REDUCING A POSTOPERATIVE RADIATION DOSE IN THE COMBINED-MODALITY TREATMENT OF LOCALLY ADVANCED BREAST CANCER

Full Text

Эффективность лучевой терапии (ЛТ) после мастэк-томии как метода профилактики местно-регионарного прогрессирования известна уже не менее пяти десятилетий. Тем не менее, метаанализ рандомизированных исследований, проведенных в 60—80-е годы прошлого столетия и посвященных влиянию постмастэктомиче-ской лучевой терапии на безрецидивную и общую выживаемость, не смог ответить на главный поставленный перед ним вопрос: имеется ли связь между снижением риска локального рецидива при проведении послеоперационной лучевой терапии и увеличением общей выживаемости больных [12, 14]. Более того, было показано, что всякая возможность снижения риска смерти от рака молочной железы (РМЖ) нивелируется повышенным уровнем смертности от осложнений лучевой терапии, в частности кардиальных [18]. Позднее возникло предположение, что данные результаты получены вследствие недоучета таких важных параметров, как облучаемый объем и доза, так как во всех исследованиях учитывался только сам факт проведения послеоперационной ЛТ, но не ее качество. В свете интенсивного развития радиологии в течение последних лет возникла необходимость в пересмотре данных проведенных ранее исследований с более детальным учетом как методики, так и дозы ЛТ. В 2006 г. Val Gebski и соавт. [17] пересмотрели 36 рандомизированных исследований 60—80-х годов и определили оптимальную биоэквива-лентную дозу постмастэктомической лучевой терапии как 40—60 Гр при адекватном выборе облучаемого объема. Перегруппировав данные упомянутого выше метаанализа в соответствии с представлением об оптимальной дозе, авторы получили абсолютное увеличение общей 5-и 10-летней выживаемости на 2,9 и 6,4% соответственно. Наряду с этим установлено, что положительный эффект послеоперационного облучения может снижаться вследствие роста смертности, связанной с постлучевыми повреждениями, в частности кардиальными, которые могут возрастать в еще большей степени при использовании облучения в комбинации с полихимиотерапией. Так, исследование, проведенное G. Gagliardi и соавт. [16] в 1997 г., выявило, что риск смерти после лучевой терапии РМЖ от сердечно-сосудистых заболеваний колеблется от 2,1 до 12%, при этом риск существенно уменьшается при минимизации очаговой дозы, получаемой сердечной мышцей в процессе облучения, за счет проведения трехмерного планирования, применения защитных блоков или использования оптимальных источников и энергий излучения. Кроме того, снижение риска постлучевых осложнений возможно путем разумного снижения эквивалентных доз. Предпосылками для такого подхода являются: 1) повышение гомогенности дозы в зоне облучения, благодаря совершенствованию технологий; 2) возможный дополнительный эффект, обусловленный современными возможностями неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. Именно этот подход и был реализован в нашем центре при лечении больных местно-распространенным ре-зектабельным РМЖ. Для корреспонденции: Понкратова Юлия Анатольевна — аспирант отд-ния лучевой терапии; 117485, Москва, Профсоюзная ул, 86, тел. (495)334-19-41 Проведена оценка результатов лечения 211 больных РМЖ IIB—IIIB стадии; все пациентки получили комбинированное или комплексное лечение в РНЦРР в 1998— 2004 гг. Обязательными критериями отбора пациенток для исследования являлись: хирургическое лечение в объеме мастэктомии; послеоперационное облучение грудной стенки и регионарных областей. Возраст пациенток варьировался от 24 до 73 лет (средний возраст составил 52,8 года). Все больные были разделены на 2 группы в зависимости от суммарной очаговой дозы (СОД) на область грудной