроскопия, улучшающая точность диагностики и исключающая ненужные эксцизии образований, радиоизотопное исследование, рентгенологическая диагностика, высокочастотный ультразвук, оптическая когерентная томография, сиаскопия, тотальная ножевая эксцизионная биопсия (ЭБ) [5]. Но, к сожалению, ни один из перечисленных методов (кроме тотальной ЭБ, которая должна являться заключительным звеном в цепочке всех диагностических мероприятий и использоваться при их неинформативности) не позволяет с высокой точностью диагностировать МК до начала лечения [6]. Одной из главных проблем является метастазирование в региональные лимфоузлы (л/у), знание состояния которых предоперационно определяет объём оперативного вмешательства [7].

Много надежд возлагается на неинвазивные методы диагностики, одним из которых является ультразвук, критерии которого, однако, не могут быть 100%-ми [8], а выполнение профилактической лимфаденэктомии (ЛАЭ) остаётся дискутабельным [9]. Точную промежуточную информацию о состоянии л/у предоставляет биопсия сторожевого л/у (БСЛУ), терапевтическая ценность которой также до конца не исследована и имеет противоречивые оценки [10]. Показано, что невыявленные микрометастазы в последующем приводят к более обширному вовлечению л/у в процесс [11]. Качество лечения пациентов напрямую связано с полнотой отчётов патологов [12]. Опубликованы рекомендации по набору данных и протоколы отчётности для меланомы, которые должны включать основные критерии формирования окончательного диагноза, важного для прогноза и дальнейшего лечения [13], а также и свободный текст для освещения любых неопределённостей [14].

Лечение

Стандартом лечения считается иссечение первичной опухоли, в том числе ЛАЭ при метастазах (МТС) в регионарные л/у [15]. Локальные иссечения должны проводиться с отступами, рекомендованными национальными руководствами в соответствии с толщиной, с БСЛУ, предлагаемой всем больным с МК средней толщины (от 1,0 до 4,0 мм). Показана зависимость величины отступа от толщины опухоли, а экономное иссечение является эффективной и безопасной операцией при МК туловища и конечностей, а объём вмешательства не является самостоятельным фактором, от которого зависит появление не только местного рецидива, но и метастазов. Размер отступа от края опухоли до сих пор остаётся дискутабельным [16]. Доказана безопасность иссечения МК in situ с техникой Мооса [17]. Отступа в 1 см достаточно с меланомами ≥ 1 мм [18]. Широкое иссечение опухолей ≤ 2 мм не показало пользу [19]. Большие поля рекомендованы для десмопластической меланомы [20], а вопросы показаний к БСЛУ и эффективности послеоперационной ЛТ у пациентов с данной формой МК остаются спорными [21]. Поэтому необходим скорейший пересмотр повсеместного и повседневного широкого иссечения МК туловища и конечностей [20]. Спорными остаются форма разрезов и способы закрытия дефекта, после иссечения МК [22]. Особую группу занимают акральные и аурикулярные меланомы, лечение которых развивалось от ампутации органа до менее радикальных процедур. У беременных необходимо проводить предоперационную лимфосцинтиграфию и широкое локальное иссечение под местной анестезией с БСЛУ под общей анестезией, отложенной до момента родов [21]. Многие авторы за дифференцированный подход к выбору методов пластики, повышающих радикальность вмешательств и позволяющих избежать осложнений, связанных с натяжением краёв раны, формированием порочных рубцов, что улучшает качество жизни [22], сокращает время до проведения специальной противоопухолевой терапии, создаёт оптимальные условия для скорейшей реабилитации больных [23]. Нет проспективных рандомизированных клинических исследований, но есть много веских ретроспективных, демонстрирующих эффект при хирургии солитарных МТС [24], региональных ЛАЭ у больных без выявленной первичной опухоли [25], резекций МТС в печени, увеличивающих медиану выживаемости [26]. Полностью резецированные одиночные отдалённые МТС иногда могут быть залогом длительного периода выживания [27]. До недавнего времени лечение неоперабельной III и IV стадии заболевания включало системную химио-терапию (ХТ) препаратами дакарбазина и темодала, производными нитрозомочевины, препаратами платины, таксанами или их комбинациями [20], демонстрировавшими лучший эффект по сравнению с дакарбазином [28]. Также единственным научно-обоснованным подходом в лечении МК была терапия рекомбинантным интерфероном-α, при которой безрецидивная выживаемость (БВ) росла, однако не влияла на общую выживаемость у пациентов с ММК [15], однако многие пациенты нуждались в психологической поддержке ввиду плохого физического самочувствия [29]. Использование интерферона в адъювантном режиме (АР) было заменено ингибиторами контрольных точек и целевыми агентами, которые переместились из неоадъювантного режима (НАР) в АР [30].

