Modern possibilities of individualization of drug therapy for breast cancer

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) - гетерогенная опухоль, включающая несколько вариантов с различными фенотипами, отличающимися по течению заболевания и чувствительности к противоопухолевым воздействиям. С расширением представлений об особенностях РМЖ и увеличением арсенала противоопухолевых средств проблема оценки прогноза и выбора оптимального варианта терапии приобретает все большую актуальность. На рубеже XX-XXI века с развитием молекулярной биологии и созданием высокотехнологичных методик молекулярно-генетического анализа появилась реальная возможность одномоментной оценки экспрессии множества генов, участвующих в контроле роста, дифференцировки и гибели клеток, т. е. появилась возможность создания молекулярного портрета опухоли. Молекулярно-генетическое исследование опухолей у большого контингента больных РМЖ, клиническое течение которых было тщательно прослежено, позволило группе американских и норвежских специалистов из онкологических центров Стенфордского университета, Университета Северной Королины, Калифорнийского университета, центров Осло и Бергена создать молекулярную классификацию РМЖ, впервые опубликованную в 2000 г. (Perou Си соавт., Sorlier T. и соавт.) [1, 2]. С помощью профилирования экспрессии генов и микрочипов (DNA-microarrays) и последующего компьютерного иерархического кластерин- га они выделили 5 подтипов РМЖ, отличающихся по молекулярно-генетическим характеристикам: люминальные А и В, HER2-экспрессирующий, базальноподобный и нормоподобный. Эти результаты оказались воспроизводимыми и повторение молекулярно-генетических исследований в других странах на различных популяциях больных подтвердило, что выделенные молекулярные подтипы являются внутренними (intrinsic), т. е. свойственными самой опухоли, биологическими вариантами РМЖ, не зависящими от расы, возраста, стадии процесса, но коррелирующими с данными об экспрессии рецепторов стероидных гормонов и рецепторов 2- го типа эпидермального фактора роста (HER2), а также с выживаемостью больных [3-5]. По молекулярно-генетическим характеристикам ORIGINAL ARTICLES Таблица 1 Лечебно-ориентированная классификация подгрупп РМЖ (Санкт-Галленский консенсус 2015 г.) Клиническая группа Примечание Тройной негатив- Негативные ЭР, ПР и HER2 ный РМЖ Гормон-рецептор Рекомендации ASCO/CAP негативный и HER2 позитивный (ЭР-, ПР-, HER2+) Гормон-рецептор позитивный и HER2-позитивный (ЭР+, ПР+, HER2+) Гормон-рецептор позитивный и HER2 негативный Люминальные опухоли: высокие показатели рецепторов, низкая пролиферация (люми- нальный тип А), небольшой объем опухоли промежуточный низкое содержание рецепторов, высокая пролиферация (люми- нальный тип В), значительный объем опухоли Примечание. * - содержание ЭР между 1 и 9% рассматривается как неопределенное. Гормонотерапия в качестве единственного метода лекарственной терапии не может рассматриваться как надежное лечение у больных с такими показателями; ** - не все тесты на мультипараметрические молекулярные маркеры дают промежуточные показатели; *** - Ki-67 должен интерпретироваться в зависимости от данных каждой лаборатории. Например, если в данной лаборатории медиана Ki-67 для рецеп- тор-положительных опухолей равняется 20%, показатель 30% и выше рассматривается как высокий, а 10% и ниже - как низкий. ется чувствительностью к цитотоксическим препаратам. Сравнительно недавно выделенный ПОДТИП С НИЗКОЙ ЭКСПРЕССИЕЙ КЛАУДИНОВ отличается отсутствием или низкой экспрессией генов, обеспечивающих межклеточную адгезию (клаудины 3, 4, 7, е-кадгерин) и увеличенным содержанием маркеров эпителиально-мезенхимального перехода, наличием генов иммунного ответа и признаков стволовых клеток РМЖ. Этот подтип составляет около 5% всех случаев РМЖ и отличается более медленным ростом по сравнению с базальноподобным РМЖ. Молекулярная классификация РМЖ, основанная РМЖ делится на два биологически различных типа - ЭР-позитивный и ЭР-негативный (ЭР - рецепторы эстрогенов). В первый входят люминальные А и В подтипы. Больные с этими подтипами имеют лучший прогноз, чем больные, входящие во