Targeted diagnostics of breast cancer based on a comprehensive analysis of risk factors

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) по количеству пациенток, впервые взятых на учёт в 2020 году, превзошёл все злокачественные новообразования (ЗНО) в мире. В 2021 году было зарегистрировано 2,3 миллиона новых случаев РМЖ, что составило 11,7% всех случаев ЗНО. Это пятая по значимости причина смертности от рака во всём мире, насчитывающая 685 000 смертей. Среди женщин РМЖ составляет 1 из 4 случаев среди впервые заболевших раком, и 1 из 6 случаев смерти от рака, занимая первое место по заболеваемости в подавляющем большинстве стран (159 из 185), и по смертности — в 110 странах [1, 2].

В Российской Федерации наблюдаются те же закономерности. В 2021 году РМЖ занял 1-е ранговое место (12,1%) как в общей (оба пола) структуре онкологической заболеваемости, так и в структуре онкологической заболеваемости у женщин (22,1%). Наибольший удельный вес ЗНО молочной железы (17,6%) имеют в возрастной группе 30–59 лет. В структуре заболеваемости лиц пожилого возраста (60 лет и старше) РМЖ занимает 3-е место (10,0%).

В общей структуре онкологической смертности населения России ЗНО молочной железы занимают 4-е ранговое место (7,4%), а в структуре онкологической смертности женщин — 1-е (15,8%) [3, 4]. Тенденции к снижению заболеваемости ЗНО молочной железы не наблюдается. За период 2011–2021 гг. среднегодовой прирост заболеваемости РМЖ в России составил 1,72%.

Кроме того, в России остаются высокими уровни запущенности РМЖ. В 2022 г. удельный вес ЗНО молочных желёз, выявленных в запущенных стадиях (III–IV), из числа впервые выявленных ЗНО в России составил 25,9% (второе место после запущенности рака шейки матки). Удельный вес ЗНО молочных желёз, выявленных при проведении профилактических осмотрах, не превышает 0,0001 доли процента, при скрининге — 0.01%.

Для решения проблемы профилактики РМЖ в мире в качестве скрининга используют методику рентгеновской маммографии. Выявляемость ЗНО молочной железы составляет от 6,0 до 6,8 случаев рака на 1000 маммографий (в России — 4,1) [5, 6].

Вместе с тем известно, что не менее 40% женщин европеоидной расы в период инволютивных изменений железистой ткани молочных желёз (начиная с 40 лет) имеют рентгенологически плотный тип ткани, что может являться препятствием для диагностики проявления ЗНО молочных желёз и снижать диагностическую эффективность данного исследования до 40% [5]. Именно поэтому в США и Европейских странах широко используют метод цифрового томосинтеза, точность диагностики и выявляемость при котором значительно повышается. Однако эта методика довольно дорогостоящая, и в России она используется в качестве уточняющего метода диагностики. Высокочувствительный метод диагностики РМЖ — рентгеновская компьютерная томография, однако использовать этот метод в качестве скрининга не представляется возможным не только за счёт высокой стоимости и лучевой нагрузки, но и вследствие трудности диагностики некоторых опухолей, связанной с нечётким изображением архитектоники молочной железы. Метод позитронно-эмиссионной компьютерной томографии также непригоден для скрининга, прежде всего из-за высокой стоимости и высокой радиационной нагрузки [5, 6].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желёз с контрастным усилением — самый точный метод диагностики ЗНО молочных желёз, который к тому же не обладает лучевой нагрузкой. Вместе с тем данный метод не пригоден в качестве скрининга вследствие его высокой стоимости и отсутствия в России достаточного практического опыта его оценки.

Таким образом, на сегодняшний день эффективных методик ранней диагностики и скрининга ЗНО молочной железы не существует. Высокотехнологичные методы исследования, такие как МРТ и компьютерная томография молочных желёз с контрастным усилением, позиционно–эмиссионная компьютерная томография обладают высокой разрешающей способностью, но их высокая стоимость не позволяет использование данных методик для скрининга и первичной диагностики [5, 6].