стенки при проведении послеоперационной лучевой терапии: — 1-я группа — 129 больных после стандартного (нор-модозного) послеоперационного облучения грудной стенки на стороне поражения до СОД 50 Гр за 25 ежедневных фракций; — 2-я группа — 82 больных после низкодозного послеоперационного облучения грудной стенки на стороне поражения до СОД 40 Гр за 20 ежедневных фракций. Исследование имело ретроспективный пилотный характер. Включенные больные не подвергались процедуре рандомизации по критерию величины дозы. Дозы облучения зон регионарного лимфоотока (46— 50 Гр в зависимости от числа пораженных лимфатических узлов), так же как схемы и режимы неоадъювант-ной и адъювантной лекарственной терапии в группах, не различались. Медиана наблюдения составила 111 и 95 мес для 1-й и 2-й групп соответственно. Методики лечения На первом этапе 128 больным проводили неоадъю-вантную лекарственную терапию по схемам CMF, CAF. На втором этапе всем больным выполняли радикальное хирургическое лечение в объеме мастэктомии. Мастэктомия по Маддену выполнена подавляющему большинству пациенток — 203 (95,8%), остальным хирургическое лечение проводили в объеме мастэктомии по Холстеду (2 больных — 0,9%) и простой мастэкто-мии (6 больных — 2,8%). На третьем этапе в послеоперационном периоде проводили адъювантную ЛТ и химиогормонотерапию (4—6 курсов полихимиотерапии по схемам CMF, CAF, препаратами таксанового ряда; у больных в постменопаузе с положительным рецепторным статусом применяли антиэстрогены или ингибиторы ароматазы, гормонотерапию продолжали до 5 лет; больным в пре-менопаузе с положительным рецепторным статусом выполняли овариэктомию или проводили терапию ЛГРГ на протяжении 2 лет с одновременным применением антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы на протяжении 5 лет). Послеоперационное облучение проводили пучками фотонов 1,2—6 МэВ либо высокоэнергетических электронов. При фотонном облучении использовали специальное фиксирующее устройство, а также ряд приемов, позволяющих повысить уровень гомогенности дозы в облучаемом объеме и более подробно описанных ранее [9]. Частота некоторых признаков, характеризующих состояние пациенток, распространенность заболевания и особенности лечения для каждой группы представлена в табл. 1. 9 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2012 В группе нормодозной лучевой терапии достоверно чаще встречались больные РМЖ IIIB стадии, а в группе низкодозной — пациентки возрастной группы 61—70 лет. По другим прогностическим критериям группы оказались сопоставимы. Частота местно-регионарного прогрессирования за весь период наблюдения в 1-й и 2-й группах составила 6,2 ± 2,1% (8 больных) и 3,7 ± 2,1% (3 больных). Статистически значимых различий между группами по частоте рецидивирования нет (р = 0,4). При проведении низкодоз-ной ЛТ среднее время до развития рецидива составило 41 мес (21—78 мес) , нормодозной — 21 (9—34) мес, различия достоверны (p = 0,003). Из 8 случаев местнорегионарного рецидивирования в группе нормодозной ЛТ отмечено 4 (3,1%) случая локального прогрессирования, 2 (1,6%) — регионарного, 2 (1,6%) — локорегио-нарного; а в группе низкодозной ЛТ — 1 (1,1%) случай локального, 1 (1,1%) — регионарного, 1 (1,1%) — локо-регионарного прогрессирования. В группе низкодозной ЛТ все рецидивы возникли у больных, получавших ту или иную схему химиотерапии. В группе нормодозной ЛТ — лишь у 1 из 8 пациенток с рецидивом адъювантную химиотерапию (ХТ) не проводили. Статистически значимой зависимости возникновения Таблица 1 Характеристика исследуемых больных по некоторым прогностическим признакам Категория Нормодозная ЛТ (1-я группа) Низкодозная ЛТ (2-я группа) р Возраст, годы: менее 40 11 (8,5 ± 2,5) 6 (7,3 ± 2,9) < 0,05 41—50 48 (37,2 ± 4,3) 23 (28,1 ± 5,0) 51—60 39 (30,2 ± 4,0) 24 (29,3 ± 5,0) 61—70 26 (20,2 ± 3,5) 29 (35,4 ± 5,3) более 71 5 (3,9 ± 1,7) 0 Исходная местная распространенность (стадия Т): 1 7 (5,4 ± 2,0) 5 (6,1 ± 2,6) 2 51 (39,5 ± 4,3) 37 (45,1 ± 5,5) 3 32 (24,8 ± 7,6) 24 (29,3 ± 5,0) 4 39 (30,2 ± 4,0) 16 (19,5 ± 4,4) Состояние регионарных лимфатических узлов (pN): 0 22 (17,1 ± 3,3) 21 (25,6 ± 4,8) 1 19 (14,7 ± 3,1) 14 (17,1 ± 4,2) 2 69 (53,5 ± 4,4) 36 (43,9 ± 5,5) 3 19 (14,7 ± 3,1) 11(13,4 ± 5,5) Распределение по стадиям: IIA 6 (4,7 ± 1,9) 4 (4,9 ± 2,4) < 0,05 IIB 14 (10,9 ± 2,7) 16 (19,5 ± 4,4) IIIA 50 (38,8 ± 4,3) 37 (45,1 ± 5,5) IIIB 36 (27,9 ± 3,9) 13 (15,9 ± 4,0) IIIC 19 (14,7 ± 3,1) 11 (13,4 ± 3,8) Лекарственное лечение до и после операции: неоадъювантная ХТ 86 (66,73 ± 4,1) 42 (51,2 ± 5,5) адъювантная ХТ 113 (87,6 ± 3,0) 66 (80,5 ± 4,4) адъювантная гормонотерапия 100 (77,5 ± 6,8) 66 (80,5 ± 4,4) Гистологическая форма рака: протоковый 81 (62,8 ± 4,2) 57 (64,0 ± 5,3) дольковый 22 (17,1 ± 3,3) 18 (20,2 ± 4,4) дольковый + протоковый 3 (2,3 ± 1,31) (1,1 ± 1,1) особые формы 5 (4,0 ± 1,7) 2 (2,2 ± 1,6) не уточнена 12 (9,3 ± 2,6) 13 (14,7 ± 3,9) Гормональная зависимость: гормонозависимые 58 (77,3 ± 4,8)* 58 (81,7 ± 4,6)* гормононезависимые 17 (22,7 ± 4,8)* 13 (18,3 ± 4,6)* не определялась 54 (41,8 ± 4,3) 11 (13,4 ± 3,8) Примечание. В скобках — проценты; * — от числа исследованных. 10 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ рецидива от проведения адъювантной ХТ в последнем случае не выявлено (р = 0,5). Адъювантная гормонотерапия (ГТ) также не оказала влияния на развитие местнорегионарного рецидива ни в одной из групп: в группе нормодозной ЛТ 2 рецидива из 8 возникли в отсутствие адъювантной ГТ (р = 0,7),а в группе низкодозной ЛТ все 3 рецидива развились на фоне адъювантной ГТ. 5-летняя актуариальная частота местно-регионарного прогрессирования составила 6,2 ± 2,1 и 2,4 ± 1,7% для 1-й и 2-й групп соответственно (р = 0,6). Частота отдаленного метастазирования в 1-й и 2-й группах за весь период наблюдения составила 34,6 ± 4,2% (45 больных) и 19,5 ± 4,4% (16 больных). Преимущество низкодозного облучения оказалось достоверным (p < 0,05). Среднее время до развития отдаленного метастазирования в группе низкодозной ЛТ составило 23 мес (1—100 мес), нормодозной — 30 мес (3—92 мес), различия недостоверны (р = 0,7). 5-летняя актуариальная частота отдаленного мета-стазирования составила 31 ± 4,1 и 18,3 ± 4,3% для групп нормодозного и низкодозного облучения соответственно (p < 0,05). Причиной снижения частоты отдаленного метастазирования в группе низкодозного облучения, вероятно, является недостоверно большее число пациенток с интактными лимфатическими узлами (26,5% в группе низкодозной ЛТ против 17,1% в группе нормо-дозной ЛТ). Относительная частота поражения различных органов и тканей в обеих группах достоверно не различалась. Так, в группе нормодозной ЛТ метастазы в печени и костях обнаружены у 55,6 и 48,4% больных с прогрессированием, в легких и плевре — у 17,8%, в головном мозге — у 4,4%, в отдаленных лимфатических узлах или мягких тканях — у 20%. В группе низкодозной ЛТ аналогичные показатели составили 23,5, 53, 29,4, 11,8 и 14,3% соответственно. Зависимости частоты и характера отдаленного мета-стазирования от особенностей ХТ и ГТ в исследуемых группах не выявлено (р = 0,5). При сравнении безрецидивной выживаемости в обеих группах статистически достоверных различий не обнаружено (рис. 1). 