Высокие дозы интерлейкина-2 (IL-2) показали устойчивый результат, особенно после хирургической резекции остаточной опухоли, но его применение требовало лечения в специализированных центрах, где может контролироваться его токсичность, из-за которой широкого распространения этот метод не получил [31]. Интерлейкин-12 (IL-12) усиливает иммунный ответ, но его системное применение также может вызывать значительную токсичность [32]. Другим популярным подходом, объединившим ХТ с иммунотерапией (ИТ) стала биохимиотерапия (БХT). В наиболее широко изученном режиме БХT использовался дакарбазин с IL-2 и интерферон-α2b. Метаанализ сравнения БХT с ХТ показал значительное увеличение темпов реагирования на режимы БХT, хотя при замещении TMZ на дакарбазин в схемах БХT при поражении ЦНС не было никаких улучшений в общей выживаемости, что свидетельствуют о том, что БХT следует рассматривать только в условиях клинических исследований [33]. Совсем недавно было выявлено множество генетических изменений, влияющих на патогенез меланомы, идентификация которых стала преимуществом при лечении [34]. BRAF-мутации обнаружены примерно в 40–50% всех меланом [35], а более селективные агенты добились гораздо лучших результатов в клинических испытаниях по сравнению со стандартной ХТ [36]. Использование моноклональных антител с блокадой CTLA-4 привело к увеличению выживаемости пациентов с ММК [37]. Одновременное выявление мутации BRAF и NRAS является необычным и рассматривается как взаимоисключающее состояние [35]. NRAS мутации могут быть выявлены у 20% МК. Показано наличие двух различных NRAS (Q61K и Q61R) мутаций, сосуществующих с BRAF V600E-в узле метастаза меланомы пациента после терапии, вероятно, влияющих на механизм сопротивления при применении Vemurafenib [38].

Изучается ответ на лечение селуметинибом у пациентов с мутацией в гене BRAF V600E [39]. Споры о гомогенности опухоли и её МТС идут до сих пор [1]. Мутации C-KIT были описаны в 6% кожных меланом, зарегистрированы в нескольких экзонах, что, вероятно, также связано с возникновением лекарственной устойчивости [40]. Чувствительность этих мутаций выявлена к иматинибу, но многие либо нечувствительны к нему, либо более чувствительны к другим ингибиторам киназы, таким как сорафениб или дазатениб [41]. Ведутся дальнейшие клинические исследования с нилотинибом [42]. Хотя селективные препараты, направленные на AKT, PI3K и MTOR, находятся в стадии разработки и показали обещающие результаты в лечении других опухолей, убедительные данные по монотерапии для меланомы в настоящее время отсутствуют [43]. Несколько исследований показали, что опухолевые клетки, длительно подвергавшиеся лечению таргетными препаратами, могут активировать альтернативные пути передачи сигналов, что способствует распространению и выживанию опухоли и устойчивости к лечению [35]. Механизмы этого сопротивления остаются до конца неясными [42]. Поэтому всё чаще применяются комбинации таргетных препаратов, показывающие объективно лучшие результаты [44]. Явное преимущество показала комбинация двух различных ингибиторов иммунной контрольной точки анти-PD1/анти-CTLA-4 с таргетной терапией, но большинство пациентов не реагируют на эти схемы в качестве монотерапии, а у некоторых развивается значительная токсичность, особенно в комбинации [45].

