ОПЫТ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК, СТРАДАЮЩИХ ОНКОГЕННОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ

Полный текст

Эпилептические приступы являются частым симптомом у больных с опухолью головного мозга. У 20-40% пациентов эпилептические приступы появляются в дебюте заболевания, в 20-45% случаев - присоединяются во время течения заболевания. В целом, частота эпилепсии у пациентов с опухолью головного мозга независимо от гистологического типа и анатомической локализации составляет около 35-70% [1-7]. Онкогенная эпилепсия составляет 6-10% от числа всех случаев эпилепсии и 12% - симптоматической эпилепсии [8-10]. Частота развития эпилептических приступов варьирует в пределах 30-100% и зависит от типа и локализации опухоли. Онкогенная эпилепсия коррелирует со степенью злокачественности опухоли. Так, при опухолях низкой степени злокачественности (астроцитома, олигодендроглиома и смешанные астроцитомы I и II стадии в соответствии с классификацией ВОЗ, менингиомы) эпилепсия встречается с высокой частотой - 65-95%, а при злокачественных - 15-25% [11-14]. Эпилептические приступы регистрируются у 20-40% пациентов с метастазами в головном мозге, особенно при множественных метастазах: у 67% пациентов с метастазами при меланоме, у 48% - при раке легкого, у 33% - при раке молочной железы и у 55% - при невыявленном первичном очаге [15-23]. Эпилепсия имеет особое значение у молодых пациентов с низкодифференцированными опухолями при активной социальной и профессиональной жизни, когда наличие эпилептических приступов и возможные нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) противоэпилептических препаратов (ПЭП) могут снизить качество жизни [24]. Механизмы эпилептогенеза при опухолях головного мозга изучены недостаточно, причины развития эпилептических приступов неизвестны [25]. Для медленно растущих опухолей характерен дебют эпилепсии в молодом возрасте и более высокая вероятность развития эпилептических приступов. Значимым фактором в развитии эпилептических приступов является расположение опухоли. Более высокая частота эпилептических приступов ассоциирована с супратенториальной (по отношению к субтенториальной), корковой и поверхностной локализацией опухолей [26]. Наиболее часто регистрируются фокальные простые и комплексные приступы [2, 26]. Комплексные фокальные приступы могут носить серийный характер и/или иметь статусное течение. Клинические проявления этих типов приступов могут определять как психические расстройства или другие проявления [18]. Начало эпилептических приступов связано с более благоприятным прогнозом [1] при ранней диагностике, лучшем расположении опухоли для хирургического вмешательства (более поверхностная локализация) или более благоприятной гистологии (медленный рост опухоли). Эпилептические приступы могут свидетельствовать не только о локализации опухоли, но и о биологическом развитии опухоли. Хотя роль генетики в развитии онкогенной эпилепсии неизвестна, существует несколько гипотез об общих путях развития между опухолью и эпилепсией. В частности, доказана взаимосвязь между началом эпилептических приступов при опухолях и роли некоторых нейротрансмиттеров, таких как глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Некоторые экспериментальные исследования указывают на дисфункцию пре- и постсинаптических ГАМК-b-рецепторов при височной эпилепсии и на роль ГАМК в патогенезе глиом [27]. Экспрессия бензодиазепиновых рецепторов в мозге коррелирует с гистологической стадией злокачественности глиом; ГАМК обладает иммуномодулирующий ролью в мозге [27, 28]. Роль глутамата в генезе глиом и развитии онкогенной эпилепсии широко известна. Клетки глиомы выделяют глутамат, который вызывает смерть нейронов в окружающих тканях. Это один из механизмов инвазивного роста опухоли [27, 29]. Клиническая ремиссия эпилептических приступов после удаления опухоли, по данным разных авторов, варьирует от 12,6% [30, 2] до 65-82% [31]. Наиболее значимые факторы контроля эпилептических приступов - это полнота резекции опухоли и короткая продолжительность эпилептических приступов до момента оперативного лечения [31]. Описан клинический эффект химиотерапии на частоту эпилептических приступов у 50-65% пациентов с ремиссией в 20-40% случаев [31]. Лучевая терапия обладает позитивным эффектом на контроль над эпилептическими приступами в 40-100% случаев в зависимости