второй, ЭР-негативный, тип, включающий 3 подтипа: HER2-обогащенный с гиперэкспрессией HER2, базальноподобный с экспрессией генов, частично характерных для базального эпителия нормальной молочной железы, и выделенный в последние годы подтип с низкой экспрессией клаудинов - белков, обеспечивающих клеточную адгезию. Кроме того, к ЭР-негативному РМЖ относится нормоподобный подтип, по своей генетической характеристике близкий к нормальной ткани молочной железы, который, по-видимому, является артефактом [6, 7]. ЛЮМИНАЛЬНЫЕ ПОДТИПЫ РМЖ клинически соответствуют рецептор-положительному РМЖ, обычно экспрессируют люминальные цитокератины 7/8, 18, 19, а также гены ЭР - люминальный А подтип в большем количестве, люминальный В подтип в меньшем количестве. Люминальный А подтип составляет около 40% всех случаев РМЖ, характеризуется выраженной экспрессией генов ЭР и низкой экспрессией генов пролиферации. Это опухоль с наиболее благоприятным прогнозом. Люминальный В подтип, составляющий около 30% всех случаев РМЖ, характеризуется менее выраженной экспрессией генов, связанных с ЭР, может экспрессировать гены HER2 и имеет большую по сравнению с люминальным А подтипом экспрессию генов пролиферативого кластера. Эта опухоль прогностически менее благоприятна по сравнению с люминальным А подтипом. HER2-ОБОГАЩЕННЫЙ ПОДТИП составляет около 15% случаев РМЖ и отличается высокой экспрессией генов кластера HER2 и пролиферативного кластера и низкой экспрессией генов кластеров рецепторов стероидных гормонов (часть опухолей, экспрессирующих гены HER2 и одновременно гены люминального кластера, входят в люминальный подтип В). До введения в практику анти-HER2 препаратов прогноз при HER2-обогащенном подтипе был наиболее неблагоприятным, но сейчас ситуация изменилась в связи с возможностью применения трастузумаба и других анти-HER2 препаратов. ОПУХОЛИ БАЗАЛЬНО-ПОДОБНОГО ПОДТИПА, составляющие около 15% всех случаев РМЖ, характеризуются низкой экспрессией генов люми- нального кластера и HER2-кластера. Эти опухоли не содержат ЭР, ПР и HER2 (ПР - рецепторы прогестерона), однако не существует полного совпадения понятий базально-подобного и тройного негативного (ТН) РМЖ. Базально-подобные опухоли характеризуются высокой экспрессией генов пролиферативного кластера, геномной нестабильностью и высокой экспрессией гена эпидермального фактора роста (EGFR), а также наличием уникального кластера базальных генов, включая базальные цитокератины 5/6, 14 и 17. До 10% больных базальноподобным РМЖ имеют мутированный ген BRCA1 и 80% больных с мутированным BRCA имеют базальноподобный подтип РМЖ. Базально-подобный подтип РМЖ чаще встречается у молодых женщин и имеет неблагоприятный прогноз, но характеризу- Рекомендации ASCO/CAP ЭР и/или ПР > 1%* «Благоприятный прогноз» по мульти- параметрическим молекулярным маркерам (если доступны). Высокие показатели ЭР/ПР, четко низкий индекс Ki-67, нет или низкая вовлеченность лимфатических узлов (0-3 метастаза в лимфатических узлах подмышечной области), небольшой объем первичной опухоли (T1-2) «Промежуточный прогноз» по данным мультипараметрических молекулярных маркеров (если доступны)**. Неопределенность в отношении степени риска и чувствительности к гормональной и цитотоксической терапии «Неблагоприятный прогноз» по данным мультипараметрических молекулярных маркеров (если доступны). Невысокие показатели ЭР и ПР, четко повышенный Ki-67***. Более экстенсивное вовлечение лимфатических узлов, 3-я степень злокачественности, экстенсивная лимфососудистая инвазия, больший Т (Т3) ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Системная адъювантная терапия (Санкт-Галленский консенсус 2015 г.) Таблица 2 Клиническая подгруппа Тип терапии Примечание ТН РМЖ Цитотоксическая терапия, включающая антрациклины и таксаны Производные платины могут рассматриваться у больных с мутациями BRCA T, N0 1a 0 ЭР отрицательные и HER2 позитивный Без системной терапии Химиотерапия + трастузумаб TN 1b,c 0 Рассмотреть возможность применения паклитаксела + 12 мес трастузумаба без антрациклинов Больные с противопоказаниями к антрациклинам могут получать ТСН (доцетаксел, карбоплатин, трасту- зумаб), однако противопоказания