Комбинация ипилимумаба с ниволумабом показала лучшие результаты ответа, но с большей токсичностью, чем монотерапия ниволумабом у пациентов с пальпируемой опухолью III стадии [46]. НАР плюс АР дабрафениб и траметиниб продлили ВБП по сравнению со стандартом лечения у пациентов с хирургически резецированной меланомой высокого риска III–IV стадии [47]. НАР ММК даёт возможность проводить лечение на ранних стадиях заболевания, когда иммунная система ещё не повреждена, что может уменьшить опухолевую нагрузку перед операцией и помочь при проведении дополнительной АР. Полный ответ также может быть субстратом для ВБП и общей выживаемости [45]. Это область активных исследований, которые продолжаются. В исследовании фазы II НАР плюс АР дабрафениб и траметиниб значительно улучшали ВБП по сравнению со стандартом лечения (предварительная операция и рассмотрение вопроса о АР) у пациентов с BRAF-мутированной меланомой III–IV стадии высокого риска [46]. В АР Анти-PD-1 терапия показывает большую эффективность и меньшую токсичность, чем блокатор CTLA-4 [45] и улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо для пациентов с IIIA-C стадиями [48].

В АР EORTC 18071 (Ipilimumab vs placebo) ипилимумаб был более эффективен при меланоме III стадии высокого риска, хотя с высоким уровнем побочных эффектов, что не позволяет широко его использовать в АР [49]. В исследовании US Intergroup E1609 в АР ипилимумаб с высокой дозой IFNα-2b обнаружил значительно меньшую токсичность, а ВБП не показала различий между дозами ипилимумаба [50]. В исследовании III фазы CheckMate238 – было показано, что АР ниволумабом среди пациентов, перенесших резекцию меланомы IIIB, IIIC или IV стадии, может привести к более длительному периоду без прогрессирования и более низкой частоте нежелательных явлений III–IV ст. по сравнению с АР ипилимумабом в монорежиме [51]. Исследование BRIM8 оценило, что АР монотерапия вемурафенибом при меланоме не может считаться оптимальным режимом лечения [52]. В исследовании фазы III COMBI-AD пациентов с резецированной меланомой III стадии BRAFV600 с Dabrabenif/trametinib или placebo показано, что пациенты комбинированного режима имели преимущество независимо от различных исходных факторов, включая стадию заболевания, МТС нагрузку в л/у и изъязвление [53]. В исследовании KEYNOTE-054 III фазы (EORTC 1325) пембролизумаб имел преимущество в однолетней частоте ВБП, чем плацебо. Этот результат был совместимым у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями [48]. Новые методы лечения для IV стадии сохраняют свою эффективность и в АР. Комбинированная таргетная терапия, основанная на ингибировании BRAF/MEK, также оказывает долгосрочный положительный эффект, особенно у пациентов с благоприятными исходными характеристиками [54]. В обновлённом исследовании Combi-AD показано, что АР с МК III стадии предотвращает в основном местно-региональные рецидивы [55]. Другие адъювантные исследования, проведённые пациентам, выборочно подвергнувшихся ЛАЭ перед лечением, показали, что операция может быть отложена в случае локорегионарного рецидива и может не выполняться сразу после БСЛУ. Это подтверждается результатами исследования MSLT-II [56], но только в случае микрометастазов; в случае же явного клинического рецидива лечение следует начинать с ЛАЭ [45]. В настоящее время нет данных, которые указывали бы очерёдность использования АР целевой или ИТ (хотя таргетная терапия может использоваться у пациентов и с положительной мутацией BRAF V600) [46; 47].

Нет сравнительных данных – какая терапия может быть лучшим вариантом для пациентов с мутацией BRAF: анти-PD-1 или таргетная. Но терапия анти-PD-1 применима и эффективна независимо от статуса BRAF. АР следует считать стандартом лечения у пациентов с высоким риском, хотя этот риск чётко не определён, а пациенты с IIIa стадией имеют хорошую выживаемость и без адъювантного лечения. Ключевой вопрос – излечиваются ли пациенты с меланомой III стадии с помощью адъювантной терапии? Это сейчас изучается в исследовании KEYNOTE-054 с пембролизумабом по сравнению с плацебо в ВБП для пациентов с меланомой высокого риска. [45]. Метастазы в головной мозг (ГМ) появляются в 10–40% у больных меланомой, резко снижая качество жизни и выживаемость. У большинства пациентов с множественными поражениями хирургия мало применима, а эффект имеет только ХТ [57]. Лечение пациентов с одним или несколькими небольшими МТС в ГМ могут включать операцию и стереотаксическое облучение [58]. Частота ответа у пациентов с бессимптомными метастазами в мозг составила 58% с BRAFV600E-мутантным заболеванием и без предварительной местной терапии в исследовании COMBI-MB (дабрафениб плюс траметиниб) [59]. Пациенты, получающие ниволумаб с ипилимумабом, имели преимущество перед пациентами, получавшими ниволумаб в монотерапи, что было оценено в исследовании CheckMate 204 [60], Anti-PD1 Brain Collaboration [55]. Комбинированная терапия BRAF и MEK ингибиторами предполагает быстрые ответы и начальный контроль заболевания, в том числе у пациентов на стероидах, но большинство ответов составляет ≤ 6 мес [45]. Стереотаксическая радиохирургия (SRS) является весьма эффективным методом местного лечения метастазов ГМ. Лучевая терапия (ЛТ), направленная на метастатические поражения, может помочь улучшить реакцию на иммунотерапию как свидетельство абскопального эффекта [61]. МК относительно радиорезистентна [62], и ЛТ не является основным методом лечения инвазивной МК и может использоваться при злокачественных лентиго, особенно у пожилых пациентов с обширными или неоперабельными процессами [63], с десмопластической меланомой при невозможности хирургического лечения [64]. Не подтверждена эффективность адъювантной ЛТ при других формах МК, кроме меланомы слизистых оболочек [65] и при невозможности операции [66], а в АР после ЛАЭ увеличивает безрецидивную выживаемость [67]. Местнораспространённая меланома имеет немного терапевтических возможностей. Ампутация не рекомендуется и не улучшает выживаемость. Резектабельные МТС следует удалять. Также используется лазерная абляция при поражениях менее 1см, но высока частота рецидивов. В конкретных ситуациях используется радио-, крио- и электрохимиотерапия [68]. Региональная химиотерапия (РХТ) применяется при субклинических МТС конечностей с улучшением выживаемости [69]. Чрескожная перфузия печени показывает хорошую эффективность при региональной терапии [14; 68]. Электрохимиотерапия может быть применена для паллиативного лечения поверхностных поражений [68].

Обсуждение и заключение

Для диагностики меланомы как опухоли видимых локализаций выявлены многочисленные факторы риска, созданы алгоритмы, правила визуализации и приборы, позволяющие с высоким процентом достоверности и специфичности установить диагноз. Для пропаганды используются современные средства массовой информации. Пациенты выделяются в группы, подлежащие особой диспансеризации, проводятся акции и онлайн-консультации. Всё это положительным образом влияет на раннюю выявляемость, которая всё равно оставляет желать лучшего. До сих пор невозможно предсказать момент перехода доброкачественного невуса в меланому. Спорным остаётся объём хирургического, адъювантного лечения радикально прооперированных пациентов (особенно с IIIA стадией). Наибольшую проблему пациентам, курирующим их врачам и общественному здравоохранению создаёт распространённая меланома, смертность от которой находится на неудовлетворительном уровне. Вплоть до 2011 г., когда в распоряжении было относительно немного средств, включая химиотерапию и интерферон, распространённый процесс звучал как приговор, а состояние проблемы лечения этого тяжёлого заболевания оставалось плачевным. С продвижением иммунологических исследований появились первые препараты нового поколения в лечении пациентов с далеко зашедшими стадиями меланомы. У пациентов появилась надежда на долгую жизнь и даже полное излечение, хотя стоимость курсов терапии порой остаётся высокой даже для многих экономик. Но, даже зная генетический профиль конкретного заболевания, используя рекомендуемые схемы лечения, врачи сталкиваются с резистентными к терапии опухолями частично или полностью, сразу или через время после начала лечения. Найдены маркеры, позволяющие определять риски терапии, но и они часто оказываются неинформативными, а опухоль ведёт себя непредсказуемо. Это мобилизует медицинское сообщество к поиску новых факторов, указывающих на эффективный алгоритм действий. Необходима персонализация лечения, способная принести максимальную пользу для пациента, выиграть время для контроля над опухолью и принятия дальнейших решений. Необходимы чёткие алгоритмы диагностики и лечения в помощь практикующим специалистам, позволяющим максимально помочь пациентам.

About the authors

S. A. Yargunin

Krasnodar cancer center #1

Author for correspondence.
Email: sdocer@rambler.ru

MD, PhD

Russian Federation, Krasnodar

A. F. Lazarev

Altay State Medical University

Email: sdocer@rambler.ru
Russian Federation, Barnaul

References

Supplementary files