Цель работы — повысить качество и эффективность диагностических мероприятий для выявления РМЖ путём персонализированного подхода к пациенткам на основании анализа комплекса факторов риска.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа была построена на использовании материалов популяционного Cancer-регистра Алтайского края, основанного в Государственном учреждении здравоохранения «Алтайский краевой онкологический диспансер» (г. Барнаул). На сегодняшний день Cancer-регистр включает сведения о 308 550 пациентах, имеющих различные ЗНО, в том числе — о 31 783 женщинах со ЗНО молочной железы [7].

На основании метода целевой профилактики А.Ф. Лазарева [8, 9] была разработана «Автоматизированная программа ранней диагностики РМЖ» [10], далее — Программа.

Основные функции Программы

Основные функции Программы включают:

• автоматическое определение степени персонализированного онкологического риска РМЖ;
• формирование регистра пациенток, прошедших тестирование;
• формирование рекомендаций по диспансеризации;
• формирование рекомендаций по углублённому клинико-инструментальному обследованию пациенток группы предрака высокого риска;
• администрирование регистра пациенток: сортировка и фильтрация данных, просмотр, редактирование, удаление карточки пациента, экспорт данных.

Все рекомендации для пациенток Программа автоматически выводит на печать и записывает в регистр.

Тестирование может быть осуществлено с использованием любого устройства, имеющего подключение к сети Интернет, через web-приложение, доступное по ссылке: https://cancer-test.ru/ или по QR-коду (рис. 1).

 

Рис. 1. Способ доступа к «Автоматизированной программе ранней диагностики рака молочной железы»: QR-код.

Fig. 1. Access to the «Automated program for early diagnosis of breast cancer»: QR-code.

 

I этап

На I этапе целевой (ранней) диагностики с помощью Программы формируют индивидуальную карту рисков развития РМЖ, используя таблицу онкорисков (факторов риска развития РМЖ) и анкету-опросник. Таблица онкорисков создана на основе базы данных о 10 000 пациенток с диагнозом РМЖ популяционного Cancer-регистра Алтайского края и 5000 женщин без ЗНО. В анкете-опроснике используют 32 фактора (из 45 значимых для обнаружения органа-мишени с наибольшим риском развития ЗНО у пациентов с наличием предраковых заболеваний), которые имеют значимый риск при развитии РМЖ (табл. 1). Использование Программы позволяет сократить время на процесс тестирования до 5–7 минут. Тестирование может провести медицинский работник (врач либо фельдшер или медицинская сестра) или сама пациентка.

 

Таблица 1. Таблица рисков развития рака молочной железы (факторы и их влияние)

Table 1. Breast cancer risk chart (factors and their weight)

Возраст

В годах

до 30 лет

30–49

50–59

60–69

70 лет и старше

Баллы

–2

–1

0

1

2

Рост

Рост, см

до 159

160–169

170 и выше

Баллы

1

–1

0

Масса тела

Масса тела, кг

до 69

70–79

80–89

90 и более

Баллы

1

0

–1

1

Индекс массы тела

Индекс массы тела (ИМТ)

меньше N на 10 кг

ИМТ=N

ИМТ > N до 10 кг

ИМТ > N на 10 кг больше

Баллы

1

–1

0

1

Конституция

Тип

астеник

нормостеник

гиперстеник

Баллы

–1

0

1

Тип нервной системы

Тип

меланхолик

сангвиник

флегматик

холерик

Баллы

0

1

–1

0

Группа крови

Группа

I

II

III

IV

Баллы

1

0

–1

0

Резус-фактор

Rh+/Rh–

Rh+

Rh–

нет информации

Баллы

–1

1

–

Отягощённая наследственность

Число кровных родственников со злокачественными новообразованиями

нет

1

2 и более

Баллы

0

1

–1

Характер труда

Вид трудовой деятельности

умственный

физический

смешанный

Баллы

1

–1

0

Профессиональные вредности

Да/нет

нет

да

Баллы

1

0

Средовые факторы

Курение (продолжительность)

Курение (количество)

нет влияния

Авиаперелёты

Количество, всего

нет

до 10

10 и более

Баллы

–1

0

1

Рентгеновские исследования

Число, всего

до 20

20–29

40 и более

Баллы

–1

0

1

Работа с компьютером, смартфоном

нет влияния

Сон

Продолжительность в часах

Менее 7

7–8

8 часов и более

Баллы

1

0

–1

Наличие длительных стрессов

Есть/нет

нет

есть

Баллы

–1

1

Наличие половой жизни

Количество в месяц

0

до 10

10 и более

Баллы

1

0

–1

Приёмы пищи

Число приёмов в день

1–2

3

4 и более

Баллы

1

0

–1

Характер пищи

Преобладание

животная

растительная

смешанная

Баллы

1

0

–1

Объём пищи

не влияет

Количество выпиваемой воды

Объём, л

до 1,0

1,0–1,9

2,0–2,9

3,0 и более

Баллы

1

–1

0

1

Приём кофе

не влияет

Приём алкоголя

Количество крепких напитков в месяц

нет

до 1 л

1 л и более

Баллы

–1

0

1

Йодированная соль

не влияет

Заместительная терапия

Да/нет

нет

да

Баллы

0

1

Приём оральных контрацептивов

Да/нет

нет

да

Баллы

0

1

Заболевания молочных желёз

Мастопатия и др.

нет

да

Баллы

–1

1

Наличие других хронических заболеваний

Да/нет

нет

да

Баллы

–1

1

Начало менструации

Начало (возраст)

до 12 лет включительно

13 лет

14 лет и старше

Баллы

1

0

–1

Окончание менструации

Окончание (возраст)

до 40 лет

40–49

50 лет и старше

не наступила

Баллы

–1

0

1

–

Аборты, выкидыши

Общее число абортов/выкидышей

не было

1–2

3 и более

Баллы

–1

0

1

Беременности

Число беременностей

нет

1–2

3–4

5 и более

Баллы

1

0

–1

0

Поздняя 1-я беременность

Да/нет

нет

да

Баллы

0

1

Ранняя 1-я беременность

Да/нет

нет

да

Баллы

0

–1

Искусственная менопауза

Да/нет

нет

да

Баллы

0

–1

Наличие хронической инфекции

не влияет

Предшествующие операции на молочной железе

Да/нет

нет

да

Баллы

0

1

Наличие нарушений гомеостаза

Да/нет

нет

да

нет информации

Баллы

–1

1

–

Опухолевые маркёры

Повышение (да/нет)

да

нет

Баллы

1

0

Раковые мутации

Да/нет

нет

да

Баллы

0

1

Жалобы локальные

Есть/нет

нет

есть

Баллы

1

0

 

II этап

На II этапе Программа автоматически вычисляет персонализированный риск развития РМЖ, значение которого выражено в % (от –30 и менее до 45 и выше), что соответствует шести уровням риска: 0 уровень — риск развития РМЖ отсутствует; I уровень — риск развития низкий; II уровень — риск понижен; III — средне-популяционный; IV — риск развития РМЖ повышен; V — высокий; VI уровень — риск развития ЗНО молочной железы абсолютен (табл. 2).

 

Таблица 2. Уровни риска рака молочной железы

Table 2. Breast cancer risk levels

Уровень риска	Значение риска	Диапазон, %
0	Риск отсутствует	–30 и меньше
I	Риск низкий	от –29 до –20
II	Риск понижен	от –19 до –1
III	Риск средне-популяционный	0–9
IV	Риск повышен	10–29
V	Риск высокий	30–44
VI	Риск абсолютен	45 и выше

 

Все сведения, полученные в результате тестирования, автоматически сохраняют в регистре с возможностью дальнейшего отслеживания и анализа результатов.

III этап

В завершение пациенты с помощью Программы получают индивидуальные рекомендации по мероприятиям целевой диагностики (частоте проведения тестирования и перечню необходимых клинико-диагностических исследований).

Рекомендации III этапа Программа выдаёт автоматически, они — персонализированы.

Особую важность представляет группа предрака высокого риска развития РМЖ, которая включает пациенток с повышенным (IV уровень), высоким (V уровень) и абсолютным (VI уровень) риском развития РМЖ. Пациенткам сформированной группы в обязательном порядке проводят консультацию врача (прочих групп — по желанию). Пациенткам из группы предрака высокого риска развития РМЖ выдают персональные рекомендации по углублённому обследованию, включая высокотехнологичные инструментальные методы (ультразвуковое исследование —УЗИ, маммографию, МРТ с контрастным усилением; по показаниям — выполнение пункции с патоморфологическим исследованием).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведено исследование, включающее 512 пациенток в возрасте от 21 до 76 лет, которые были протестированы с использованием Программы.

Из 512 женщин 476 прошли тестирование у врача, остальные 36 протестировали себя самостоятельно, через web-приложение.

У 11 пациенток (2,1%) было выявлено отсутствие риска РМЖ — 0 уровень риска, рекомендовано повторить данное тестирование через 5 лет. У 43 пациенток (8,4%) был установлен низкий риск развития РМЖ (I уровень), и у 221 (43,2%) женщин — пониженный риск (II уровень). Пациенткам с I и II уровнями риска развития РМЖ рекомендовано повторное тестирование через 3 года.

У 145 (28,3%) пациенток был установлен III уровень риска и рекомендовано тестирование через 2 года.

В группу предрака высокого риска развития РМЖ были определены 92 пациентки:

• IV уровень (риск повышен) — был определён у 65 (12,7%) женщин;
• V уровень (высокий риск) — у 24 (4,7%);
• VI уровень (риск абсолютен) — у 3 (0,6%) пациенток.

У 54 женщин (58,6%), были выявлены предопухолевые заболевания, и эти пациентки были направлены к специалистам (онкологу, маммологу, гинекологу, другим) в медицинские учреждения по месту жительства.

Все пациентки прошли комплексное углублённое исследование согласно разработанным алгоритмам, направленное на целевой поиск опухоли. По результатам исследований в динамике у 7 пациенток (3 из них имели IV уровень риска, 3 — V уровень, и 1 — VI уровень) был впервые диагностирован РМЖ. Таким образом, показатель выявляемости составил 7,6%, что во много раз превышает показатели выявляемости при профилактических осмотрах и скринингах. Все случаи РМЖ имели ранние (I и II) стадии процесса, пациентки были направлены к специалистам и получили радикальное лечение в специализированном учреждении.

Пациенткам с IV и V уровнями риска было рекомендовано ежегодное проведение тестирования с определением персонализированного онкориска развития РМЖ и целевого поиска опухоли; пациенткам с VI уровнем риска — не реже одного раза в полгода (табл. 3).

 

Таблица 3. Порядок диспансеризации пациентов групп риска по завершении тестирования с помощью «Автоматизированной программы ранней диагностики рака молочной железы»

Table 3. The procedure for clinical examination of patients at risk after completion of testing using the «Automated program for early diagnosis of breast cancer»

Уровень риска	Сроки повторного определения онкориска
0	через 5 лет
I–II	через 3 года
III	через 2 года
IV–V	ежегодно
VI	через 6 месяцев

 

Клиническое наблюдение 1

Пациентка К., 46 лет, была протестирована врачом. Из анамнеза заболевания:

Пациентка систематически обращалась в поликлинику по месту жительства с жалобами на боли в области верхненаружного квадранта левой молочной железы. Эпизодически пациентку обследовали: помимо объективного обследования, выполняли клинико-биохимические анализы, исследовали опухолевые маркёры (CA 15-3, MCA, CEA), выполняли инструментальные исследования (УЗИ, маммографию). В результате проведённых исследований патологии выявлено не было. Болевой синдром у пациентки был расценен как следствие остеохондроза грудного отдела позвоночника.

В результате тестирования пациентки из 32 факторов онкориска анализу были подвергнуты 27. Выявлены 16 факторов риска, увеличивающие риск развития РМЖ; 2 фактора, снижающие риск; 9 факторов, оказывающих индифферентное влияние на возникновение РМЖ.

Установлено: Значение уровня риска развития РМЖ составило 48%; уровень риска — VI; степень риска РМЖ — риск абсолютен. Пациентка была включена в группу высокого риска развития РМЖ, ей было проведено углублённое обследование согласно разработанным алгоритмам: выполнение УЗИ, маммографии, МРТ с контрастным усилением, пункции выявленного новообразования с патоморфологическим исследованием.

По результатам обследования у пациентки был установлен и верифицирован клинический диагноз РМЖ в I стадии, она была направлена в специализированное лечебное учреждение (онкологический диспансер), радикально пролечена, жива.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка Л., 68 лет, прошла тестирование самостоятельно, используя смартфон и QR-код. Из анамнеза заболевания:

До самотестирования у пациентки жалоб со стороны молочных желёз не было, пациентка регулярно проходила осмотры молочных желёз у гинеколога или фельдшера смотрового кабинета, один раз в 2 года — маммографию, патологии со стороны молочных желёз не выявляли.

Из 32 факторов тестирования анализу были подвергнуты 29. Выявлены 14 факторов риска, увеличивающие риск развития РМЖ; 4 фактора, снижающие риск; 11 факторов, оказывающих индифферентное влияние на риск развития РМЖ.

Установлено: Значение уровня риска развития РМЖ составило 38%; уровень риска — V; степень риска РМЖ — высокая. Пациентка была включена в группу высокого риска развития РМЖ, ей был рекомендован комплекс уточняющей диагностики согласно разработанным алгоритмам. По результатам обследования у пациентки был установлен и верифицирован клинический диагноз РМЖ I стадии, пациентка направлена в специализированное учреждение (онкологический диспансер), радикально пролечена, жива.

ОБСУЖДЕНИЕ

Проведённое исследование показало значительное преимущество «Автоматизированной программы ранней диагностики РМЖ» в сравнении с существующими методами скрининга данной патологии. Время, необходимое для тестирования, составляет 5–7 минут, тогда как назначение и осуществление маммографии требует 1–2 дней, и до 40% пациенток в процессе маршрутизации отказываются от исследования и не следуют назначению.

Тестирование с помощью Программы доступно для пациенток в любое удобное время, его можно пройти самостоятельно, используя смартфон или компьютер.

Оценка индивидуального риска с использованием Программы позволяет сформировать регистр пациенток с высоким риском РМЖ и провести углублённое обследование с целью выявления РМЖ.

Удельный вес пациенток с впервые в жизни установленным диагнозом РМЖ по результатам маммографии не превышает 0,01%, при диспансеризации — 0,001%. Кроме того, имеет место высокий процент рентген-негативных РМЖ. Выявляемость РМЖ у пациенток с установленным в результате тестирования высоким риском составила 7,6% — статистически значимо выше значений при массовом скрининге и диспансеризации. Все впервые выявленные случаи ЗНО молочных желёз имели ранние I и II стадии.

Таким образом, «Автоматизированная программа ранней диагностики РМЖ» позволяет автоматически сформировать единый цифровой регистр, выделить группы риска и провести автоматизированный анализ, что невозможно при сравниваемом методе скрининга, где имеет место ручная аналитика (табл. 4).

 

Таблица 4. Сравнение скрининга и «Автоматизированной программы ранней диагностики рака молочной железы»

Table 4. Comparison of screening and «Automated program for early diagnosis of breast cancer»

Скрининг (выполнение)	Автоматизированная программа профилактики и ранней диагностики рака молочной железы
Времязатратность (1 полный день)	Время на тестирование — не более 5–7 минут
Частый отказ от скрининга и дообследования (потери маршрутизации до 40%)	Возможность провести себе тест самостоятельно — специалист не нужен
Выявляемость опухолей — 0,001–0,01%	Выявляемость опухолей — 1–10% (статистически значимые различия уровней риска)
Отсутствие возможности автоматизированного формирования единого регистра	Автоматизированное формирование единого цифрового регистра
Ручная аналитика	Цифровая аналитика