к антрациклинам могут ограничивать и использование трастузумаба Рассмотреть возможность химиотерапии, если поражены > 4 лимфатических узла Нет доказательств безопасности и эффективности лечения ингибитором ароматазы более 5 лет Без маркеров сниженной чувствительности к гормонотерапии (подобный люминальному А) Пременопауза, низкий риск Другие больные в пременопаузе Постменопауза, низкий риск Другие больные в менопаузе Более высокие стадии T или N Антрациклины ^ таксаны с одновременным применением трастузу- маба до 12 мес ЭР+ и HER2+ Выбор терапии трастузумабом и цитотоксиками в зависимости от стадии (см. выше) + гормонотерапия в соответствии с функцией яичников (см. ниже) ЭР+ и HER2- (люминальная опухоль) См. табл. Гормонотерапия в соответствии с функцией яичников Тамоксифен 5 лет Тамоксифен 5-10 лет или супрессия функции яичников + тамоксифен или супрессия функции яичников + эксеместан (ингибитор ароматазы) Тамоксифен 5 лет Предпочтительно ингибитор арома- тазы в начале, продленная адъювантная терапия (см. текст) Факторы, указывающие на возможность отказа от цитотоксиков, несмотря на люминальный В- фенотип «Хорошие» результаты мультипараметрических молекулярных тестов (если доступны) на сопоставлении данных генетического анализа, особенностей течения процесса и ответа на терапевтические воздействия, получила признание и реально используется в современной клинической практике. Однако, учитывая, что методика генетического профилирования сложна и практически недоступна для широкого круга лечебных учреждений, в качестве суррогатного метода определения подтипа опухоли используется ее иммуногистохимическая характеристика; кроме того, в последние годы отмечается возврат интереса к клинико-биологическим особенностям опухоли. В связи с тем что в клинической практике в первую очередь возникает потребность в выборе оптимальной адъювантной терапии, на последней Санкт- Галленской конференции по раннему РМЖ, проходившей в 2015 г. в Вене, для выбора адъювантной терапии при раннем РМЖ использован лечебно-ориентированный вариант клинической классификации, в котором в зависимости от экспрессии ЭР и ПР, HER2, индекса Ki-67 и степени распространенности опухоли выделены следующие клинические подгруппы РМЖ: 1. ТН РМЖ (отсутствие экспрессии ЭР, ПР и HER2). 2. Опухоли, отрицательные по гормональным рецепторам и положительные по HER2. 3. Опухоли, положительные по гормональным рецепторам и положительные по HER2. 4. Опухоли, положительные по гормональным рецепторам и отрицательные по HER2, т. е. опухоли люминального типа, разделенные на 3 подгруппы по прогностическим признакам. В подгруппу с низким риском рецидива отнесены опухоли люминального А подтипа (высокий уровень гормональных рецепторов, низкая пролиферативная активность при небольшом распространении опухоли, низкий Ki-67, который оценивается индивидуально, исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории, и благоприятный прогноз по мультипараметрическим молекулярным маркерам в случае их доступности). В подгруппу с промежуточным риском отнесены опухоли, соответствующие промежуточному прогнозу по данным мультипараметрических маркеров (если они доступы). В подгруппу высокого риска входят опухоли с низким содержанием гормональных рецепторов, высоким пролиферативным индексом Ki-67 при значительном вовлечении в процесс лимфатических узлов, размером Т3, III степени злокачественности, показателями неблагоприятного прогноза по муль- типараметрическим молекулярным маркерам (если последние доступны). Лечебно-ориентированный вариант клинической классификации, представленный экспертами Санкт-Галленской конференции 2015 г., приводится в табл. 1 [8]. В сущности эта лечебно-ориентированная классификация РМЖ 2015 г. представляет вариант классификации, основанной на суррогатном определении молекулярных подтипов РМЖ, принятой экспертами XIII Международной конференции по адъювантной терапии (Санкт-Галлен, 2013) [9], дополненный клиническими характеристиками опухоли пациентки. Особое значение имеет принцип выбора адъювантной химиотерапии для больных ранним РМЖ (T13N13). В этой ситуации реально оценить правильность выбора (эффективность