5-летняя актуариальная безрецидивная выживаемость составила 61,6 ± 6,4% в группе низкодозной и 53,5 ± 5,4% в группе нормодозной ЛТ. Безрецидивная выживаемость оказалась обратно пропорциональна стадии заболевания. Не удалось выявить различий в без-рецидивной выживаемости между двумя исследуемыми группами в зависимости от возраста пациенток, степени поражения лимфатических узлов и использования адъювантной химио- и гормонотерапии. Общая выживаемость в исследуемых группах статистически не различалась (р = 0,8) (рис. 2). Общая 5-летняя актуариальная выживаемость составила 65,3 ± 5,6 и 72,2 ± 6,3% для нормодозной и низкодозной ЛТ соответственно. Статистически значимые различия между группами отсутствуют независимо от варианта адъювантного лекарственного лечения. 5-летняя канцер-специфическая выживаемость в обеих группах также достоверно не различалась: 78,2 ± 4,8 и 79,7 ± 6,1% для нормодозного и низкодозного вариантов облучения соответственно (р = 0,3). Для оценки выраженности кардиальных изменений при различных вариантах облучения мы использовали метод подбора пар. Из общего числа больных были отобраны 2 группы по 20 человек: 1-я группа — низкодоз-ная ЛТ, 2-я группа — нормодозная ЛТ. Месяцы - Нормодозная - — Низкодозная Рис. 1. Безрецидивная актуариальная выживаемость в исследуемых группах(p > 0,05). Месяцы - Нормодозная - — Низкодозная Рис. 2. Общая актуариальная выживаемость в исследуемых группах (p > 0,05). В качестве критериев для подбора пар мы учитывали (по мере убывания значимости): локализацию опухоли (только левосторонняя); возраст больных; тяжесть сердечно-сосудистой патологии до лечения; ухудшение функции сердечно-сосудистой системы на фоне лечения; присутствие антрациклинов в схемах неоадъю-вантной и адъювантной ХТ; наличие сопутствующих заболеваний (нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет, ожирение). Критерием состояния сердечно-сосудистой системы являлись только данные электрокардиографического исследования, выполнявшегося всем больным до начала и в процессе лечения и при последующем наблюдении не менее 1 раза в год. Учитывали кардиопатии, впервые появившиеся в процессе лечения и сохранившиеся в последующем, а также выявленные в отдаленном периоде — более 1 года после начала лечения. Отдаленные кардиальные изменения на ЭКГ отмечены в 55 ± 11,1% в группе низкодозной и в 75 ± 9,7% наблюдений в группе нормодозной ЛТ. Разница не достигла статистической достоверности, однако следует отметить тенденцию к более благоприятным результатам при использовании редуцированной дозы облучения. 11 РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 2, 2012 Таблица 2 Эффективность постмастэктомической лучевой терапии при раке молочной железы по данным литературы Авторы, год публикации Кол-во больных Стадия заболевания Срок/ медиана наблюдения Частота рецидивов, % Частота отдаленного метастази-рования, % Безреци-дивная 5-летняя выживаемость, % Общая 5-летняя выживаемость, % Канцерспе-цифическая выживаемость, % Dunst J. et al., 2001 959 I—III 10 лет 13,6 70,5 Hehr T. et al., 2004 287 I—III 5 лет 15,5 61 70 Yadav B. et al., 2007 688 I—III 67 мес 8,5 18,7 69 81 Fodor J. et al., 2003 249 T1—2N1 189 мес 12 57 (15-летняя) 52 (15-летняя) Chang D. et al., 2007 63 N3 15 лет 13 46 57 Wang S.L. et al, 2009 874 (<65 лет) IIb—IIIc 47 мес 0 — IIb, 7,2 — IIIc 87 — IIb, 79,2 — IIIc McDonald S. M. et al., 2009 238 II 10 лет 0 96 (10-летняя) 95 (10-летняя) McCammon R. et al., 2008 1865 T3N0 10 лет 70,7 (10-летняя) 81,6 James B. et al., 2010 568 T3N0 10 лет 84 Overgaard M. et al., 1997 852 II—III 10 лет 9 48 (10-летняя) Huang E. H. et al., 2004 542 > IIb 10 лет 11 54 (10-летняя) 58 (10-летняя) Zhang Y. J. et al., 2009 217 T1—2N1 69 мес 14,8 81,8 90,2 Собственные данные 129 IIb—IIIc 111 мес 6,2 34,6 43,8 65,3 78,2 (нормодозная ЛТ) Собственные данные 82 IIb—IIIc 95 мес 3,7 19,5 64,0 72,2 79,7 (низкодозная ЛТ) Результаты нашего пилотного исследования согласуются с данными, полученными в ходе рандомизированных исследований оценки влияния адъювантной ЛТ на безрецидивную и общую выживаемость пациенток местно-распространенным РМЖ (табл. 2). Так, частота местно-регионарного рецидива в нашем исследовании составила 3,7 и 6,2% для группы низкодоз-ного и нормодозного облучения, в исследованиях других авторов — от 7 до 15% [10, 13, 15, 19—24] Различия, вероятно, объясняются небольшим числом пациенток и меньшим сроком наблюдения в данном исследовании. 5-летняя безрецидивная выживаемость также коррелирует с данными мировой статистики: 64 и 44% для группы низкодозной и нормодозной ЛТ в нашем исследовании и от 48 до 69%, по данным зарубежных авторов [10, 15, 19, 21, 23, 24]. 5-летняя опухолеспецифическая выживаемость в обеих группах составила в нашем исследовании 50 и 69,7%, а общая 5-летняя актуариальная выживаемость — 65,3 и 72,2% для нормодозного и низкодозного вариантов облучения соответственно, что не противоречит данным нескольких исследований группы EBCTCG за 2005 г., где канцер-специфическая смертность составила 70,3%, а общая — 72,4% [11]. Данные о частоте кардиотоксичности постмастэк-томической ЛТ в мировой литературе весьма разнятся. В целом, по различным данным, частота лучевых повреждений сердечно-сосудистой системы колеблется от 1 до 54% [1—5]. В исследовании, проведенном ранее в РНЦРР, общая частота поздних кардиальных изменений на ЭКГ составила 36,6 ± 3,7%. При СОД на область грудной клетки менее 40 Гр и локализации опухоли в правой молочной железе изменения на ЭКГ появлялись в 24% случаев, при локализации в левой — в 32%. В группе больных, получивших СОД на грудную клетку более 40 Гр, изменения отмечены при правосторонней локализации опухоли в 36%, а при левосторонней — в 50% случаев [6—8]. Предварительные результаты текущего исследования подтверждают влияние СОД на развитие кардиопатий: кардиальные изменения на ЭКГ в отдаленном периоде при левосторонней локализации опухоли отмечены в 55% наблюдений в группе низкодозной и в 75% — в группе нормодозной ЛТ. Обобщая приведенные данные, можно заключить, что полученные нами результаты комплексного лечения с низкодозным послеоперационным облучением грудной стенки сопоставимы с данными других исследователей, применявших стандартную послеоперационную ЛТ. В настоящее время основным направлением развития всей онкологии становится индивидуализация подхода к назначению лечения. Одной из главных задач научного поиска в области ЛТ рака остается разработка методов индивидуального подбора очаговой дозы достаточной для сохранения уровня локального контроля на уже достигнутом уровне при минимизации побочных эффектов. Проводимое в настоящее время изучение эффективности низкодозного облучения в рамках рандомизированной программы может способствовать повышению уровня индивидуализации комплексного лечения РМЖ. Выводы 1. Статистически значимые различия местнорегионарного прогрессирования, общей и безрецидив- 12 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ной выживаемости в группах нормодозного и низкодоз-ного облучения отсутствуют. 2. Методика низкодозного облучения грудной клетки в дозе 40 Гр за 20 ежедневных фракций представляется оправданной, поскольку позволяет снизить кумулятивную дозу на критические органы при сохранении уровня локального контроля, достигаемого при традиционной СОД 50 Гр.

About the authors

Yu. A. Pankratova

Russian X-ray and Radiology Research Center, Moscow

E. V. Khmelevsky

Russian X-ray and Radiology Research Center, Moscow

N. Yu. Dobrovolskaya

Russian X-ray and Radiology Research Center, Moscow

References

Supplementary files