Perspectives for antitumor vaccines application

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Опухолеспецифические вакцины на основе иммунокомпетентных клеток — одно из перспективных направлений иммунотерапии. Противораковые вакцины на клеточной основе часто готовят из целых клеток или клеточных фрагментов, содержащих почти все опухолевые антигены, что вызывает более широкий антигенный иммунный ответ. Многообещающий противоопухолевый эффект в клинической практике оказывают персонализированные неоантигенные противораковые клеточные вакцины на основе дендритных клеток (ДК) [1]. Вакцины на основе ДК обладают рядом преимуществ, например — способностью задействовать как врождённый, так и адаптивный иммунитет, а также вырабатывать долговременную иммунологическую память против рецидива опухоли. ДК являются антигенпрезентирующими клетками и более эффективны в активации покоящихся Т-клеток [2]. Аутологичные ДК также могут быть снабжены многочисленными типами опухолевых антигенов, включая опухолевую мРНК, неоантиген или синтетические пептиды, полученные из опухолеассоциированных антигенов (ОАА), а также цельные опухолевые лизаты. Основным преимуществом клеточных вакцин является то, что они, как правило, безопасны и хорошо переносятся. В вакцинах против рака в основном используются ОАА и опухолеспецифические антигены для активации иммунной системы пациента. Теоретически, вакцина могла бы спровоцировать как специфический клеточный иммунитет, так и гуморальный иммунный ответ, чтобы предотвратить рост опухоли и в конечном итоге уничтожить опухолевые клетки [3]. Во многих клинических исследованиях аутологичные цельноклеточные вакцины используются в качестве адъювантов [4].

В настоящее время большинство противораковых вакцин всё ещё находятся на стадии доклинических и клинических исследований. Необходимо разработать более специфические антигены и платформы для создания вакцин. Учитывая большое разнообразие методологий и технологий изготовления противоопухолевых вакцин на основе иммунных клеток, весьма актуальным вопросом является определение наиболее перспективных, эффективных и безопасных методов клеточной вакцинации против рака на основе анализа научных статей и данных клинических испытаний за период с 2016 по 2023 год, что и стало задачей настоящего обзора. Для этого упомянутые в научной литературе технологии классифицировали по происхождению активного компонента, условно разделив их на неклеточные и клеточные иммунотерапевтические подходы.

В обзорной статье В.М. Моисеенко [5] используется следующая классификация противоопухолевых вакцин:

1. вакцины на основе цельных клеток:
   
   1. аутологичные — немодифицированные и модифицированные (трансфекция);
   2. аллогенные
2. вакцины на основе аутологичных белков теплового шока;
3. ганглиозидные вакцины;
4. пептидные вакцины;
5. ДНК-вакцины;
6. рекомбинантные вирусные вакцины;
7. вакцины на основе ДК.

Последнее из перечисленного, т.е. вакцины на основе ДК, исходя из принципа структурной характеристики, должны были быть отнесены к группе 1а).

В доступной нам литературе отсутствует единая классификации противоопухолевых вакцин, однако большинство зарубежных источников делят вакцины на:

1. клеточные вакцины;
2. вакцины на основе вирусов;
3. пептидные вакцины;
4. вакцины на основе нуклеиновых кислот.

Для составления структуры нашей статьи мы использовали последний вариант классификации, разделяя противоопухолевые вакцины на неклеточные и клеточные.

НЕКЛЕТОЧНЫЕ ВАКЦИНЫ

Онколитические вирусы

Онколитические вирусы действуют посредством двух основных механизмов: прямого лизиса инфицированных вирусом раковых клеток и высвобождения опухолевых антигенов в результате вирусного взрыва. В этой ситуации онколитические вирусы действуют как противоопухолевые вакцины, поскольку иммуногенность вируса сочетается с опухолевыми антигенами, которые направляют специфичность противоопухолевого адаптивного иммунного ответа [6].

