Cytotoxic and Anticancer Activity of Pharmacological Pairs of C115H Methionine–Gamma-lyase and S-Propyl-L-Cysteine Sulfoxide

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

В настоящее время для лечения злокачественных новообразований всё чаще применяются схемы комбинированной лекарственной терапии. В этих условиях особое значение приобретают токсические свойства исследуемых препаратов и возможность повышения эффективности без опасности суммирования токсических свойств. Одним из возможных направлений создания новых лекарственных препаратов являются так называемые фармакологические пары: использование пролекарства и фермента. Основная идея этого подхода заключается в следующем:

• На первом этапе в опухоль доставляют специфический фермент.
• На втором этапе вводят нетоксичное пролекарство, которое служит субстратом для фермента. При этом происходит превращение пролекарства в активный препарат, и таким образом достигаются высокие локальные концентрации лекарства в опухоли [1].

Тиосульфинаты — одни из наиболее хорошо изученных природных веществ и давно известны своими противоопухолевыми, антибактериальными и противогрибковыми свойствами [2]. Аллицин составляет примерно 70% от общего количества тиосульфинатов, образующихся при механическом разрушении клеток чеснока и в результате последующей реакции β-элиминации аллиина, которую катализирует пиридоксаль-5’-фосфат зависимая аллииназа [Комиссионный номер фермента (КФ) 4.4.1.4] [3]. Аллицин — крайне реакционноспособное и нестабильное соединение. При введении в кровь он исчезает из кровотока в течение нескольких минут [4]. Кроме того, из-за своей способности быстро реагировать с остатками цистеина тиоловых групп белков [4], аллицин может оказывать токсическое действие на клетки млекопитающих. В связи с этим его использование в клинике ограничено.

Mетионин–γ-лиаза (МГЛ), КФ 4.4.1.11, — пиридоксаль-5’-фосфат-зависимый фермент, катализирующий реакции γ-элиминирования L-метионина и его аналогов, а также реакции β-элиминирования S-замещённых аналогов L-цистеина. МГЛ —внутриклеточный фермент, выделяемый из многих микроорганизмов, простейших и грибов [5]. Мутантная форма фермента с заменой цистеина 115 на гистидин (С115Н МГЛ) показала более высокую эффективность катализа реакции β-элиминирования сульфоксидов S-алк(ен)ил-L-цистеина по сравнению с ферментом дикого типа. Именно поэтому она может быть использована в ферментной пролекарственной терапии как компонент фармакологической пары с сульфоксидами S-алк(ен)ил-цистеина, которые под её действием превращаются в диалкилтиосульфинаты, обладающие цитотоксической активностью [6].

Антибактериальная активность диалкилтиосульфинатов, образующихся из фармакологических пар «С115Н МГЛ + сульфоксиды S-алк(ен)ил-L-цистеина» in situ, впервые была показана против нескольких грамположительных и грамотрицательных штаммов бактерий, включая Staphylococcus aureus [7].

В настоящей работе для минимизации токсического действия тиосульфината были использованы конъюгаты С115Н МГЛ с дайдзеином. Дайдзеин — природный фитоэстроген с молекулярной массой и химической структурой, близкой к человеческому эстрадиолу-17β. Он способен связываться с высоким сродством с мембранными рецепторами эстрогена, ассоциированными с G-белком [8], и обеспечивать направленную доставку к опухолевым клеткам, экспрессирующим мембранные белки, связывающие дайдзеин (например, GPER1). Кроме того, исследован противоопухолевый эффект дипропилтиосульфината, образующегося in situ при добавлении сульфоксида S-пропил L-цистеина (пропиина), на разных культурах клеток и на моделях ксенографтов солидных опухолей человека у мышей линии BALB/c nude.

Цель — исследование цитотоксичности и противоопухолевой активности фармакологической пары C115H МГЛ, конъюгированной с дайдзеином (С115Н МГЛ-Dz), и пропиина в отношении солидных опухолей in vitro и in vivo.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследованные препараты

Фермент для исследований (С115Н МГЛ-Dz) и сульфоксиды были получены в лаборатории химических основ биокатализа в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта» Российской академии наук, как описано у E.A. Morozova и соавт. [9].