проводимого лечения) можно только в процессе наблюдения за больной при оценке отдаленных результатов. Для больных местно-распространенным и диссеминированным РМЖ проблема выбора оптимального терапевтического режима не менее важна, но оценить правильность принятого решения и при необходимости изменить тактику лечения можно непосредственно в процессе терапии, иногда после первых двух курсов лечения. Принцип выбора системной адъювантной терапии представлен в табл. 2. У больных ТН РМЖ используется химиотерапия, для лечения больных с рецептор-отрицательным и HER2-позитивным РМЖ применяются анти-HER2- препараты с химиотерапией, для гормон-позитив- ных больных с гиперэкспрессией HER2 гормонотерапия или цитотоксическая химиотерапия сочетается с анти-HER2-терапией, для больных люминаль- ным типом А основным методом лечения является гормонотерапия, для больных, страдающих РМЖ люминального В подтипа, используется гормонотерапия и химиотерапия. Безусловно, эти общие установки при окончательном выборе должны индивидуализироваться в зависимости от распространенности и особенности течения опухолевого процесса, общего состояния, возраста, функции яичников пациентки, ее предпочтений и социально-экономической ситуации. Современные клинические исследования, посвященные лекарственному лечению РМЖ, как правило, рассматривают результаты соответственно молекулярно-биологическим подтипам этой опухоли. В исследованиях 2015 г. подтверждено, что при ТН РМЖ, частота встречаемости которого составляет около 20%, цитотоксическая терапия является методом выбора. ТН РМЖ - это агрессивная, быстро прогрессирующая опухоль с ранним вовлечением в процесс висцеральных органов и неблагоприятным прогнозом, в то же время обладающая чувствительностью к цитотоксической химиотерапии. РМЖ с тройным негативным фенотипом составляет 18,5% в Российской популяции больных РМЖ [10]. Противоопухолевой активностью при ТН РМЖ обладают антра- циклины, таксаны, антиметаболиты (капецитабин, гемцитабин), микротрубочковые ингибиторы, алки- лирующие агенты, включая производные платины, ингибиторы PARP. Вне клинических исследований ORIGINAL ARTICLES наиболее популярным режимом адъювантной и нео- адъювантной химиотерапии при ТН РМЖ является использование антрациклинов и таксанов, а также их комбинаций. При местно-распространенных опухолях неоадъювантная химиотерапия позволяет оценить индивидуальную чувствительность ТН РМЖ к цитотоксическим препаратам и дает основание для оценки прогноза в зависимости от степени повреждения опухоли (лекарственного патоморфоза, динамики Ki-67). При метастатическом ТН РМЖ не доказаны преимущества ни одного терапевтического режима. Оправдано последовательное использование активных при этой опухоли цитотоксических препаратов в виде моно- и полихимиотерапии. К числу активных приТН РМЖ препаратов относятся таксаны (пакли- таксел, доцетаксел, паклитаксел, связанный с альбумином), антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, пегилированный липосомальный доксорубицин), эрибулин, иксабепилон, гемцитабин, винорелбин, ка- пецитабин, ингибиторы PARP. Доказана активность производных платины при BRCA-ассоциированном тройном негативном РМЖ, однако убедительных доказательств преимущества этих препаратов при спорадическом ТН РМЖ не получено. Повышение частоты полного патоморфологического эффекта при использовании платиносодержащих режимов не всегда транслируется в улучшение отдаленных результатов, поэтому производные платины могут быть рекомендованы для дальнейшего изучения, но не для широкого практического применения при ТН РМЖ [10]. Молекулярная гетерогенность ТН РМЖ показана B. Lehmann и O. Bauer [11], выделившими 7 молекулярных подтипов этой опухоли: базальноподобный 1- го типа (BL-1), базальноподобный 2-го типа (BL- 2), иммуномодуляторный (IM); мезенхимальноподобный (M); подобный мезенхемальной стволовой клетке (MSL); люминальный андроген-рецептор-по- зитивный (LAR) и неклассифицируемый (UNSQ. Показаны различия чувствительности этих подтипов к противоопухолевым воздействиям, в частности изучен ответ на лекарственную терапию клеточных линий различных подтипов ТН РМЖ [13]. Показано, что клеточные