Онколитические вирусы — это вирусы, встречающиеся естественным образом или полученные в лаборатории путём модификации природных вирусов, способные заражать и лизировать (разрушать) раковые клетки, но не нормальные клетки [7]. В настоящее время в качестве онколитических вирусов применяются (либо проходят клинические испытания):

• онколитические вирусы на основе вируса простого герпеса: T-VEC, HF-10, HSV1716, G207, M032;
• онколитические вирусы на основе аденовирусов: Oncorine или H101, Onyx-015, DNX-2401, ONCOS-102, VCN-01, LOAd-703, ICOVIR-7 и ICOVIR-5, CG0070;
• онколитический вирус кори: MV-CEA и MV-NIS;
• другие онколитические вирусы: Pelareorep, вирус болезни Ньюкасла (NDV), парвовирус H-1 (ParvOryx), Cavatak, JX-594 или Pexa-Vec, GL-ONC1, альфа-вирус М1 [8].

Из всех вышеупомянутых онколитических вирусов, только T-VEC (коммерческое название вируса — Imlygic, компания «Amgen», США) был одобрен Администрацией по делам продовольствия и медикаментов (FDA) США для клинического использования после успешных клинических испытаний фазы I, II и III [8–10]. Это генетически модифицированный вирус для местного лечения неоперабельной метастатической меланомы, рецидивирующей после первоначальной операции. Доклинические испытания на мышах продемонстрировали высокую эффективность T-VEC в комбинации с ипилимумабом со значительным увеличением медианы выживаемости, полной регрессией инъецированных опухолей и 80% регрессией неинъекционных контралатеральных опухолей, по сравнению с любым из препаратов в отдельности [9]. Кроме того, в доклинической фазе была продемонстрирована системная эффективность и долговечность этого вируса: 92% иммунных ответов пациентов при инъекционных и неинъекционных поражениях сохранялись в течение периода от 7 мес до 31 мес [11].

Онколитические вирусы имеют схожие друг с другом проблемы, такие как побочные эффекты (в том числе цитокиновый шторм, аутоиммунные события) и необходимость проведения комбинированной терапии, т.к. одного типа онколитического вируса недостаточно для уничтожения всех раковых клеток из-за их гетерогенности и сложности, а также из-за устойчивости некоторых раковых клеток с нетрансформированными поддерживающими опухоль клетками к определённым онколитических вирусам [7].

Раковые вакцины на основе бактериальных векторов

Бактерии, подвергнутые аттенуации, способствуют стимуляции иммунитета относительно раковых клеток. Способность бактерий проникать в ткани, а также широкий спектр методов контроля, — ключевые аргументы в пользу использования бактерий [12]. Принцип использования бактерий заключается в изменении их структуры для усиления противоракового эффекта. Кроме того, бактерии дополнительно усиливают иммунный ответ при введении их параллельно с аутологичными противораковыми вакцинами [13].

Основные выведенные бактериальные линии, применяемые для иммуномодуляции, — Salmonella typhimurium и Clostridium novyi, выбранные по причине анаэробного способа существования [14]. Бактерии вводятся в организм, где активируются и находят благоприятную среду для размножения — раковую опухоль, лишённую капиллярной сети. В процессе жизнедеятельности они расширяют свой ареал обитания, используя для развития ферментированный клеточный субстрат анаэробной среды, что приводит к смерти раковых клеток, лишённых доступа к кислороду.

Изучение влияния аттенуированного штамма S. typhimurium на III стадию меланомы привело к определению максимально переносимых концентраций [15]. S. typhimurium может быть дополнительно покрыта полидопамином, который нагревается при лазерном облучении, что позволяет улучшить терапевтический эффект при облучении бактерий, заселяющих раковую опухоль. Однако довольно низкий процент заселения опухолей данной бактерией способствовал приостановке клинических исследований [16].

Споры C. novyi вводились в больных раком животных. Они успешно разрослись в области с низкой концентрацией кислорода и разрушили прилегающие раковые клетки (кроме тех, что имели доступ к кислороду организма), что привело к полной ремиссии у 30% больных животных, несмотря на специфику избегания раковых клеток, приграничных к аэробной среде [17].

