EDEMATOUS FORM OF BREAST CANCER

Full Text

Особенностью отечной формы рака (ОФР) молочной железы (МЖ) является крайне агрессивное течение в виде быстро нарастающей и диссеминирующей опухолевой массы, сопровождающейся признаками воспаления — отеком и увеличением железы, уплотнением ткани, возможной гиперемией кожи. При этом опухолевый узел нечетко пальпируется, может вообще не определяться как узел, а представлять, скорее, локализованную опухолевую массу или инфильтрацию. Диагностика и лечение данного рака всегда представляли одну из наиболее сложных проблем в онкологии. Начальные изменения МЖ при ОФР выглядят как воспалительные, в связи с чем в западных странах его назвали carcinoma inflammatory (в перев. «воспалительный»), а в отечественной литературе — маститоподобный, рожистый рак. В большинстве случаев болезнь начинается с невыраженных признаков отека и гиперемии, которые и пациенты, и, к сожалению, врачи часто принимают за локальный мастит, воспаление кисты, гормональные нарушения, посттравматический отек и пр. Для корреспонденции: Сарибекян Эрик Карлович — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния общей онкологии; 125284, Москва, 2 Боткинский пр., 3, e-mail: mammolog3@yandex.ru Лечат обычными местными и общими противовоспалительными средствами, откладывая сроки постановки правильного диагноза и необходимого противоопухолевого лечения. Однако и при своевременном обследовании в специализированном учреждении возможны диагностические ошибки, так как в связи с отсутствием в ряде случаев опухолевого узла с помощью лучевых методов диагностики верифицировать диагноз не удается, а гипоэхогенные зоны и повышенную рентгеновскую плотность, обусловленную наличием диффузного рака, принимают за фиброз и другие доброкачественные изменения. Мы наблюдали случаи появления ОФР на фоне беременности, когда увеличение одной из молочных желез врачи принимали за предродовые, предлактационные изменения гормональной этиологии; ожидали родов, последующего кормления грудью, после чего прогрессивное нарастание отека расценивали как лактационный мастит. Лечение ОФРМЖ всегда комплексное, длительное, многокомпонентное, включающее все возможности лекарственного, лучевого и хирургического методов. Прогноз неблагоприятный. Почти в половине случаев в связи с быстрым прогрессированием процесса адъю 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ вантное лечение переходит в лечение локорегионарных и отдаленных метастазов. Показатель 3-летней выживаемости составляет от 20 до 40% в зависимости от степени распространенности процесса. В связи с этим изучение ОФРМЖ, совершенствование диагностики и лечения являются актуальной проблемой. Особенности международной и отечественной классификации В международной классификации TNM наличие отека МЖ обозначено в категории Т следующим образом: Т4Ь — рак с отеком (включая симптом «лимонной корочки»), или изъязвление кожи МЖ, или сателлиты в коже данной железы; Т4d — воспалительная форма карциномы МЖ (характеризуется диффузным утолщением кожи с эритематозными краями, обычно без подлежащих масс). Больные с диагнозом Т4Ь составляют около 15% в структуре РМЖ и относятся к местнораспространенному раку (стадия IIIB). Больные с распространенностью Т4d составляют около 3% в структуре РМЖ и рассматриваются как отдельная группа — carcinoma inflammatory (син. воспалительный, рожистоподобный, эризипелоидный). Для подтверждения категории Т4d рекомендовано проведение биопсии кожи с целью выявления часто встречающейся при ОФРМЖ опухолевой инвазии сосудов дермы. Однако многие онкологи за рубежом считают, что клиническая картина ОФРМЖ бывает очень яркой и узнаваемой и не требует выполнения биопсии кожи для постановки диагноза, а наличие факта инвазии лимфатических сосудов кожи не является обязательным и достаточным для диагностирования воспалительной формы РМЖ [16, 21, 25]. В клиниках РФ не практикуется диагностическая биопсия кожи с целью дифференцировки категории Т4Ь и T4d, и публикаций по данному вопросу мы не нашли. Хирургическое иссечение кожи для морфологической верификации диагноза производят в случаях отрицательных результатов биопсий ткани МЖ или при подозрении на выход процесса за пределы МЖ в прилежащую кожу и подкожную клетчатку, что может исключить возможность оперативного вмешательства и принципиально поменять тактику лечения. В представлении ОФРМЖ в международной классификации TNM имеются определенные недостатки. Включение отечно-инфильтративной формы в понятие местно-распространенного