линии BL-1 обогащены мутациями BRCA и чувствительны к цисплатину, клетки линии IM обогащены регуляторами иммунного ответа, а клетки линии LARin РМЖ содержат мутации PIK3CA и менее чувствительны к стандартной химиотерапии. Последние данные стимулировали исследования по использованию ингибиторов рецепторов андрогенов (АР) при люминальном АР-позитивном ТН РМЖ. Применение бикалутамида привело к стабилизации в течение 24 нед у 5 из 26 больных с АР + ТН РМЖ [14]. На ASCO 2015 г. рассмотрены перспективы персонализированной терапии при ТН РМЖ с выбором терапии в соответствии с гистологическим и молекулярным подтипами ТН РМЖ. Наиболее перспективно изучение производных платины и ингибиторов PARP при BL-1 подтипе РМЖ и изучение ингибиторов андрогенов при LAR подтипе. Изучается возможность терапии энзалутамидом больных распространенным АР-позитивным ТН РМЖ. Разработан предикторный тест, позволяющий отбирать больных, у которых использование антиандрогенов перспективно [15, 16]. ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ В настоящее время 6 ингибиторов PARP проходят клинические испытания, 2 из них разрешены к применению при BRCA-ассоциированном раке яичников. Показана противоопухолевая активность ола- париба и велипариба при РМЖ с наличием мутаций BRCA и начато рандомизированное исследование OlimpiA - изучение олапариба в адъювантной терапии ТН РМЖ с мутацией BRCA. От 18 до 20% всех больных РМЖ имеют признаки гиперэкспрессии рецептора НБК2 и (или) амплификации его гена. В связи с тем, что данные о гиперэкспрессии НБК2 открывают возможности терапии анти-НЕБ2-препаратами, в первую очередь трастузумабом, определение HER2-статуса при диагностике РМЖ является обязательным. Ввиду возможности расхождения показателей экспрессии НББ2 в первичной опухоли и метастазах целесообразно исследовать впервые появившиеся метастазы на экспрессию HER2, особенно если первичная опухоль была НББ2-негативной. Желательно во всех возможных случаях исследовать метастазы на экспрессию HER2, особенно если они появились через много лет после первичного лечения. Для всех больных с НЕБ2-гиперэкспрессирующим РМЖ должна рассматриваться возможность применения анти-НЕБ2-терапии. Наиболее изученный и клинически значимый анти-НЕБ2-препарат трастузумаб используется при НЕК2-гиперэкспрессирующем РМЖ в сочетании с цитотоксическими препаратами; при НЕБ2-гиперэкспрессирующем РЭ-позитивном РМЖ анти-НЕЯ-терапия может применяться с гормонотерапией. При гиперэкспрессии HER2 у больных с РЭ-позитивными опухолями выбор гормональных препаратов проводится в соответствии с общими принципами гормонотерапии рецептор-по- ложительного РМЖ. Мета-анализ пяти рандомизированных исследований по применению трастузумаба при HER2- позитивном РМЖ, включающий данные о 125 тыс. больных, из которых 4220 имели Т1 < 2 см, показал [17], что адъювантное применение трастузумаба улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости при HER2-позитивном РМЖ, включая больных с начальной стадией TN (- 2 см). Для РМЖ стадий T и T1bN0 недостаточно данных (не проводилось специальных исследований), поэтому мнения экспертов Санкт-Галленского консенсуса и ASCO расходятся. Первые считают, что больные РМЖ TN0 не требуют адъювантной анти-HERZ- терапии, в то время как больным T oN0 такая терапия показана. Эксперты ASCO рекомендуют адъювантное использование трастузумаба у всех больных HER2-позитивным РМЖ. Российские эксперты не поддерживают применение анти-HER2-препаратов у больных ранними стадиями РМЖ (pT1b c), учитывая отсутствие рандомизированных исследований с участием этой когорты больных и благоприятный прогноз [18]. К настоящему времени в распоряжении клиницистов, кроме вошедшего в практику в 1998 г. трасту- зумаба, имеются лапатиниб и пертузумаб, а также иммуноконъюгат трастузумаб и производного мэй- тензина препарат трастузумаб-эмтанзин (T-DM1), разрешенный к применению в 2013 г. Проходит клинические испытания нератиниб - необратимый тирозинкиназный панHER-ингибитор с доказанной клинической эффективностью у больных метастатическим HER2-позитивным РМЖ, ранее получавших трастузумаб. Нератиниб изучается с точки зрения возможного увеличения безрецидивной выживаемости у больных с I-III стадиями HER2-позитивного РМЖ, закончивших адъювантную терапию трасту- зумабом не ранее чем за 2 года до включения в исследование (исследование ExteNET). На опыте лечения 2821 больной показано, что нератиниб (240 мг/сут в течение 12 мес) увеличивает 2-летнюю безрецидив- ную выживаемость (БРВ) в подгруппе больных гормонозависимым HERZ-позитивным РМЖ. Наиболее частым побочным явлением при использовании не- ратиниба была диарея, которая у 40% больных достигала III степени выраженности [19]. В исследовании CLEOPATRA сравнивались 2 варианта анти-HER2-терапии: монотерапии трастузу- мабом в стандартной дозе 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) и комбинации трастузумаба с пертузумабом (нагрузочная доза 840 мг, поддерживающая доза 420 мг). Оба варианта анти-HER2-терапии назначались в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2). Использование двойной анти-HER2-терапии позволило увеличить медиану времени до прогрессирования (ВДП) на 6,3 мес [с 12,4 до 18,7 мес; относительный риск (ОР) 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,5-0,81] во всей группе больных, а в подгруппе больных, не получавших ранее трастузумаб, - на 9 мес (с 12,6 до 21.6 мес; ОР 0,60; 95% ДИ 0,43-0,83). Добавление пертузумаба обеспечило выигрыш в общей выживаемости (ОВ), равный 15,7 мес (40,8 против 56,5 мес; ОР 0,68; 95% ДИ 0,56-0,84; р = 0,0002). При подгрупповом анализе выигрыш не зависел от предшествующей адъювантной терапии, в том числе факта назначения трастузумаба, региона проживания, возраста, рецепторов стероидных гормонов. Особый интерес вызывает (T-DM1 (Кадсила) - конъюгат моноклонального антитела трастузумаба и цитотоксика производного мейтензина. В исследовании III фазы EMIL^ сравнивалась эффективность T-DM1 и комбинации лапатиниба с капецитабином у больных местно-распространенным или метастатическим HERZ-позитивным РМЖ, ранее получавших трастузумаб и таксаны. Применение T-DM1 в дозе 3.6 мг/кг каждые 3 нед увеличило медиану общей продолжительности жизни на 6 мес (30,9 мес против 25,1 мес) при медиане ВДП 9,6 мес (в группе сравнения 6,4 мес). Токсичность T-DM1 была меньше токсичности комбинации сравнения. T-DM1 рекомендован в виде монотерапии при метастатическом или местно-распространенном неоперабельном РМЖ с гиперэкспрессией HER2 у больных, ранее получавших трастузумаб и таксаны [21]. ORIGINAL ARTICLES В исследовании MARIANNE сравнивались 3 варианта первой линии лечения метастатического HERZ-положительного РМЖ: использование комбинации таксанов с трастузумабом, препарата T-DM1 и T-DM1 в комбинации с пертузумабом. Оказалось, что T-DM1-содержащие режимы были не менее (но и не более) эффективны по сравнению со стандартной комбинацией трастузумаба и таксанов, обладая лучшей переносимостью (реже возникала нейтро- пения, но чаще отмечалась тромбоцитопения и повышение трансаминаз). Авторы (Ellis P., Barrios C., Eiermann W. и соавт.) считают, что T-DM1 может рассматриваться как альтернатива комбинации трасту- зумаба и таксанов[23]. Нельзя не согласиться с заключением S. Verma [22], что с появлением новых активных анти-HER2- препаратов перспективы для больных HER2 позитивным РМЖ улучшаются. Подавляющее большинство (70%) больных РМЖ имеют рецептор-положительные гормонозависимые опухоли. Тактика адъюванного лечения больных с рецептор-положительным РМЖ детально рассматривалась на Санкт-Галленской конференции по раннему РМЖ 2015 г. Анализ крупных исследований SOFT и ТЕХТ, оценивающих роль овариальной супрессии (ОС) в качестве составной части адъювантной гормонотерапии больных в пременопаузе, показал, что ОС улучшает результаты лечения женщин молодого возраста (< 35 лет), имеющих факторы повышенного риска рецидива; ингибиторы ароматазы в сочетании с ОС обеспечивали большую безреци- дивную выживаемость по сравнению с тамоксифе- ном (±ОС). Большинство экспертов проголосовали за назначение ОС при наличии одного из следующих показателей: • сохранная функция яичников после адъювантной химиотерапии; • вовлечение в опухолевый процесс >4 подмышечных лимфатических узлов; • III степень злокачественности опухоли; • высокий риск