Широко используемой вакциной на основе штамма ослабленной живой бычьей туберкулёзной палочки (Mycobacterium bovis) является Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Урологи используют BCG для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [18, 19]. В начале 2000-х BCG использовался как адъювант противоопухолевых вакцин. Эти вакцины в основном состояли или из ДК, либо из смешанных опухолевых клеток [20, 21]. Например, при лечении рака лёгких определяли эффективность и выживаемость пациентов при лечении комбинированной вакциной Bec2/BCG. Результаты исследования показали, что вакцина не повлияла на исходные состояния пациентов [22].

В исследовании 2021 года была представлена разработка новой платформы для персонализированной вакцины против рака на основе BCG, которая способна улучшить иммунные ответы на опухолевые антигены путём покрытия бактерий модифицированными специфическими для опухоли пептидами. Кроме того, улучшенная иммунотерапия BCG может быть комбинирована с терапией с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек для получения нормального контроля роста опухоли [23]. Рассматривались также и различные виды вмешательств с использованием BCG при таких онкологических заболеваниях, как лейкемия, рак мочевого пузыря, рак лёгких и меланома. Потенциал вакцины на основе BCG возможен только в комбинации с разными антигенами и адъювантами.

Нуклеиновые вакцины

Нуклеиновые вакцины на основе ДНК и мРНК — перспективная разработка биосовместимых наноносителей клеточного типа для инициирования и усиления противоопухолевых реакций. Это осуществляется путём доставки генетической информации, кодирующей опухолевые антигены, с её последующей экспрессией в организме хозяина.

Интерес к разработке ДНК-вакцин был вызван тем, что ДНК обладает лучшей стабильностью и более длительным временем присутствия в организме, чем мРНК. Основой ДНК-вакцин против рака служат бактериальные плазмиды, кодирующие один или несколько онкологических антигенов для индуцирования активации гуморальных и клеточных иммунных реакций. ДНК-вакцины редко связываются с хромосомами хозяина, при этом они кодируют несколько антигенов, которые обладают большой производительностью. Наблюдается низкая частота инсерционных мутаций, по сравнению с частотой спонтанных мутаций. Антигены, экспрессируемые противораковыми ДНК-вакцинами, имеют ту же видовую модификацию, что и естественные опухолевые антигены.

В настоящее время существует два вида мРНК-вакцин: нереплицирующиеся мРНК и самоамплифицирующиеся РНК (SAM). Структура SAM включает альфавирус и две открытые рамки считывания — для кодирования объективного антигена и кодирования компонента репликации вируса. Такое строение позволяет SAM при низких дозах вакцинации продуцировать большое количество антигена в течение определённого периода и вызывать стойкий иммунный ответ. Несмотря на то, что мРНК является идеальной платформой для персонализированного приготовления неоантигенной вакцины, существенными недостатками мРНК-вакцин до сих пор остаются их нестабильность, врождённая иммуногенность и неэффективность доставки in vivo [24–25]. В клинических испытаниях мРНК-вакцин упор делается на нереплицирующиеся мРНК [23].

Многочисленные клинические испытания показывают, что терапевтические средства на основе нуклеиновых кислот более эффективны при совместном применении с агентами, действующими на других уровнях (ингибиторы иммунных контрольных точек, химиотерапевтические средства, лучевая терапия). Кроме того, первые доклинические исследования показали, что различные виды нуклеиновых кислот, действующие на разных уровнях лечения рака, могут быть объединены для получения синергии [24, 25].

Вакцины на основе пептидов

Любой белок (либо пептид), который продуцируется опухолевыми клетками, в свою очередь имеет мутации. Именно они могут выступить в качестве опухолевого антигена. Вакцины на основе пептидов применяют в лечении злокачественных новообразований путём введения в организм пептидов определённых ОАА. В данный момент этот вид лечения проходит клинические испытания.