РМЖ затрудняет анализ статистических данных. В исследованиях не сравнивают результаты лечения в зависимости от формы при Т4Ь и Т4d [2, 19]. На наш взгляд, некорректно объединять в категории Т4Ь весьма различные по течению и тактике лечения формы РМЖ. Рак с изъязвлением кожи МЖ чаще встречают при торпидном течении, когда он изначально имеет относительно благоприятный характер, однако не леченный своевременно в силу различных обстоятельств достигает в течение нескольких лет большого размера, прорастает кожу и является причиной ее изъязвления. Чаще встречается у женщин пожилого возраста. Тактика лечения допускает выполнение первым этапом операции санирующей мастэктомии с лимфаденэктомией с последующей лучевой и лекарственной терапией. Прогноз лечения различный. РМЖ с отеком, как правило, изначально агрессивная, быстрорастущая форма рака с плохим прогнозом течения, не допускающая начала лечения с выполнения оперативного вмешательства. В отечественной литературе всегда учитывали и выделяли факт наличия отека МЖ как важный прогностический фактор и указывали его в диагнозе. Однако различные определения вариантов отечной формы, большое количество синонимов, неточные формулировки, не всегда корректное сравнение и отождествление с критериями Т4Ь и Т4d международной классификации TNM затрудняют сравнение результатов лечения в различных клиниках. В РФ отечную форму делят на первичную и вторичную. Первичную отечную форму большинство онкологов называют также истинно отечной, которая характеризуется диффузной инфильтрацией ткани железы, отеком кожи, ее гиперемией, а также отсутствием опухолевого узла пальпаторно и на маммограммах [2, 13] и соответствует форме carcinoma inflammatory ^4d) по международной классификации TNM. Данную форму называют также рожистый, воспалительный, маститоподобный, инфильтративно-отечный рак. Он встречается в 3—5% случаях РМЖ. Вторичная отечная форма встречается чаще — до 25% случаев РМЖ, ее называют также рак с отеком, диффузно-узловая форма рака и диагностируют как Т4Ь по классификации TNM. В отличие от первичной формы данная форма рака предполагает наличие узла опухоли в МЖ и присоединившегося отека МЖ [13]. Некоторые авторы обе вышеуказанные формы называют инфильтративно-отечным или отечно-инфильтративным раком. Во многих публикациях инфильтративно-отечную форму описывают как воспалительный рак [6, 10], однако, судя по представленному статистическому материалу, подразумевают под ним случаи, которые можно расценить как Т4Ь. Непонятно, что в термине инфильтративно-отечный рак означает слово «инфильтративно». Многообразие терминов и синонимов отека с неоднозначным их толкованием затрудняет представление материала отечественными учеными. На наш взгляд, деление отечных форм на первичные (без опухолевого узла) и вторичные (узел с отеком) условно и не выдерживает критики с позиций современных диагностических возможностей. В подавляющем большинстве случаев можно определить наличие узла или локализованной опухолевой массы. Первостепенное значение имеет степень выраженности воспалительных, инфильтративных изменений кожи и ткани МЖ, а не особенности визуализации опухоли в железе. По сути все варианты отечного рака (Т4Ь и Т4d) являются первичной отечной формой. О вторичном отеке логично говорить в случае подкожного расположения опухоли, изъязвления кожи и наличия опухоли большого размера с распадом, что естественно приводит к появлению перифокального отека и не следует рассматривать как собственно отечный рак. Причины развития отека и гиперемии кожи при отечной форме рака Сам факт наличия отека онкологи однозначно расценивают как самостоятельный, неблагоприятный фактор прогноза, предиктор быстрого метастазирования. Однако, несмотря на множество научных исследований и публикаций по РМЖ, этиология и патогенез появления отека и гиперемии кожи мало изучены. Почему развивается отек? Являются ли опухоли, вызывающие отек, биологически особенными, отличными от узловых форм. Почему фактор наличия отека указан только в классификации РМЖ и отсутствует в классификации других паренхиматозных органов — щитовидной железы, печени и др.? 5 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2012 Патогенез появления воспалительных признаков окончательно не изучен. В настоящее время, как и несколько десятков лет назад, существуют две версии появления отека: закупорка сосудов железы или главных регионарных лимфатических коллекторов раковыми эмболами и биологические особенности опухоли, продукты метаболизма