от метода лучевой терапии (гамма-нож, обычная радиотерапия, радиохирургия) [31]. Учитывая высокую частоту фармакорезистентности, онкогенная эпилепсия имеет значимое влияние на качество жизни пациентов и в значительной степени определяет расходы здравоохранения. Лечение пациентов с эпилепсией на фоне опухолей головного мозга представляет собой сложную терапевтическую задачу и требует междисциплинарного подхода с решением многих вопросов. Во-первых, фармакотерапия: одновременное использование ПЭП и химиотерапии, с необходимостью учёта межлекарственного взаимодействия и НЛЯ [1]. Во-вторых, сохранение качества жизни у этих пациентов: изменение поведения, эмоциональной и интеллектуальной сферы, нарушение трудоспособности на фоне поражения головного мозга [32], отрицательное психологическое воздействие, связанное с потерей самоконтроля во время эпилептических приступов. Кроме того, эпилепсия является социально значимым заболеванием с высоким уровнем стигматизации пациентов и необходимостью эмоциональной и психологической поддержки пациента и его семьи. Поэтому ремиссия эпилептических приступов имеет первостепенное значение для сохранения профессиональной жизни, успешного социального функционирования и семейной жизни пациентов. Это особенно важно для женщин фертильного возраста, страдающих онкогенной эпилепсией [33], так как они нуждаются не только в лечении опухоли головного мозга (фармакологическом, хирургическом, радиологическом и т.д.), но и в эмоциональной и психологической поддержке пациентки и её семьи на всех этапах болезни и решении вопроса сохранения репродуктивной функции. Учитывая это, при составлении индивидуального плана терапии необходимо оценить возможность сохранения яйцеклеток для исключения тератогенного влияния химиотерапии, радиологических методов лечения и ПЭП, сроки возможного планирования беременности после завершения лечения опухоли головного мозга, риск рецидива объёмного образования на фоне беременности [34]. Цель исследования - проанализировать клинико-лабораторную характеристику симптоматической эпилепсии на фоне объёмных образований головного мозга у женщин фертильного возраста. Материал и методы Исследование проведено в рамках комплексных исследований по теме «Эпидемиологические, генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы (центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номер госрегистрации 0120.0807480) на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники (г. Красноярск). Исследование одобрено на заседании локального этического комитета Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России. В исследование включены 352 женщины в возрасте 15-49 лет, медиана возраста (Me [P25:P75]) составила 27 [23:33] лет. Методы обследования: ЭЭГ, высокопольная МРТ головного мозга (1,5 Тс) с шагом сканирования 1-2 мм. Результаты и обсуждение Эпилепсия на фоне объёмных образований головного мозга выявлена у 15 из 139 (10,8 ± 2,6%) пациенток с симптоматической фокальной эпилепсией. Возраст пациенток на момент статистической обработки базы данных варьировал в пределах 16-40 лет: медиана возраста составила 23 [20:32] года. Возраст дебюта онкогенной эпилепсии варьировал в пределах 2-38 лет, медиана возраста составила 14 [7,5:25,5] лет. На момент внесения в регистр прослеживался вариабельный по длительности анамнез заболевания. При этом длительность эпилепсии составила 2-14 лет, медиана - 9 [6,5:12,5] лет. Возраст диагностики заболевания варьировал в пределах 4-38 лет, медиана возраста составила 16 [9:26] лет. Время от дебюта эпилептических приступов до момента специализированной консультации неврологом-эпилептологом варьировало в пределах 1 нед-17 лет, медиана - 10 [2:15] лет. На основе комплексного клинико-электроэнцефало-нейрорадиологического обследования за анализируемый период нами впервые диагностирована онкогенная фокальная эпилепсия у 2 из 15 (13,3 ± 8,8%) женщин, у 13 из 15 (86,7 ± 8,8%) пациенток диагноз установлен ранее. Распределение по этиологии объёмных образований: астроцитома - у 6 из 15 (40,0 ± 12,0%) пациенток, менингиома - у 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), одиночная кавернозная ангиома - у 1 из 15 (6,7%), гамартома гипоталамуса - у 1 из 15 (6,7 %), глиобластома - у 1 из 15 (6,7%), глиома - у 1 из 15 (6,7%), кистозно-солидное образование - у 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), пинеоцитома - у 1 из 15 (6,7%). Распределение по форме эпилепсии: симптоматическая височно-долевая эпилепсия регистрировалась у 9 из 15 (60,0 ± 12,6%) пациенток, симптоматическая лобно-долевая эпилепсия - у 6 из 15 (40,0 ± 12,6%) (p < 0,05). Наследственная отягощённость по эпилепсии, согласно клинико-генеалогическому анализу, прослеживалась со стороны матери в 1 из 15 (6,7%) случаев, по второй линии родства - у 1 из 15 (6,7%) женщин. Наследственная отягощённость отсутствовала у 13 из 15 (86,7 ± 8,7%) пациенток (p < 0,01). Распределение по типу эпилептических приступов на момент дебюта заболевания: вторично-генерализованный тонико-клонический приступ (ВГТКП) - 3 случая из 15 (20,0 ± 10,3%), простые фокальные приступы - 1 из 15 (6,7%), комплексные фокальные приступы - 2 из 15 (13,3 ± 8,8%). Сочетание простых и комплексных фокальных приступов и ВГТКП наблюдалось в 1 случае из 15 (6,7%), простых фокальных и ВГТКП - в 4 случаях из 15 (26,7 ± 11,4%), комплексных фокальных и ВГТКП - в 3 случаях из 15 (20,0 ± 10,3%), простых и комплексных фокальных приступов - в 1 случае из 15 (6,7%). Провоцирующие факторы эпилептических приступов: депривация сна (1 из 15; 6,7%) и перименструальный период (1 из 15; 6,7%). В 13 из 15 (86,7 ± 8,7%) случаев пациентки отрицали наличие провоцирующих факторов (p < 0,01). Частота ВГТКП в течение последнего года диспансерного наблюдения: в 9 из 15 (60,0 ± 12,6%) случаев приступы отсутствовали, 1 раз в год - у 2 из 15 (13,3 ± 8,8%) пациенток, 1-2 раза в месяц - у 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), 1 раз в 6 месяцев - у 1 из 15 (6,7%), более 4 раз в месяц - у 1 из 15 (6,7%) (p < 0,05). Частота других типов эпилептических приступов в течение последнего года была следующей: в течение года приступы отсутствовали у 5 из 15 (33,3 ± 12,2%) пациенток, 1 раз в месяц - у 4 из 15 (26,7 ± 11,4%), 1-2 раза в неделю - у 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), 1-2 раза в день - у 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), 3-4 раза в день - у 1 из 15 (6,7%), более 5 раз в день - у 1 из 15 (6,7%). Распределение по типу эпилептических приступов на момент наблюдения в НЦ УК было следующим: ВГТКП - 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), простые фокальные приступы - 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), комплексные фокальные приступы - 4 из 15 (26,7± 11,4%). Сочетание простых и комплексных фокальных приступов и ВГТКП наблюдалось в 2 из 15 (13,3 ± 8,8%) случаев, простых фокальных и ВГТКП - 2 из 15 (13,3 ± 8,8%), комплексных фокальных и ВГТКП - 3 из 15 (20 ± 10,3%). Статусное течение эпилепсии отмечалось у 3 из 15 (20 ± 10,3%) женщин (p < 0,01). В 2 из 15 (13,3 ± 8,8%) случаев частота эпилептических статусов составляла 1 раз в год, в 1 из 15 (6,7%) - 1 раз в 2-3 года (p < 0,01). По типу течения заболевания в 8 из 15 (53,3 ± 12,9%) случаев отмечалось доброкачественное течение, в 7 из 15 (46,7 ± 12, 9%) - неблагоприятное, злокачественное течение (p < 0,01). По данным ЭЭГ, у 1 из 15 (6,7%) женщин в интериктальном (межприступном) периоде эпилептиформная активность отсутствовала. Фокальная эпилептиформная активность регистрировалась в 11 из 15 (73,3 ± 11,4%) случаев, сочетание фокальной эпилептиформной активности и ВБС - в 3 из 15 (20,0 ± 10,3%) случаев (p < 0,01). Согласно клинико-электроэнцефалографической картине заболевания, распределение по локализации фокуса эпилептиформной активности было следующим: височный - 9 из 15 (60,0 ± 12,6%), лобный - 6 из 15 (40,0 ± 12,6%) (p < 0,01). МРТ головного мозга проведена 15 (100%) женщинам: у 13 из 15 (86,7 ± 8,8%) выявлены объёмные образования головного мозга, у 1 из 15 (6,7 ± 6,5%) - постоперационные очаги лейкоареоза, у 1 из 15 (6,7 ± 6,5%) - сочетание объёмных образований и постоперационных кистозно-глиозно-атрофических изменений (p < 0,01). В 2 из 15 (13,3 ± 8,8%) случаев высокопольная МРТ проведена на поздних сроках течения заболевания (проведённые ранее КТ и МРТ головного мозга с низкой мощностью магнитного поля не выявляли структурных изменений мозга), в 2 из 15 (13,3 ± 8,8%) - структурные изменения головного мозга определялись в дебюте заболевания, однако пациентки не были дообследованы. Время проведения высокопольной МРТ от дебюта эпилептических приступов варьировало от 1 месяца до 16 лет, медиана - 10,5 [2:15] года. В 1 из 15 (6,7 ± 6,5%) случаев по данным МРТ головного