Клеточные линии и условия культивирования

Цитотоксическую активность фармакологических пар «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» тестировали in vitro на клеточных линиях:

• эмбриональной почки человека (HEK-293);
• плаценты человека;
• рака молочной железы (MCF7, SKBR3 и T47D);
• аденокарциномы толстой кишки человека (HT29 и COLO205);
• рака поджелудочной железы человека (MIA PaCa-2);
• рака предстательной железы человека (DU145 и PC3).

Клеточные линии были получены из банка лаборатории биохимических основ фармакологии и опухолевых моделей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава РФ).

Клеточные культуры культивировали в питательной среде DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) или RPMI 1640 (Roswell Park Memorial Institute medium, ПанЭко, Россия), содержащей 10% Fetal Bovine Serum (HyClone, UK), 2 мМ L-глутамина (Serva, Германия), и 100 мкг/мл пенициллина, в стандартных условиях (37 ℃, 5% CO2 и 95% влажности).

Клеточные монослойные линии пассировали 3 раза в неделю. Для снятия клеток с пластиковой поверхности использовали стандартный раствор Версена. Для оценки цитотоксичности фармакологических пар проводили две серии экспериментов.

Цитотоксичность С115Н МГЛ-Dz в присутствии пропиина

Достигшие логарифмической фазы роста клетки пересевали в 96-луночные микропланшеты с плотностью (5–10)×103 клеток на лунку и инкубировали в течение 24 ч при 37 °C и CO2 в концентрации 5%. Подсчёт клеток проводили после обработки раствором трипанового синего (0,4%).

С115Н МГЛ-Dz добавляли в двукратных серийных разведениях к преинкубированным клеткам в диапазонах концентраций от 1 до 64 мкМ и инкубировали в течение 30 минут при 37 °C. Не связавшиеся конъюгаты удаляли троекратным промыванием клеток культуральной средой DMEM или RPMI 1640 перед добавлением 1 мг/мл пропиина. В качестве контроля использовали клеточную культуру, которую инкубировали в питательной среде и фосфатно-солевом буфере (PBS).

Уровень клеточного метаболизма по окончании периода инкубации измеряли при длине волны λ=540 нм с помощью МТТ-теста [10]. Оптическое поглощение окрашенных растворов формазана в диметилсульфоксиде измеряли на планшетном спектрофотометре Multiskan MS (Labsystems, Финляндия) при помощи программного обеспечения SkanIt 6.1 RE (Thermo Fisher Scientific, США). Ингибирующую концентрацию, которая вызывала уменьшение количества живых клеток на 50% (IC₅₀), рассчитывали методом нелинейной регрессии.

Цитотоксическая активность дипропилтиосульфината, образуемого фармакологической парой «C115H МГЛ + пропиин»

Смеси «С115Н МГЛ + пропиин» готовили следующим образом: к раствору 0,14 ЕД/мл С115Н МГЛ в 1 мл 50 мМ калий-фосфатного буфера (рН 7,0), содержащего 1 мМ дитиотреитол и 0,1 мМ пиридоксаль-5’-фосфат, добавляли 20 мг пропиина и инкубировали в течение 1 ч при 37 °C.

Концентрацию образовавшегося дипропилтиосульфината определяли с участием 2-нитро-5-тиобензоата по методике, описанной у T. Miron и соавт. [11]. Чтобы оценить цитотоксичность дипропилтиосульфината in vitro, клетки пересевали в 96-луночные микропланшеты в количестве (3–8)×103 на 24 ч. К преинкубированным клеткам добавляли смесь «C115H МГЛ + пропиин» в диапазоне концентраций от 1 до 300 мкМ (двукратное серийное разведение) и инкубировали при 37 °C в течение 72 ч.

МТТ-тест проводили по методике, описанной в пункте «Цитотоксичность С115Н МГЛ-Dz в присутствии пропиина».

Животные

Оценку противоопухолевого эффекта фармакологических пар «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» in vivo проводили на перевиваемых ксенографтах человека у иммунодефицитной линии мышей BALB/c nude. В работе использовали мышей BALB/c nude обоих полов в возрасте 6–10 нед. c массой тела не менее 20 г из разведения лаборатории биохимических основ фармакологии и опухолевых моделей ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава РФ. Мышей BALB/c nude содержали в конвенциональном виварии при естественном освещении, регулируемой температуре воздуха (25 °С), с контролируемыми параметрами микроклимата и постоянным доступом к воде и брикетированному корму.

Опухолевые модели

Использовали перевиваемые опухоли мышей из банка опухолевых штаммов лаборатории биохимических основ фармакологии и опухолевых моделей ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава РФ. В исследовании использовали ксенографты опухолей человека (подкожные гетеротрансплантаты): рака молочной железы SKBR3, аденокарциномы толстой кишки человека HT29 и рака поджелудочной железы человека MIA PaCa-2. Образцы опухолевых клеток готовили по стандартной методике. Взвесь опухолевых клеток SKBR3, HT29, и MIA PaCa-2 (7×106–107) имплантировали подкожно (правый и левый бок) билатерально с матригелем (Corning Matrigel Membrane Matrix, Fisher Scientific, США) в массовом отношении 1:1.

Дозы и режимы введения препаратов

При достижении среднего объёма опухоли ~100 мм³, мышей распределяли на 4 группы по 5 животных и начинали лечение. Дозы и режимы введения препаратов представлены в табл. 1.

 

 

Таблица 1. Группы, дозы и режимы введения препаратов

Table 1. Groups, doses, and schedules of drug administration

Способ введения препаратов	Внутрибрюшинно			Спустя 1,5 ч	Интратуморально
Препараты и дозы	30 ед. С115Н МГЛ-Dz в 200 мкл PBS	30 ед. С115Н МГЛ в 200 мкл PBS	200 мкл PBS		3 мг пропиина в 100 мкл PBS	100 мкл PBS
Группа 1 (Контроль)	–	–	+		–	+
Группа 2	+	–	–		+	–
Группа 3	+	–	–		–	+
Группа 4	–	+	–		+	–

Примечание. Введение препаратов продолжалось с интервалом 24 ч в течение 10 дней.

Note. The drugs were given at regular 24-hour intervals for 10 days.

 

Оценка противоопухолевой активности фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» in vivo

Объём опухоли измеряли 2 раза в неделю с помощью электронного штангенциркуля. Противоопухолевую активность фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» оценивали по торможению роста опухоли (TРО, %), у экспериментальных животных по сравнению с контролем. ТРО оценивали по формуле:

$ТРО, \% =$$\left[\frac{(Vc–Ve)}{Vc}\right]\times 100\%$                                  [12]

где Vс — средний объём опухолей в контрольной группе, Vе — средний объём опухолей в опытной группе (мм3).

Значимыми считали значения ТРО ≥50%.

Этическая экспертиза

Все эксперименты проводили в соответствии с этическими требованиями к исследованиям на экспериментальных животных, утверждёнными в ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, документ № Act708n от 23.08.2010.

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов эксперимента in vitro проводили с помощью пакета GraphPad Prism версии 9.0 (Graphpad Software Inc, США). Из нелинейной регрессии определяли IC50 и коэффициент детерминации модели — R2. Количественные данные IC50 представлены в виде М±SD (среднее арифметическое и стандартное отклонение). Статистический анализ исследований противоопухолевой активности in vivo проводили с использованием Statistical Package for the Social Sciences версии 25.0 (IBM, США). Выявление различий между контрольной группой и каждой лечебной группой выполняли с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни. На рисунках показаны средние значения с планками погрешностей в виде стандартной ошибки среднего. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Антипролиферативный эффект фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» in vitro

Коньюгаты С115Н МГЛ-Dz в присутствии пропиина не оказывали цитотоксического действия на клетки HEK-293 и плаценты, предположительно — из-за отсутствия мембранных рецепторов эстрогенов (GPER1), связывающих дайдзеин.

Клетки MCF7 оказались максимально чувствительны к фармакологическим парам «С115Н МГЛ-Dz + пропиин», IC50 конъюгата в присутствии пропиина составила 0,53 мкМ.

Клетки MIA PaCa-2 проявляли большую чувствительность к паре «С115Н МГЛ-Dz + пропиин», чем клетки НТ29 (IC50=6,4 и 6,9 мкМ, соответственно).

Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» не оказывала цитотоксического действия на клетки рака толстой кишки (COLO205), предположительно — из-за низкой экспрессии/отсутствия мембранных рецепторов эстрогенов (табл. 2).

 

Таблица 2. Цитотоксическая активность фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» и дипропилтиосульфината на моделях различных опухолевых клеток и здоровых клеток человека

Table 2. Cytotoxicity of «C115H MGL-Dz + propiin» and dipropylthiosulfinate on healthy and different cancer cells

Тип клеток	Клеточная линия	IC50, мкМ
		С115Н МГЛ-Dz + пропиин*	Дипропилтиосульфинат
Клетки эмбриональной почки	HEK-293	ND**	34,23±0,21
Плацента	–	ND	42,10±0,54
Рак молочной железы	MCF7	0,5±0,04	15,03±0,14
	SKBR3	1,1±0,08	60,10±0,58
	T-47D	1,9±0,18	51,75±0,55
Рак толстой кишки	HT29	6,9±0,40	43,10±0,47
	COLO205	ND	48,61±0,53
Рак поджелудочной железы	MIA PaCa-2	6,4±0,50	62,62±0,65
Рак предстательной железы	DU145	17,4±0,90	60,99±0,61
	PC3	16,9±0,50	51,20±0,54

* Концентрация пропиина — 1 мг/мл; ** ND — не обнаружено

* Concentration of propiin — 1 mg/ml; ** ND — not detected

 

Все исследуемые клетки не проявляли чувствительности к «C115H МГЛ-Dz + PBS» (без субстратов).

Влияние дипропилтиосульфината на жизнеспособность опухолевых клеток in vitro

Влияние дипропилтиосульфината, образованного в результате ферментативной реакции β-элиминирования пропиина, катализируемой С115Н МГЛ in vitro, на жизнеспособность опухолевых клеток тестировали на культурах клеток различных злокачественных новообразований: MCF7, SKBR3, T47D, HT29, COLO205, MIA PaCa-2, DU145, и PC3, а также на клетках эмбриональной почки HEK-293 и плаценты человека.

Как показано в табл. 2, все клеточные линии были чувствительны к действию дипропилтиосульфината. Значения IC50 варьируют в диапазоне от 15,03 до 66,36 мкМ.

Клетки MCF7 оказались наиболее чувствительными к дипропилтиосульфинату, IC50 составила 15,07 мкМ.

На моделях рака толстой кишки для клеток HT29 и COLO205 показаны близкие значения IC50, равные 43,1 и 48,6 мкМ соответственно, что указывает на одинаковую чувствительность к дипропилтиосульфинату.

Из моделей рака предстательной железы культура клеток PC3 показала более высокую чувствительность к воздействию дипропилтиосульфината (IC50=51,20 мкМ) по сравнению с DU145 (IC50=60,99 мкМ).

Дипропилтиосульфинат, полученный из фармакологической пары «С115Н МГЛ + пропиин», оказывал цитотоксическое действие не только на разные виды опухолевых клеток, но и на клетки HEK-293 и плаценты человека, где IC50=34,23 и 42,10 мкМ соответственно (см. табл. 2).

Противоопухолевая эффективность фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» на моделях ксенографтов человека у мышей линии BALB/c nude

На всех использованных моделях ксенографтов опухолей человека (SKBR3, MIA PaCa-2, и HT29) использовали одинаковую схему лечения. Животные в опытных группах получали внутрибрюшинно препарат С115Н МГЛ-Dz или С115Н МГЛ, а спустя 1,5 ч — пропиин или PBS интратуморально. Контрольная группа получала раствор PBS в эквивалентных объёмах. Схема лечения включала ежедневное введение препаратов в течение 10 дней.

При лечении иммунодефицитных мышей с имплантированными клетками SKBR3 фармакологической парой «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» наблюдали существенное уменьшение объёма опухолей. К 5-му дню терапии фиксировали высокий статистически значимый противоопухолевый эффект на уровне ТРО=89% (p=0,02). К концу лечения (10-е сутки после начала терапии) ингибирующий эффект сохранялся практически на том же уровне и обеспечил ТРО=85% (p=0,04; рис. 1).

 

Рис. 1. Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» уменьшает объём опухоли in vivo на модели рака молочной железы SKBR3 y мышей BALB/c nude.

Fig. 1. The pharmacological pair «C115H MGL-Dz + propiin» decreases tumor volume in vivo in the nude BALB/c mice with SKBR3 human breast cancer xenografts.

 

Рис. 2. Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» уменьшает объём опухоли in vivo на модели рака поджелудочной железы MIA PaCa-2 y мышей BALB/c nude.

Fig. 2. The pharmacological pair «C115H MGL-Dz + propiin» decreases tumor volume in vivo in the nude BALB/c mice with MIA PaCa-2 pancreatic adenocarcinoma cancer xenografts.

 

Рис. 3. Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» уменьшает объём опухоли in vivo на модели рака толстой кишки HT29 y мышей BALB/c nude.

Fig. 3. The pharmacological pair «C115H MGL-Dz + propiin» decreases tumor volume in vivo in the nude BALB/c mice with HT29 colon cancer xenografts.

 

На модели ксенографтов рака поджелудочной железы человека MIA PaCa-2 фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» показала биологически значимый ингибирующий эффект на уровне ТРО=50% (p=0,011; рис. 2) на 10-е сутки после начала лечения.

На модели ксенографтов рака толстой кишки человека HT29 терапия фармакологической парой «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» также вызывала биологически значимое торможение роста (ТРО=52%, p=0,04; рис. 3) на 10-е сутки после начала лечения.

Введение фармакологической пары с неконъюгированным ферментом «C115H МГЛ + пропиин», а также замена пропиина на PBS («С115Н МГЛ-Dz + PBS») не давало биологически значимого эффекта на всех моделях ксенографтов.

Оценка переносимости лечения у мышей BALB/c nude

На всех исследованных моделях введение фармакологических пар «C115H МГЛ-Dz + пропиин» не вызвало значимого уменьшения массы тела по сравнению с первым днём лечения. Поведение мышей было без особенностей в течение всего периода наблюдения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Использование фармакологических пар «фермент + пролекарство» может повысить эффективность и безопасность традиционной химиотерапии рака. Молекулярный вектор (антитела, изофлавоны и другие молекулы) переносит фермент к месту расположения опухолевых клеток, где фермент взаимодействует c пролекарством. Благодаря структурной схожести с эстрогенами, дайдзеин является идеальным средством для доставки лекарств к опухолевым клеткам, гиперэкспрессирующим мембранные рецепторы эстрогенов (например, GPER1) [13], в частности, к клеткам рака молочной железы (SKBR3) [14], рака поджелудочной железы (MIA PaCa-2) [15] и даже, в ряде случаев, рака толстой кишки (HT29) [16].

Израильские учёные первыми использовали дайдзеин для направленной доставки препаратов к клеткам с поверхностными эстрогеновыми рецепторами (ER). Доказано специфическое связывание конъюгатов (аллииназы–дайдзеин) с рецепторами эстрогенов клеток рака яичников человека (OVCAR3) и показана терапевтическая эффективность фармакологической пары — конъюгата и субстрата, аллиина, которые in situ образовали аллицин, обладающий противоопухолевой активностью [17].

Ранее было показано, что разные виды тиосульфинатов могут быть получены с помощью фермента метионин-γ-лиазы при расщеплении сульфоксидов:

• S-аллил-L-цистеина (аллиин);
• S-метил-L-цистеина (метиин);
• S-этил-L-цистеина (этиин);
• S-пропил-L-цистеина (пропиин).

Эта реакция протекает как при использовании МГЛ дикого типа, так и её более эффективной мутантной формы, С115Н МГЛ [9].

Таким образом, для направленной доставки ферментного компонента С115Н МГЛ к поверхности эстроген-зависимых опухолей нами был получен конъюгат С115Н МГЛ с дайдзеином — С115Н МГЛ-Dz — и протестирована эффективность конъюгата в присутствии пропиина («С115Н МГЛ-Dz + пропиин») in vivo и in vitro на разных моделях солидных опухолей.

В настоящей работе мы сравнили цитотоксическую активность фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» и конечного продукта ферментативной реакции С115Н МГЛ и пропиина — дипропилтиосульфината (см. табл. 2).

Наибольший эффект был отмечен у дипропилтиосульфината, образованного из фармакологических пар «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» in situ, который показал высокий цитотоксический эффект (IC50 <17,4 мкМ; см. табл. 2) на:

• ER+ GPER1+ SKBR3 [14];
• ER+ GPER1+ MCF7 [18];
• ER+ GPER1+ T47D [18];
• Erβ+ GPER1+ HER2/neu+ HT29 [16];
• ER+ GPER1+ MIA PaCa-2 [15].

Максимальный цитотоксический эффект был достигнут на всех клетках с гиперэкспрессией мембранных рецепторов эстрогенов, в то время как клетки рака толстой кишки (COLO205) чувствительности к фармакологической паре «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» не демонстрировали, предположительно — из-за низкой концентрации или отсутствия мембранных рецепторов эстрогенов.

Нами ранее было показано, что конъюгаты С115Н МГЛ-Dz могут связываться на поверхности раковых клеток 22Rv1, а при введении пропиина в опухоль — катализировать расщепление пропиина с образованием дипропилтиосульфинатов. Конечный продукт реакции приводил к снижению объёма опухоли по сравнению с контролем (ТРО=70,0%) [19].

В настоящей работе при лечении животных фармакологической парой «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» наблюдалось значительное уменьшение объёма опухоли в клеточной линии GPER1+ SKBR3 с гиперэкспрессией мембранных рецепторов эстрогенов (ТРО=89% по сравнению с контролем) in vivo.

Кроме того, гиперэкспрессия GPER1 в клетках Panc1 [15] позволяет дайдзеину связываться с ER–Panc1 более эффективно, чем с ER+ MIA PaCa-2, что может объяснять более эффективное уменьшение объёма опухолей под воздействием «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» на модели ксенографтов человека Panc1 [19], чем на модели MIA PaCa-2.

В клетках HT29 дайдзеин может связываться с GPER1 и/или мембранными ERβ и при терапии фармакологической парой «С115Н МГЛ-Dz + пропиин», ТРО составило почти 52%. C другой стороны, ранее нами было показано [19], что лечение не приводит к достоверному уменьшению объёма опухоли SW620 по сравнению с контролем из-за отсутствия экспрессии рецепторов связывания дайдзеина на поверхности клеток. В контрольных группах — «С115Н МГЛ-Dz + PBS» или «С115Н МГЛ + пропиин» — не наблюдалось значительного эффекта во всех протестированных клеточных линиях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цитотоксичность С115Н МГЛ-Dz в присутствии пропиина оказалась гораздо выше, чем цитотоксичность конечного продукта, дипропилтиосульфината, образуемого фармакологической парой «C115H МГЛ + пропиин». Фармакологическая пара «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» тормозила рост солидных злокачественных новообразований in vivo. Наиболее чувствительными оказались ксенографты с гиперэкспрессией мембранных рецепторов эстрогенов SKBR3. Полученные результаты послужат основой для дальнейших исследований на тему использования фармакологических пар как нового подхода для лечения рака.

Дополнительно

Источник финансирования. Исследование и публикация осуществлены при поддержке государственной программы Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, государственное задание № 075-01551-23-00 (ФССП-2023-0006).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Л. Або Кура — получение и анализ данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста и редактирование статьи; С.Ш. Каршиева, Ю.А. Борисова — получение и анализ данных; В.С. Покровский — разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных.

Additional information

Funding source. This work was funded by the State Program of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (N 075-01551-23-00; FSSF-2023-0006).

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Abo Qoura L — obtaining and analysing data, review of publications on the topic of the article, writing of the manuscript; Karshieva SS, Borisova JA — obtaining and analysing data; Pokrovsky VS — research design, review of publications on the topic of the article, analysis of the obtained data.

About the authors

Louay Abo Qoura

Peoples’ Friendship University of Russia; N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: louay.ko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5391-5077
Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198, Moscow; 24 Kashirskoe shosse, Moscow 115478

Saida S. Karshieva

Peoples’ Friendship University of Russia; N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: skarshieva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2469-2315
SPIN-code: 9154-7071
Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198, Moscow; 24 Kashirskoe shosse, Moscow 115478

Julia A. Borisova

Peoples’ Friendship University of Russia; N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: ulkabor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0073-7729
SPIN-code: 9757-5847
Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198, Moscow; 24 Kashirskoe shosse, Moscow 115478

Vadim S. Pokrovsky

Peoples’ Friendship University of Russia; N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: pokrovskiy-vs@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0003-4006-9320
SPIN-code: 4552-1226

MD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198, Moscow; 24 Kashirskoe shosse, Moscow 115478

References

Supplementary files