которой вызывают дилатацию сосудов. Большинство авторов связывают появление признаков воспаления с массивной инвазией раковых клеток в лимфатические сосуды кожи и последующей эмболией, блокирующей отток от железы [17, 18, 23]. Ряд исследователей [4, 15, 22] объясняли причину появления отека инфильтрацией и блокадой подмышечных и подключичных коллекторов лимфооттока, так как через них осуществляется отток до 75% всей лимфы. С. А. Холдин [12] учитывал не только подмышечно-подключичный, но и парастернальный путь лимфооттока. Сомнения в объективности вышеуказанной версии высказывали еще в 1960—1970-е годы. Д. С. Цывьян-Шалагинова [14] в эксперименте на собаках показала, что при полном прекращении оттока лимфы по основному лимфатическому коллектору — аксиллярному отека ткани молочной железы не возникает, так как сохраняется отток, в частности и через парастернальную цепочку лимфатических узлов. В клинике же полное нарушение дренажной функции обоих основных лимфатических коллекторов встречается крайне редко, так как тотальное поражение метастазами всех подмышечных, подключичных и парастернальных лимфатических узлов даже в терминальной стадии отмечается у немногих больных. D. Ellis и соавт. [20] отметили, что при инфламматорном раке даже при резко выраженном отеке и других признаках псевдовоспаления, далеко не всегда обнаруживаются опухолевые элементы в лимфатических сосудах кожи. Сторонники второй версии причиной появления отека считают особенности опухоли и ее взаимодействия с организмом больной. Ф. И. Янишевский [15] высказал точку зрения, согласно которой развитие отека МЖ связано с биологическими свойствами опухоли, с продукцией ею вазоактивных и других факторов, удерживающих жидкость в МЖ. F. Talbane и соавт. [24] связывают появление воспалительных признаков со временем удвоения объема опухоли. По мнению [7, 8], вследствие повышения концентрации метаболитов опухоли и вазоактивных веществ в перифокальной зоне происходит нарушение проницаемости капилляров, в результате чего усиливается транссудация жидкости из сосудистого русла в ткани. Интенсивность накопления воды в тканях до определенного момента компенсируется усилением функции дренажной системы пораженного опухолью органа, и отек не возникает. Если транссудация достигает уровня, превышающего порог компенсаторных возможностей дренажной системы, развивается отек. Данная ситуация возникает при определенной концентрации вазоактив -ных метаболитов, уровень продукции которых, вероятно, может зависеть либо от массы опухоли, либо от скорости метаболизма, что в конечном итоге связано с темпом роста первичного очага. Регионарные метастазы, нарушая лимфоотток, снижают функциональные возможности дренажной системы и тем самым облегчают развитие отека. Таким образом, регионарные метастазы играют лишь дополнительно отягощающую роль в развитии местного отека при раке. В современной литературе редко обсуждаются вопросы патогенеза воспалительных признаков. А. В. Дорофеев [3] предлагает оригинальное объяснение появле нию отека гормональными причинами. По его данным, у больных отечно-инфильтративным раком отмечено повышение уровня пролактина в сыворотке крови в 3,3 раза выше нормы, снижение уровня эстрадиола в 5 раз ниже нормы, незначительное повышение уровня кортизола, что вызывает повышение крово- и плазмопритока к МЖ. Вероятно, ОФРМЖ возникает у женщин, у которых к возрасту возникновения опухоли не утратилась обратная связь МЖ с аденогипофизом. Проведен анализ историй болезни 300 больных ОФРМЖ, проходивших лечение в МНИОИ в период с 2001 по 2010 г. У всех больных имелся отек кожи в виде «лимонной корки», занимающий поверхность площадью от одного квадранта до тотального поражения. У 94 (31,3%) имелась гиперемия кожи разной степени интенсивности. Раковые эмболы в коже железы выявлены у 116 (38,7%) больных. В группе с гиперемией кожи диссеминация клеток рака по коже встречалась несколько чаще — в 50% случаев. Метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствовали в 8% наблюдений, 1 метастаз в 1 лимфатическом узле выявлен у 9,3% больных, в 2 — у 8,7%. В остальных случаях имелось поражение 3 и более лимфатических узлов. Распределение больных в зависимости от локализации первичной опухоли в сравнении с узловой формой рака [5] представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, имеются выраженные отличия в структуре локализации опухоли при узловой и отечной формах РМЖ. При ОФРМЖ опухоль реже локализуется в верхненаружном и верхневнутреннем квадранте и более чем в 2 раза чаще определяется в центральной зоне. Распространение отека кожи МЖ изучено у 202 больных. Отек кожи в пределах одного квадранта отмечен у 124 больных, занимающий 2 квадранта (до 50% поверхности кожи МЖ) — у 34, тотальное поражение кожи зафиксировано у 44 больных. Отек чаще всего локализовался в центральной зоне (табл. 2). Мы анализировали распространенность отека кожи в группе больных (n = 85) с наиболее частой локализацией опухоли в верхненаружном квадранте (см. рисунок). На рисунке видно, что в большинстве случаев при ОФРМЖ локализация опухоли и отека не совпадает. Результаты проведенного исследования показали, что отек и гиперемия кожи могут наблюдаться у больных в Таблица 1 Локализация опухоли при отечной и узловой формах РМЖ Локализация опухоли Отечная форма Узловая форма (квадрант) абс. % абс. % Верхненаружный 85 29,5 ± 2,7 164 44,6 ± 2,6* Нижненаружный 19 6,6 24 6,5 Нижневнутренний 8 2,8 9 2,1 Верхневнутренний 13 4,5 37 10,1 Центральный 49 17,0 ± 2,2 25 6,8 ± 1,3* Граница центрального с другим 25 8,7 — — Граница верхних 42 14,6 64 17,4 Граница наружных 32 11,1 25 6,8 Граница нижних 10 3,5 13 3,5 Граница внутренних 5 1,7 7 1,9 Всего ... 288 100 368 100 * — p < 0,001. 6 Таблица 2 Распределение больных в зависимости от локализации отека Локализация отека (квадрант) Количество больных абс. % Верхненаружный 10 8,1 Нижненаружный 2 1,6 Нижневнутренний 6 4,8 Верхневнутренний 0 0 Центральный 92 74,2 Г раница верхних 5 4,0 Г раница наружних 2 1,6 Граница нижних 6 4,8 Граница внутренних 1 0,8 Всего ... 124 100 отсутствие или с одиночными метастазами в регионарных лимфатических узлах, а также при отсутствии раковых эмболов в коже и в окружающей опухоль ткани МЖ. Таким образом, закупорка путей лимфоттока раковыми эмболами не может являться основной и единственной причиной отека. В связи с этим версия некоторых ученых (см. выше) о биологических особенностях быстрорастущей опухоли, продукты метаболизма которой вызывают дилатацию сосудов, представляется более обоснованной. Однако, как объяснить преимущественную локализацию опухоли и особенно отека в центральной зоне МЖ. И это несмотря на то, что средний размер (4 см) опухолей центральной локализации меньше такового (5,4 см) во всей группе. Для объяснения необходимо представить систему лимфо- и кровообращения МЖ. Наиболее насыщена лимфатическими путями центральная часть, субареолярная область кожи [1, 14], т. е. в центральной и ретроареоляр-ной зонах больше возможности возникновения отека, так как больше мишени для цитокинов и хуже дренаж в связи с большей отдаленностью от подмышечных и парастернальных коллекторов. По этим же причинам мы не наблюдали «ранних» отеков в верхневнутреннем квадранте и относительно редко встречали в верхненаружном квадранте. Гиперемия кожи локализовалась не в строгом соответствии с расположением опухоли или отека и закономерностей в ее распределении по МЖ нами не выявлено Заключение Анализ данных литературы и собственные наблюдения позволили прийти к заключению, что развитие отека кожи и тканей МЖ обусловлено биологической особенностью развития опухоли, а также особенностью лимфо- и кровообращения в перифокальной зоне и в МЖ. Наличие гиперемии кожи и ее отсутствие не являются однозначным признаком наличия или отсутствия раковой инвазии лимфатической системы дермы. Под первичной отечной формой следует понимать собственно отечную форму РМЖ (син. отечный рак), для диагностирования которой достаточно наличие отека кожи без подлежащей опухоли, что соответствует категории Т4Ь классификации TNM. Вторичной отечной формой, а точнее вторичным отеком, следует называть случаи присоединения отека вследствие общеизвестных причин — распад большой опухоли, прорастание опухоли в кожу с изъязвлением и воспалением. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Два квадранта 11% Граница нижних квадрантов 4% 2^111 Тотальный 14% ШШШШШ Центральный квадрант 54% Распространение отека кожи при локализации опухоли в верхненаружном квадранте. В связи с выраженными особенностями развития заболевания и тактики лечения РМЖ с отеком должен быть выделен в отдельную группу (как, к примеру, выделен воспалительный рак — T4d) , а не рассматриваться вместе со случаями изъязвления кожи в обозначении категории T4b стадии IIIB международной классификации TNM.

About the authors

E. K Saribekyan

Herzen Moscow Oncology Research Institute, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Email: mammolog3@yandex.ru

References

Supplementary files