рецидива по данным мультиген- ного анализа. Большинство экспертов высказались также в пользу назначения ингибиторов ароматазы (а не та- моксифена) в том случае, если по совокупности клинических данных принято решение об использовании ОС [8]. Среди работ по изучению новых препаратов большой интерес представляют результаты исследования PALOMA-3, в котором оценивалась эффективность палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом в сравнении с монотерапией фулвестрантом во 2-й линии гормонотерапии метастатического гормонозависимого РМЖ. Палбоциклиб представляет собой низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ 4/6 и в исследовании II фазы PALOMA-1 (1-я линия гормонотерапии HER2-отрицательных опухолей) в сочетании с ингибитором ароматазы летрозолом показал хорошие результаты, практически удвоив медиану ВДП (20,2 мес против 10,2 мес; 95% ДИ 13,827,5 мес). В исследовании PALOMA-3 521 больная диссеминированным HER2-отрицательным РМЖ с прогрессированием на фоне гормонотерапии 1-й линии была рандомизирована на терапию фулвестран- том в сочетании с палбоциклибом либо фулвестран- том в сочетании с плацебо. Медиана ВДП составила 9,8 мес в группе комбинированной терапии (фулве- странт + палбоциклиб) и 3,8 мес в группе монотерапии фулвестрантом (ОР 0,42; 95% ДИ 0,32-0,504;p < 0,001), частота контроля заболевания (объективные эффекты + длительная стабилизация) составила 34% в группе получавших фулвестрант + палбоциклиб и 19% в группе монотерапии фулвестрантом (95% ДИ 13,4-25,6;p < 0,001) [26, 27]. Наиболее частыми побочными явлениями III-IV степени в группе пал- боциклиба + фулвестранта была нейтропения - 62% (в группе «плацебо + фулвестрант» - 0,6%), анемия - 2,6% (1,7%), тромбоцитопения - 2,3% (0%), усталость - 2% (1,2%). Фебрильная нейтропения отмечена в 2,6 и 1% елучаев в группе палбоциклиба и плацебо соответственно. Эти данные позволяют считать комбинацию палбоциклиба с фулвестрантом эффективным режимом для пациенток с метастатическим эстроген-рецептор-позитивным РМЖ. Изучению деносумаба как средства профилактики остеопороза у больных ранним гормонозависимым РМЖ, получающих ингибиторы ароматазы адъ- ювантно, посвящено двойное слепое плацебо-кон- тролируемое исследование II фазы ABCSG18[28]. В этом исследовании, включающем 3420 больных, сравнивались результаты применения каждые 6 мес деносумаба 60 мг либо плацебо. Основным оцениваемым показателем было время от момента рандомизации до первого эпизода перелома, связанного с остеопорозом. Деносумаб улучшил результаты, увеличив этот показатель по сравнению с плацебо (ОР 0,50, 95% ДИ 0,39-0,65; p < 0,0001) и уменьшив число переломов (92 против 176 в группе плацебо). Частота и выраженность побочных явлений существенно не различались в сравниваемых группах, превалировали побочные эффекты, свойственные ингибиторам ароматазы. По заключению авторов деносумаб эффективен и безопасен при использовании в качестве средства профилактики остеопоро- за и связанных с ним переломов у больных ранним гормонозависимым РМЖ, получающих адъювантно ингибиторы ароматазы. Принцип индивидуализации является ведущей тенденцией современной лекарственной терапии опухолевых заболеваний. РМЖ - опухоль, гетерогенность которой известна с конца XIX века и продолжает изучаться в настоящее время с использованием современных технологий. Это пример значения индивидуализации для выбора терапевтического подхода в зависимости от клинических и молекулярно-биологических особенностей опухоли и ее носителя. Улучшающиеся результаты лечения РМЖ на популяционном уровне - снижение смертности от РМЖ в ряде стран, несмотря на рост заболеваемости, является доказательством эффективности этого принципа. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

N. I Perevodchikova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Moscow, 115478, Russian Federation

Marina B. Stenina

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center

Email: mstenina@mail.ru
MD, PhD, DSc leading researcher Department of clinical pharmacology and chemotherapy of the Research Institute of Clinical Oncology Moscow, 115478, Russian Federation

References

Supplementary files