Предварительные данные клинического тестирования указывают на то, что ответ на терапию наиболее эффективный в том случае, если ОАА презентируются ДК. Эти клетки получают из организма пациента, после чего загружают их необходимыми ОАА, а затем вводят обратно (внутрикожно). Они стимулируют эндогенные Т-клетки и, соответственно, их ответ на ОАА. Имеются убедительные экспериментальные доказательства того, что пептиды, представляемые иммунной системе в течение нескольких дней, высокоиммуногенны. По этой причине проводятся исследования интранодального введения пептидов, в том числе с ко-стимулирующими факторами, адъювантами [26]. Пептидная вакцина окажется максимально эффективной, если будет способна, избегая иммунотолерантность, индуцировать Т-клеточный (Т-хелперы) и В-клеточный ответ одновременно [27].

Пептиды, которые можно использовать для лечения рака, разделяются на три основные группы:

1. антимикробные (цекропин А и магайнин 2);
2. клеточно-проникающие (ТАТ);
3. опухоль-таргетные (NGR и RGD).

Клинические испытания I, II и III фазы проводились в начале XXI века и включали:

• иммунодоминантный пептид HER-2/neu (рак лёгких, молочной железы или яичников) [28];
• муцин-1 (MUC1, Stimuvax, рак молочной железы или толстой кишки) [29];
• карциноэмбриональный антиген (колоректальный рак, рак желудка, молочной железы, поджелудочной железы и немелкоклеточный рак лёгкого) [30];
• простатспецифический мембранный антиген (рак предстательной железы) [31].

In-situ вакцины

Вакцина in situ (ISV) представляет собой процедуру, которая должна индуцировать иммунную гибель раковых клеток. Из погибших опухолевых клеток высвобождаются антигены, которые в сочетании с иммуностимуляторами превращают каждую погибшую опухолевую клетку в своеобразную вакцину. Самое большое преимущество ISV перед другими вакцинами состоит в том, что они персонализированы, не требуют скрининга пациента на наличие антигена, а также обладают сильной иммунной памятью. Эффективность вакцины зависит от экспрессии иммуногенных антигенов в опухоли во время лечения [32, 33]. Например, ISV с использованием уникального лиганда Toll-подобного рецептора 9 (TLR9) — K3-SPG — индуцирует длительный системный иммунный ответ и синергирует с системной и местной иммунотерапией [34].

Терапия ингибиторами контрольных точек (CPI) по своей природе имеет ограничения в виде низкой скорости ответа. Именно поэтому главное преимущество использования ISV в комбинации с CPI — увеличение вероятности повышения скорости ответа. С другой стороны, критическим ограничением CPI является проблема серьёзных системных побочных действий.

Многие исследования включали CPI в комбинации с K3-SPG. Монотерапия K3-SPG сама по себе достаточно хорошо индуцирует как системные ответы, так и ответы памяти. Комбинация с анти-CD40 дополнительно усиливает противоопухолевую активность K3-SPG. В частности, противораковые ISV достигли значительного прогресса за счёт использования преимуществ биоматериалов, которые могут комбинировать антигены и адъюванты, устранять проблемы с доставкой антигенов и манипулировать иммунными клетками ISV [35].

Вызывает интерес также ISV, изготовленная из наночастиц [36]. В вакцину добавляют молекулу шаперона PBA-nChap, которая способна эффективно улавливать, защищать и облегчать движение опухолевых клеток.

КЛЕТОЧНЫЕ ВАКЦИНЫ

Опухолеспецифические клеточные вакцины — это вид вакцин против рака, которые используют клетки иммунной системы для активации противоопухолевого иммунного ответа. Чаще всего используются ДК — антигенпрезентирующие клетки, которые способны захватывать, обрабатывать и представлять антигены на своей поверхности для распознавания и активации Т-лимфоцитов [37]. Опухолеспецифические клеточные вакцины индивидуализированы для каждого пациента и содержат антигены, которые уникальны для его опухоли. Это позволяет избежать толерантности иммунной системы к опухолевым антигенам и повысить специфичность и эффективность иммунотерапии [38]. Опухолевые антигены могут быть представлены в различных формах, таких как опухолеспецифические пептиды, белки, клетки, находящиеся в состоянии апоптоза, нуклеиновые кислоты (ДНК, мРНК) и др. [39]. После того, как ДК загружают опухолевыми антигенами, они вводятся обратно в организм пациента, где стимулируют Т-лимфоциты, которые способны узнавать и уничтожать опухолевые клетки [40].

Опухолеспецифические клеточные вакцины — одно из наиболее перспективных направлений в развитии иммунотерапии рака. Они имеют ряд преимуществ, таких как высокая специфичность, низкая токсичность, длительный иммунный ответ и возможность индуцировать память иммунной системы. Однако при их использовании сталкиваются и с рядом проблем, таких как сложность производства, высокая стоимость, неоднородность опухолевых антигенов, иммуносупрессия опухолью и недостаточная миграция ДК в лимфатические узлы.

Моновакцины на основе дендритных клеток

ДК — это один из мощных видов антигенпрезентирующих клеток, которые способны активировать незрелые кластеры дифференцировки CD8 и Т-клетки памяти в дополнение к хелперным Т-клеткам и В-клеткам [41].

ДК можно получить из нескольких клеток-предшественников, таких как непролиферативные моноциты CD14⁺ из периферической крови и пролиферативные клетки-предшественники CD34⁺ из костного мозга и пуповинной крови [42]. Широко изучены и применяются ДК, выделенные из моноцитов [43]. В оригинальной статье бразильских исследователей проводили сравнительный анализ выхода ДК, полученных из моноцитов автоматическим и ручным методом с использованием наслаивания на градиенте плотности [44].

Распространённым методом также является получение аллогенных ДК из костного мозга. В основном дифференцировка клеток костного мозга в ДК происходит путём культивирования их с GM-CSF — важным цитокином для развития ДК in vitro. [45] Очень подробное описание протокола по выделению ДК из костного мозга приводится в исследованиях V. Pham и соавт. [46].

Альтернативный источник получения ДК — пуповинная кровь, но количество получаемого материала ограничено [47–49]. Именно поэтому при выделении моноцитов используют CD34⁺, который позволяет значительно увеличить количество миелоидных предшественников.

Одним из успешных проектов по внедрению персонализированной иммунотерапии является компания «Dendreon» (Dendreon Corporation, США). В 2010 году их методику лечения официально одобрили в FDA. Сама методика состоит в получении аутологичной вакцины на основе ДК, которые созревают in vitro в присутствии кислой фосфатазы простаты (PAP) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Суть данного метода состоит в использовании лишь одного распространённого антигена. По данным на начало 2023 года, с 2010 года лечение прошли более 40 тысяч пациентов. Одним из интересных преимуществ лечения является отсутствие перекрёстного взаимодействия с прочими медицинскими препаратами и короткий курс лечения.

Моновакцины на основе эффекторных Т-клеток

В вакцинологии рака Т-клетки применяются реже, чем ДК, но в последнее время новые открытия в области молекулярной и клеточной биологии демонстрируют перспективы использования Т-клеток против рака. Технология Т-клеточных вакцин предусматривает активацию Т-клеток с помощью цитокинов, таких как интерлейкин-2 (IL-2) или интерлейкин-15 (IL-15), или с помощью антиген-представляющих клеток. По данным сайта ClinicalTrials.gov, сейчас находятся на стадии клинических исследований 12 противоопухолевых моновакцин на основе эффекторных Т-клеток. Вакцины направлены против различных типов рака, таких как меланома, рак лёгкого, рак головы и шеи, рак простаты и другие. Кроме того, в разработке моновакцин используют разные виды Т-клеток, такие как цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), тучные клетки (MC), регуляторные Т-клетки (Treg) и другие. Они индуцируют сильный и длительный иммунный ответ на опухоль, который может преодолевать иммуносупрессию и толерантность к опухолевым антигенам.

Например, в исследовании Национального института рака (США) участвовали 45 пациентов с рабдомиосаркомой и саркомой Юинга в возрасте от 5 до 35 лет. Комбинированное вмешательство включало:

• 3 инъекции аутологичных ДК, обработанных пептидами, полученными из опухолеассоциированных транслокационных мутаций, а также HLA-A2-связывающим пептидом Е7;
• химиотерапию индинавиром;
• трансплантацию аутологичных Т-клеток.

Результаты демонстрируют минимальную токсичность, 5-летняя общая выживаемость пациентов, начавших иммунотерапию, — 43%. У 39% реципиентов были зафиксированы иммунные ответы на пептиды транслокационной мутации, у 25% — на пептид Е7. Исследование завершено по окончании II фазы [50].

Наиболее обнадёживающим результатом является то, что некоторые из этих вакцин показали хорошую безопасность и эффективность в фазах I и II клинических испытаний. Например, вакцина из цитотоксических Т-лимфоцитов, специфических для антигена NY-ESO-1, продемонстрировала частичную или полную регрессию опухоли у 61% пациентов с метастатической меланомой [51]. Вакцина из тучных клеток, специфических для антигена MAGE-A3, продемонстрировала стабилизацию заболевания у 50% пациентов с метастатическим раком головы и шеи. Вакцина из регуляторных Т-клеток, специфических для антигена PSA, продемонстрировала снижение уровня PSA у 50% пациентов с раком простаты. Цитотоксические Т-лимфоциты в сочетании с химиотерапией оцениваются в качестве терапии первой линии у пациентов с Эпштейн–Барр-положительной карциномой носоглотки [52].

Клиническое испытание метода терапии Т-клетками с химиотерапией гемцитабином и карбоплатином успешно прошло II фазу и находится на III фазе исследований. Т-клетки отбирали преимущественно по CD8-позитивным меткам и специфичности к иммунодоминантным антигенам EBV (BZLF1, BRLF1, BRMF1 или EBNAs 3A, 3B, 3C), LMP2, LMP1, EBNA1. В другом исследовании 88% пациентов с острым лимфобластным лейкозом, ассоциированным с синдромом Дауна, достигли полной ремиссии в результате лечения трансдуцированными Т-клетками — CTL019 [53]. Примечательно, что сочетанная терапия индуцирует популяцию Т-клеток с активным хемокиновым сигналингом, низким уровнем ко-ингибирующих рецепторов и высокой цитотоксичностью.

Моновакцины на основе естественных клеток-киллеров

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) представляют собой врождённые лимфоциты, которые обеспечивают эффективный и быстрый ответ на чужеродные патогены и опухоли [54]. Они могут быть получены из аллогенных клеток, которые не вызывают реакции «трансплантат против хозяина» и не секретируют основные цитокины, которые запускают цитокиновый шторм [55]. Именно поэтому NK-клетки являются идеальными «воинами» для иммунотерапии рака. Однако существует ограничение в клинической практике — сложность получения большого количества функциональных NK-клеток.

Для получения большого количества NK-клеток японские исследователи N. Sakamoto и соавт. [56] добавляли ретронектин-индуцированные T-клетки (RN-T) в культуральной среде GT-T510. Культивировали в специальные мешки для выращивания клеток CultiLife (Takara Bio, Япония). В результате общая популяция клеток увеличилась, и сильно экспрессировали функциональные маркёры CD56.

Большинство иммунных клеток с трудом проникают в солидную опухоль, что приводит к неудовлетворительному терапевтическому эффекту. В рамках исследования путей решения этой проблемы были изучены наноразмерные внеклеточные везикулы, которые участвуют в противоопухолевой активности NK-клеток. Внеклеточные везикулы, полученные из NK-клеток, проникают через любые физиологические барьеры, а также обладают способностью убивать опухолевые клетки и возобновлять иммунные клетки даже в условиях иммуносупрессии, что помогает преодолеть иммунную толерантность в опухолях [56].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наиболее очевидным выводом данного краткого обзора является широкое разнообразие видов опухолеспецифических вакцин и их стремительное совершенствование. При этом следует понимать, что монотерапия противораковыми вакцинами даёт лишь скромные клинические преимущества. Клиническая польза от них ограничена, и, несмотря на успешные индукции, иммунные реакции со временем ослабевают. Соответственно, в группе вакцинированных повышается рецидивность.

Тем не менее, разработка противораковых клеточных вакцин — перспективное направление в иммунотерапии. Всё больше персонализированных и комбинированных вакцин с каждым годом проходят клинические испытания. Можно сделать вывод, что преимуществом обладают вакцины в комбинации с другими иммуномодулирующими агентами.

По данным ресурса ClinicalTrials.gov, в мире (по состоянию на июнь 2023 года) зарегистрировано 1099 исследований, связанных с испытаниями противораковых вакцин, из которых статус «Завершено» имеют 550 исследований. Среди завершённых, однако, лишь 158 исследований представили результаты [57].

Интересными для анализа являются исследования, завершившие II фазу клинических исследований и находящиеся на III фазе — иными словами, доказавшие безопасность на здоровых добровольцах, и эффективность — на пациентах. Таких насчитывается 25 исследований, из них 22 завершили II фазу, а 3 — приступили к III фазе. Это свидетельствует о большой активности исследований в данной области.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Публикация выполнена в рамках федерального проекта «Развитие человеческого капитала в интересах регионов, отраслей и сектора исследований и разработок» национального проекта «Наука и университеты», шифр тематики FSRG-2022-0009.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: И.Э. Николаева — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста и редактирование статьи; А.С. Гольдерова — редактирование и научное руководство; А.Н. Егоров — обзор литературы, написание текста; Р.А. Готовцев — обзор литературы, написание текста; И.П. Троев — редактирование, обзор литературы, написание текста; К.С. Таюрская — обзор литературы, написание текста.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The publication was issued within the framework of the federal project «Development of human capital in the interests of regions, industries and the research and development sector» of the national project «Science and universities», code FSRG-2022-0009.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Nikolaeva IE — reviewed the literature, collected and analyzed literature, wrote the text, and edited the article; Golderova AS — editing and scientific guidance; Egorov AN — reviewed the literature, wrote the text; Gotovsev RA — reviewed the literature, wrote the text; Troev IP — edited the article, reviewed the literature, wrote the text; Tayurskaya KS — reviewed the literature, wrote the text.

About the authors

Irina E. Nikolaeva

North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov

Author for correspondence.
Email: dyimovochka1992@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8691-9303
SPIN-code: 2717-7453

Researcher, Laboratory of Medical Biotechnologies

Russian Federation, 36 Kulakovskogo street, 677027 Yakutsk

Aitalina S. Golderova

North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov

Email: hoto68@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6739-9453
SPIN-code: 7868-9925
Scopus Author ID: 55323055100
ResearcherId: AAP-1638-2020

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, 36 Kulakovskogo street, 677027 Yakutsk

Andrey N. Egorov

North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov

Email: 291219942014@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4610-7105
SPIN-code: 7387-3990

postgraduate student, research engineer, laboratory of medical biotechnologies

Russian Federation, 36 Kulakovskogo street, 677027 Yakutsk

Radomir A. Gotovtsev

North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov

Email: radomirgotovtsev@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-6978-3939
SPIN-code: 3195-6682
Scopus Author ID: 0009-0003-6978-3939

master's student

Russian Federation, 36 Kulakovskogo street, 677027 Yakutsk

Ivan P. Troev

North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov

Email: ysumed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9782-8565
SPIN-code: 3750-7480

Senior Researcher, Laboratory of Medical Biotechnologies

Russian Federation, 36 Kulakovskogo street, 677027 Yakutsk

Kseniya S. Tayurskaya

North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov

Email: eilovi@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-0218-817X
SPIN-code: 1967-5411

Research Engineer, Laboratory of Medical Biotechnology

Russian Federation, 36 Kulakovskogo street, 677027 Yakutsk

References

Supplementary files