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Целевая диагностика с использованием web-приложения «Автоматизированная программа ранней диагностики РМЖ» позволяет автоматически формировать группу предрака высокого риска — пациенток, которым показан целевой поиск РМЖ. Характер процесса тестирования (простая эксплуатация, быстрые и автоматизированные вычислительные функции расчёта и выдачи рекомендаций) позволяет в короткие сроки проводить исследование у большого количества пациенток и использовать приложение при проведении профилактических осмотров. Целевая диагностика с помощью «Автоматизированной программы ранней диагностики РМЖ» позволяет повысить качество и эффективность диагностических мероприятий, направленных на выявление РМЖ путём персонализированного подхода к пациенткам на основании анализа комплекса факторов риска.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Грант №1 Губернатора Алтайского края «Разработка и апробация цифровых технологий в ранней диагностике и профилактике ведущих локализаций в структуре онкологической заболеваемости и смертности: рака молочной и предстательной железы» ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России в рамках в рамках проекта в сфере медицинской профилактики, реабилитации и здоровьесбережения населения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: А.Ф. Лазарев — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, редактирование; В.Д. Петрова, С.А. Лазарев — сбор и обработка материала, написание текста; Т.В. Репкина, Ж.И. Вахлова, Е.В. Шляпцева, М.Г. Николаева, А.Н. Комарова, И.С. Осипов — сбор и обработка материала; С.А. Терехова — сбор и обработка материала, статистическая обработка; Д.И. Ганов — статистическая обработка.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. Grant No. 1 of the Governor of the Altai Territory «Development and testing of digital technologies in early diagnosis and prevention of leading localizations in the structure of cancer morbidity and mortality: breast and prostate cancer» of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Altai State Medical University» of the Ministry of Health of Russia as part of a project in the field of medical prevention, rehabilitation and health preservation of population.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Lazarev AF — concept and design of the study, collection and processing of material, editing; Petrova VD, Lazarev SA — collection and processing of material, text writing; Repkina TV, Vakhlova ZhI, Shlyaptseva EV, Nikolaeva MG, Komarova AN, Osipov IS — collection and processing of material; Terekhova SA — collection and processing of material, statistical processing; Ganov DI — statistical processing.

About the authors

Alexander F. Lazarev

Altai State Medical University

Email: lazarev@akzs.ru
ORCID iD: 0000-0003-1080-5294
SPIN-code: 1161-8387
Russian Federation, Barnaul

Valentina D. Petrova

Altai State Medical University

Email: valyusha_petrova_2024@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7169-9646
SPIN-code: 2941-6649
Russian Federation, Barnaul

Sergey A. Lazarev

Altai State Medical University

Email: serglazarev@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-7748-0784
Russian Federation, Barnaul

Zhanna I. Vakhlova

Consultative Diagnostic Center of the Altai Territory

Email: office@dcak.ru
Russian Federation, Barnaul

Maria G. Nikolaeva

Altai State Medical University

Email: nikolmg@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9459-5698
SPIN-code: 8295-9290
Russian Federation, Barnaul

Tatyana V. Repkina

Altai State Medical University

Email: reppkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4583-313X
SPIN-code: 5855-5780
Russian Federation, Barnaul

Svetlana A. Terekhova

Altai State Medical University

Author for correspondence.
Email: quip@list.ru
ORCID iD: 0009-0001-4594-4529
SPIN-code: 7564-1647

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Barnaul

Ilya S. Osipov

Medical Institute named after Berezin Sergey

Email: quip@list.ru
ORCID iD: 0009-0008-4560-2933
Russian Federation, Barnaul

Evgenia V. Shlyaptseva

Consultative Diagnostic Center of the Altai Territory

Email: office@dcak.ru
ORCID iD: 0009-0004-6517-9088
Russian Federation, Barnaul

Anna N. Komarova

Altai State Medical University

Email: a.n.komarova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-4622-1506
SPIN-code: 4554-9864
Russian Federation, Barnaul

Dmitriy I. Ganov

Altai State Medical University

Email: ganovdmit@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7118-1668
SPIN-code: 2100-7576
Russian Federation, Barnaul

References

Supplementary files