мозга в дебюте заболевания выявлено объёмное образование с признаками выраженного перифокального отёка и смещением передних отделов прозрачной перегородки головного мозга. Однако лечащим неврологом выявленные изменения были расценены как посттравматические кистозно-глиозные изменения, консультация нейрохирурга не проведена. Фармакоиндуцированная ремиссия онкогенной фокальной эпилепсии на момент обработки результатов достигнута: в 2 из 15 (13,3 ± 8,8%) случаев - клиническая ремиссия; в 1 из 15 (6,7 ± 6,5%) - клинико-ЭЭГ-ремиссия, в 6 из 15 (40,0 ± 12,6%) - неполная клинико-ЭЭГ-ремиссия, в 6 из 15 (40,0 ± 12,6%) - эпилепсия не компенсирована (p < 0,01). Продолжительность ремиссии эпилепсии наблюдается от 12 мес до 3 лет, медиана - 1,75 [14:2,5] года. Следует отметить, что у пациенток фертильного возраста с онкогенной эпилепсией наиболее часто встречались астроцитомы - 40,0% случаев, менингиомы - 13,3%, кистозно-солидные образования - 13,3%. Хирургическое лечение объёмных образований головного мозга проведено в 13 из 15 (86,7%) случаев, химиотерапия - в 8 из 15 (53,3%), лучевая терапия - в 9 из 15 (60%) случаев. В клинической картине эпилепсии преобладали простые и комплексные фокальные приступы. Ремиссия ВГТКП в течение последнего года диспансерного наблюдения зарегистрирована в 60,0% случаев, что сопоставимо с данными других авторов [3, 4, 18]. Отмечена значительная продолжительность периода времени от дебюта эпилептических приступов до проведения высокопольной МРТ: медиана - 10,5 [2:15] года. Терапия симптоматической онкогенной эпилепсии вызывала определённые сложности, обусловленные ростом объёмного образования и/или грубыми рубцовыми послеоперационными изменениями вещества головного мозга. Анализ фармакотерапии симптоматической эпилепсии на фоне объёмных образований головного мозга показал, что ПЭП в дебюте заболевания получали 11 из 15 (73,3 ± 11,4%) женщин: вальпроаты - 3 из 11 (27,3 ± 13,4%), карбамазепин - 3 из 11 (27,3 ± 13,4%), ламотриджин - 2 из 11 (18,2 ± 11,6%), фенобарбитал - 2 из 11 (18,2 ± 11,6%), бензобарбитал - 1 из 11 (9,1 ± 8,7%). На момент наблюдения в НЦ УК проведена коррекция лечения, в результате 8 из 15 (53,3 ± 12,9%) пациенток получали монотерапию ПЭП, 6 из 15 (46,7 ± 12,9%) - дуотерапию ПЭП, 1 из 15 (6,7%) - политерапию тремя ПЭП (p < 0,01). Вальпроаты назначались 4 из 15 (26,7 ± 11,4%) пациенток, карбамазепин - 6 из 15 (40,0 ± 12,7%), ламотриджин - 1 из 15 (6,7%), леветирацетам - 1 из 15 (6,7%), топирамат - 1 из 15 (6,7%), окскарбазепин - 1 из 15 (6,7%), фенобарбитал - 1 из 15 (6,7%) женщин (p < 0,01). В случае политерапии использовались комбинации вальпроаты плюс карбамазепин, вальпроаты плюс топирамат, карбамазепин плюс ламотриджин, карбамазепин плюс диазепам, леветирацетам плюс лакосамид, окскарбазепин плюс ламотриджин, фенобарбитал плюс карбамазепин. Уровень вальпроевой кислоты в плазме крови варьировал в пределах 81-109 мкг/сут (медиана 94 [91:97] мкг/сут), концентрация карбамазепина составила 6,6 мкг/сут, ламотриджина - 5,84 мкг/сут. Фармакорезистентная онкогеннная эпилепсия диагностирована в 7 из 15 (46,7 ± 12,9%) случаев, псевдорезистентность - в 1 из 15 (6,7 ± 6,5%) случаев (назначение фенобарбитала - на уровне первичного звена здравоохранения) (p < 0,05). Заключение Отмечена поздняя выявляемость объёмных образований головного мозга у пациенток с эпилептическими приступами. Терапия симптоматической онкогенной эпилепсии вызывала определённые сложности, обусловленные ростом объёмного образования и/или грубыми рубцовыми послеоперационными изменениями вещества головного мозга.

Об авторах

Диана Викторовна Дмитренко

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: mart2802@yandex.ru
д-р мед. наук, доцент кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования, врач-невролог Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники 660022, г. Красноярск, Россия

Н. А Шнайдер

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

660022, г. Красноярск, Россия

Ю. А Дыхно

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

660022, г. Красноярск, Россия

А. И Дмитренко

КГБУЗ «Красноярская межрайонная клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.С. Карповича»

660062, г. Красноярск, Россия

И. Г Строцкая

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

660022, г. Красноярск, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы